肝内胆汁淤积治疗的研究进展
作者：赵文海(综述) 赵志泉(审校)
单位：连云港市第一人民医院(222000)赵文海；江苏省人民医院 赵志泉
关键词：
江苏医药990219 肝内胆汁淤积是多种肝病的常见病症，尤其慢性肝内胆汁淤积，由于缺乏确切的有效治疗措施，常易进展为肝硬化，甚至导致肝衰竭。本文拟围绕肝内胆汁淤积时出现的肝细胞损伤、免疫调节失衡、瘙痒方面的治疗及其可能的机制研究进展综述如下。
一、肝细胞损伤的治疗
1.熊脱氧胆酸(UDCA)：UDCA是一种亲水性较强的二羟胆酸，早用于溶石治疗。Leuschner[1]等于1985年首次报道，胆结石合并慢性活动性肝炎的患者，用UDCA治疗后血清转氨酶明显下降。基于这一观察，Poupon[2]等试用UDCA治疗原发性胆汁性肝硬化(PBC)取得一定疗效，并提出这可能和毒性较小的UDCA替代毒性较大的内源性胆酸有关，即所谓的替代理论。用体外培养人的肝细胞也证实UDCA可减轻胆盐对肝细胞的损伤。而后经此治疗的PBC患者血中UDCA增多，成为主要的胆酸[3]，进一步支持这一理论。“替代理论”的作用机制可能和UDCA减少毒性胆酸产生的自由基[4]以及其插入肝细胞膜导致肝细胞膜的损伤有关[5]。但也有一些观察对“替代理论”提出质疑：其根据业以UDCA治疗慢性肝内胆汁淤积，虽然UDCA成为血和胆汁中的主要胆酸，但主要内源性毒性胆酸(鹅脱氧胆酸和石胆酸)不但没改变，实际上反而有所增加[6]。由此认为，UDCA的药效可能存在其它的作用机制。而后Marteau[7]等观察长期以UDCA治疗的胆淤患者的肠腔对内源性胆酸的吸收变化，提出UDCA的作用可能相似于消胆胺，抑制肠道其它胆酸的吸收，从而在一定程度上解释UDCA治疗慢性肝内胆汁淤积时血和胆汁中胆酸组成的改变。
, 百拇医药
另一些研究提出肝内胆淤可以诱发肝细胞HLA(Human Ieukocyte Antigens)表达增强。而PBC患者经UDCA治疗后显示肝细胞HLA表达减少，从而认为UDCA具有一定的免疫调节效应[8]。Yoshikawa[9]等也证实UDCA可抑制人单核细胞产生的细胞因子。至于UDCA的免疫调节效应是其直接干扰免疫调节系统，抑或由于UDCA“去毒”作用的直接影响，目前仍不清楚。UDCA是一种胆汁分泌剂，具有诱导富含HCO-3的胆汁分泌作用，而UDCA可使正常犬、鼠肝胆汁分泌增强的胆汁中HCO-3增多。囊性纤维化的病人约30%出现肝内胆汁淤积，其发病机制与胆管上皮细胞分泌HCO-3、CL-的跨膜传导调节载体基因突变而导致离子转运障碍的上皮细胞的病变有关[10]，用UDCA治疗可以取得较好的疗效[11]。鉴于上述机制，UDCA被广泛用于治疗各种肝内胆汁淤积，可不同程度地改善瘙痒、乏力、营养不良等肝内胆淤的症状，并可降低肝酶、胆红素和胆酸。
, 百拇医药
2.S-腺苷甲硫氨酸(S-adenosyl-methionine SAMe)：SAMe是一种生理性化合物，由SAMe合成酶催化甲硫氨基酸和三磷酸腺苷反应生成，它参与体内三个重要的代谢过程：转甲基、硫化和氨基丙酰化。肝细胞膜甲基化可使膜流动性增高，硫化作用可以使内源性半胱氨酸、牛磺酸及谷胱甘肽的量增加，增强肝细胞的去毒能力。最近的临床及实验研究显示，SAMe能使乙烯雌二醇诱发的大鼠肝胆淤和妊娠性肝内胆汁淤积的血清ALT、胆红素和胆酸水平降低，能改善瘙痒症状[12]。也有报道SAMe可改善其它急慢性肝内胆汁淤积[13]。SAMe的治疗作用可能和建立新的氧化―抗氧化平衡系统、保护肝细胞免受或减少毒物和胆酸引起的氧自由基损伤有关[14]。
二、瘙痒的治疗
许多类型的肝内胆汁淤积均可发生瘙痒。肝病致痒因素尚未最后证实。最常见的理论认为瘙痒是同于胆盐沉积于皮肤内刺激神经末梢促成的。然而，Ghent[14]等证实，有或无瘙痒病人中皮肤胆盐浓度无差异，并提出瘙痒与胆盐直接作用于肝细胞有关，而并非作用于皮肤神经末梢。胆盐积聚可能引起肝细胞释放致痒物质。
, 百拇医药
除胆盐外，内源性类鸦片活性肽也与瘙痒有关，在慢性肝病患者中，血浆内源性类鸦片活性肽水平增高。有报道认为，鸦片制剂如吗啡可诱发瘙痒，蛋氨酸-脑啡肽是肠道合成的内源性鸦片活性肽，在PBC中也可见增高[15]。类鸦片活性肽兴奋剂配体的作用机制尚未阐明，但它们确实代表了另一类可能有治疗作用的介质。Bergasa[16]等发现，注入鸦片肽拮抗剂纳洛酮后，可迅速减少PBC病人的搔痒活动，且无副作用，瘙痒改善的同时，乏力也随之去除。这也提示，不仅瘙痒，而且乏力也可能由内啡肽所介导。
