生长抑素与蛇毒抗栓酶联合治疗急性重症胰腺炎临床研究
作者：杨德同 刘兴 史留斌 徐秋云 曹红勇 曹艳玲 杨寅恭
单位：杨德同 刘兴 史留斌 南京铁道医学院附院；徐秋云 江苏省医学会；曹红勇 南京市第一医院；曹艳玲 郑州铁路中心医院；杨寅恭 西安铁路中心医院
关键词：生长抑素 蛇毒抗栓酶 急性重症胰腺炎 临床研究
江苏医药990204 摘要 探讨生长抑素与蛇毒抗检酶联合治疗急性重症胰腺炎疗效，我们进行了多中心、随机对照研究，观察指标包括临床症状体征、治愈时间、并发症情况及血淀粉酶的变化。结果显示治疗组的上述指标明显优于对照组，可用于SAP的保守治疗。
急性重症胰腺炎(SAP)是临床上较棘手的常见病，其病死率在50～70%以上。既往研究多侧重于胰腺的自身消化学说，近年较多研究表明胰腺微循环障碍也是胰腺炎发病的重要病理学基础之一。为此，我们制订出既抑制胰酶分泌又改善胰腺微循环的方案，在动物实验取得成功的基础上，进行了多中心、随机、对照临床研究，兹报告如下。
, 百拇医药
资料与方法
一、一般资料 1993年1月至1997年12月，共收治急性重症胰腺炎186例，有111例采用非手术治疗。年龄25～68岁，平均51岁。男62例，女88例。其中42例采用生长抑素联合蛇毒抗栓酶治疗为治疗组，余69例为对照组，采用非手术综合治疗。
二、诊断标准 采用Ranson多因素评分标准及CT评分。入选病人Ranson积分均值为4.4±0.6；CT评分根据Balthazar分类分级为C-E级，CT严重指数为3.2，CT增强坏死分级为Ⅱ级。APACheⅡ评分，11例<8分，31例>8分[1]。
三、治疗方法 符合非手术指征的患者，禁食、胃肠减压，纠正内环境紊乱，全消化道外营养，合理选择抗生素。治疗组除上述疗法外，均于SAP诊断明确后开始应用生长抑素联合蛇毒抗栓酶治疗，治疗方案为：生长抑素十四肽3mg+5%NS500ml qd×3～4d(24h维持)或八肽0.1mg肌注q12h，抗栓酶1.0u+5%GS250ml静滴bid×10～14d(蛇毒抗栓酶须作皮试)，每个病人用同一批号，如改用批号需另做皮试；用药过程中作血小板或凝血酶原监测，隔2～3日一次，一旦血小板计数低于8万，立即停用。
, 百拇医药
四、观察指标
(1)症状与体征：腹痛与腹部压痛的减轻程度，腹胀缓解情况，肠蠕动恢复情况，体温变化情况。
(2)实验室检查(每周二次)：血生化全套及血淀粉酶。
(3)动态观察胰腺B超及CT。
(4)临床治愈时间：即症状、体征消失，实验室检查正常，恢复低脂饮食，影像学检查胰腺处于恢复状态，CT分级为A-B级。
(5)不良反应及严重并发症发生率(包括休克、肺功能衰竭、肾功能衰竭、肠麻痹、出凝血功能障碍等)，采用Binder's合并症评分。(评分标准见表1)
表1 Binder's合并症评分*(入院时及第7天) 器官合并症
, http://www.100md.com
积分
代谢合并症
积分
休 克
4
低钙血症
2
全身感染
4
凝血障碍
2
肺功能不全
3
, 百拇医药 黄 疸
1
肾功能不全
3
高 血 糖
1
腹 膜 炎
3
脑 病
1
出 血
3
代谢性酸中毒
1
, 百拇医药
肠 麻 痹
1
*Binder M， et al. Digestion 1994；55(S1 1：2)
五、统计学处理计数资料采χ2检验，计量资料采用t检验。
结 果
一、治疗组与对照组症状体征恢复正常时间及血清淀粉酶变化见表2、3。
表2 两组患者症状体征恢复正常天数比较 症状
治疗组(n=42例)
对照组(n=69例)
, http://www.100md.com 例数
复常天数
例数
复常天数
腹 痛
42
7.2±3.4