消胆胺是一种不吸收的碱性聚苯乙烯，作为阴离子交换树脂，在肠腔结合胆盐。类鸦片活性肽拮抗剂用于治疗以前，消胆胺常为治疗瘙痒的首选药物，对大多数胆汁淤积相关性瘙痒有效。该树脂能使血清胆盐池减缩，对二羟胆盐的亲合力大于三羟胆盐，常见的副作用有便秘、脂肪吸收不良等。
利福平已知是人类最强的酶诱导剂，被诱导的微粒体酶可能促进“毒性”胆盐的6-2羟化作用以及6-2-葡萄糖醛酸化，增强其水溶性，减少毒性。此外有报道，利福平通过与肝细胞竞争摄取胆盐而降低肝细胞内胆盐的浓度。临床应用可明显改善瘙痒，但副作用有严重的特异质过敏反应，如发生溶血性贫血、肾衰竭以及血小板减少性紫癜。
, http://www.100md.com
三、自身免疫损伤的治疗
目前认为原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎的组织学变化类似于移植物抗宿主病和肝移植排斥改变，其发生与自身免疫反应有关[18]。最初损伤部位是胆管，由于免疫介导的肝内胆管炎性损伤导致肝内胆汁淤积。临床上除治疗肝内胆汁淤积外，有许多抗炎和免疫抑制剂用于治疗免疫介导的胆管损伤，如强的松龙、D-青霉素胺、环孢霉素A、秋水仙碱等，但这些药物常由于严重的副作用限制其临床应用。最近一些研究认为氨甲喋呤(MTX)有较好的治疗前景。MTX是叶酸拮抗剂，低剂量用于治疗各种自身免疫性疾病，原发性硬化性胆管炎早期肝硬化患者用MTX治疗可使临床症状和病理改变明显改善。MTX治疗机理仍不完全清楚。低剂量MTX在体外似可抑制白介素-1β的作用，并且可以阻断T淋巴细胞的激活和免疫反应。另外，白介素-1β的N末端和二氢叶酸还原酶有相似的序列，提示MTX可能通过直接结合抑制白介素-1β的活性[18]。
总之，肝内胆汁淤积往往牵连胆汁分泌的许多细胞机制，淤积的胆汁成分及机体的防卸系统等都可参与肝细胞、胆管上皮细胞的损伤过程，故治疗中的整体调理显得非常重要，开发与探索新的治疗方法仍然是临床热点课题之一。
, 百拇医药
参考文献
[1] Leuschner U, et al. Dig Dis Sci 1985；30：642.
[2] Poupon R, et al. Lancet 1987；1：834.
[3] Stiehl A, et al. Hepatology 1990；12：492.
[4] Sokol RJ, et al. Hepatology 1993；17：869.
[5] Krahenbuhl S, et al. Hepatology 1994；20：1595.
[6] Crosigni A, et al. Hepatology 1991；14：1000.
, 百拇医药
[7] Marteau P, et al. Hepatology 1990；12：1206.
[8] Calm Y, et al. Gastroenterology 1992；12：1371.
[9] Yoshikawa M, et al. Hepatology 1992；102：358.
[10] Colombo C, et al. Hepatology 1992；15：677.
[11] Galabert C, et al. J pediate 1992；121：138.
[12] Frezza M, et al. Gastroenterology 1990；99：211.
, 百拇医药 [13] Gonzalez-Correa JA, et al. Hepatology 1997；26：121.
[14] Ghent CN, et al. Gastroenterology 1988；94：488.
[15] Thornton JR, et al. Br Med J 1988；297：1241.
[16] Bergasa NV, et al. J Hepatol 1992；15：220.
[17] Desmet V. J Hepatol 1985；1：545.
[18] Miller L, et al. Arthritix Rheum 1986；29：585., 百拇医药
单位：连云港市第一人民医院(222000)赵文海；江苏省人民医院 赵志泉
关键词：
江苏医药990219 肝内胆汁淤积是多种肝病的常见病症，尤其慢性肝内胆汁淤积，由于缺乏确切的有效治疗措施，常易进展为肝硬化，甚至导致肝衰竭。本文拟围绕肝内胆汁淤积时出现的肝细胞损伤、免疫调节失衡、瘙痒方面的治疗及其可能的机制研究进展综述如下。
一、肝细胞损伤的治疗
1.熊脱氧胆酸(UDCA)：UDCA是一种亲水性较强的二羟胆酸，早用于溶石治疗。Leuschner[1]等于1985年首次报道，胆结石合并慢性活动性肝炎的患者，用UDCA治疗后血清转氨酶明显下降。基于这一观察，Poupon[2]等试用UDCA治疗原发性胆汁性肝硬化(PBC)取得一定疗效，并提出这可能和毒性较小的UDCA替代毒性较大的内源性胆酸有关，即所谓的替代理论。用体外培养人的肝细胞也证实UDCA可减轻胆盐对肝细胞的损伤。而后经此治疗的PBC患者血中UDCA增多，成为主要的胆酸[3]，进一步支持这一理论。“替代理论”的作用机制可能和UDCA减少毒性胆酸产生的自由基[4]以及其插入肝细胞膜导致肝细胞膜的损伤有关[5]。但也有一些观察对“替代理论”提出质疑：其根据业以UDCA治疗慢性肝内胆汁淤积，虽然UDCA成为血和胆汁中的主要胆酸，但主要内源性毒性胆酸(鹅脱氧胆酸和石胆酸)不但没改变，实际上反而有所增加[6]。由此认为，UDCA的药效可能存在其它的作用机制。而后Marteau[7]等观察长期以UDCA治疗的胆淤患者的肠腔对内源性胆酸的吸收变化，提出UDCA的作用可能相似于消胆胺，抑制肠道其它胆酸的吸收，从而在一定程度上解释UDCA治疗慢性肝内胆汁淤积时血和胆汁中胆酸组成的改变。
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另一些研究提出肝内胆淤可以诱发肝细胞HLA(Human Ieukocyte Antigens)表达增强。而PBC患者经UDCA治疗后显示肝细胞HLA表达减少，从而认为UDCA具有一定的免疫调节效应[8]。Yoshikawa[9]等也证实UDCA可抑制人单核细胞产生的细胞因子。至于UDCA的免疫调节效应是其直接干扰免疫调节系统，抑或由于UDCA“去毒”作用的直接影响，目前仍不清楚。UDCA是一种胆汁分泌剂，具有诱导富含HCO-3的胆汁分泌作用，而UDCA可使正常犬、鼠肝胆汁分泌增强的胆汁中HCO-3增多。囊性纤维化的病人约30%出现肝内胆汁淤积，其发病机制与胆管上皮细胞分泌HCO-3、CL-的跨膜传导调节载体基因突变而导致离子转运障碍的上皮细胞的病变有关[10]，用UDCA治疗可以取得较好的疗效[11]。鉴于上述机制，UDCA被广泛用于治疗各种肝内胆汁淤积，可不同程度地改善瘙痒、乏力、营养不良等肝内胆淤的症状，并可降低肝酶、胆红素和胆酸。
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2.S-腺苷甲硫氨酸(S-adenosyl-methionine SAMe)：SAMe是一种生理性化合物，由SAMe合成酶催化甲硫氨基酸和三磷酸腺苷反应生成，它参与体内三个重要的代谢过程：转甲基、硫化和氨基丙酰化。肝细胞膜甲基化可使膜流动性增高，硫化作用可以使内源性半胱氨酸、牛磺酸及谷胱甘肽的量增加，增强肝细胞的去毒能力。最近的临床及实验研究显示，SAMe能使乙烯雌二醇诱发的大鼠肝胆淤和妊娠性肝内胆汁淤积的血清ALT、胆红素和胆酸水平降低，能改善瘙痒症状[12]。也有报道SAMe可改善其它急慢性肝内胆汁淤积[13]。SAMe的治疗作用可能和建立新的氧化―抗氧化平衡系统、保护肝细胞免受或减少毒物和胆酸引起的氧自由基损伤有关[14]。
二、瘙痒的治疗
许多类型的肝内胆汁淤积均可发生瘙痒。肝病致痒因素尚未最后证实。最常见的理论认为瘙痒是同于胆盐沉积于皮肤内刺激神经末梢促成的。然而，Ghent[14]等证实，有或无瘙痒病人中皮肤胆盐浓度无差异，并提出瘙痒与胆盐直接作用于肝细胞有关，而并非作用于皮肤神经末梢。胆盐积聚可能引起肝细胞释放致痒物质。
, 百拇医药
除胆盐外，内源性类鸦片活性肽也与瘙痒有关，在慢性肝病患者中，血浆内源性类鸦片活性肽水平增高。有报道认为，鸦片制剂如吗啡可诱发瘙痒，蛋氨酸-脑啡肽是肠道合成的内源性鸦片活性肽，在PBC中也可见增高[15]。类鸦片活性肽兴奋剂配体的作用机制尚未阐明，但它们确实代表了另一类可能有治疗作用的介质。Bergasa[16]等发现，注入鸦片肽拮抗剂纳洛酮后，可迅速减少PBC病人的搔痒活动，且无副作用，瘙痒改善的同时，乏力也随之去除。这也提示，不仅瘙痒，而且乏力也可能由内啡肽所介导。
消胆胺是一种不吸收的碱性聚苯乙烯，作为阴离子交换树脂，在肠腔结合胆盐。类鸦片活性肽拮抗剂用于治疗以前，消胆胺常为治疗瘙痒的首选药物，对大多数胆汁淤积相关性瘙痒有效。该树脂能使血清胆盐池减缩，对二羟胆盐的亲合力大于三羟胆盐，常见的副作用有便秘、脂肪吸收不良等。
利福平已知是人类最强的酶诱导剂，被诱导的微粒体酶可能促进“毒性”胆盐的6-2羟化作用以及6-2-葡萄糖醛酸化，增强其水溶性，减少毒性。此外有报道，利福平通过与肝细胞竞争摄取胆盐而降低肝细胞内胆盐的浓度。临床应用可明显改善瘙痒，但副作用有严重的特异质过敏反应，如发生溶血性贫血、肾衰竭以及血小板减少性紫癜。
, http://www.100md.com
三、自身免疫损伤的治疗
目前认为原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎的组织学变化类似于移植物抗宿主病和肝移植排斥改变，其发生与自身免疫反应有关[18]。最初损伤部位是胆管，由于免疫介导的肝内胆管炎性损伤导致肝内胆汁淤积。临床上除治疗肝内胆汁淤积外，有许多抗炎和免疫抑制剂用于治疗免疫介导的胆管损伤，如强的松龙、D-青霉素胺、环孢霉素A、秋水仙碱等，但这些药物常由于严重的副作用限制其临床应用。最近一些研究认为氨甲喋呤(MTX)有较好的治疗前景。MTX是叶酸拮抗剂，低剂量用于治疗各种自身免疫性疾病，原发性硬化性胆管炎早期肝硬化患者用MTX治疗可使临床症状和病理改变明显改善。MTX治疗机理仍不完全清楚。低剂量MTX在体外似可抑制白介素-1β的作用，并且可以阻断T淋巴细胞的激活和免疫反应。另外，白介素-1β的N末端和二氢叶酸还原酶有相似的序列，提示MTX可能通过直接结合抑制白介素-1β的活性[18]。
总之，肝内胆汁淤积往往牵连胆汁分泌的许多细胞机制，淤积的胆汁成分及机体的防卸系统等都可参与肝细胞、胆管上皮细胞的损伤过程，故治疗中的整体调理显得非常重要，开发与探索新的治疗方法仍然是临床热点课题之一。
, 百拇医药
参考文献
[1] Leuschner U, et al. Dig Dis Sci 1985；30：642.
[2] Poupon R, et al. Lancet 1987；1：834.
[3] Stiehl A, et al. Hepatology 1990；12：492.
[4] Sokol RJ, et al. Hepatology 1993；17：869.
[5] Krahenbuhl S, et al. Hepatology 1994；20：1595.
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[7] Marteau P, et al. Hepatology 1990；12：1206.
[8] Calm Y, et al. Gastroenterology 1992；12：1371.
[9] Yoshikawa M, et al. Hepatology 1992；102：358.
[10] Colombo C, et al. Hepatology 1992；15：677.
[11] Galabert C, et al. J pediate 1992；121：138.
[12] Frezza M, et al. Gastroenterology 1990；99：211.
, 百拇医药 [13] Gonzalez-Correa JA, et al. Hepatology 1997；26：121.
[14] Ghent CN, et al. Gastroenterology 1988；94：488.
[15] Thornton JR, et al. Br Med J 1988；297：1241.
[16] Bergasa NV, et al. J Hepatol 1992；15：220.
[17] Desmet V. J Hepatol 1985；1：545.
[18] Miller L, et al. Arthritix Rheum 1986；29：585., 百拇医药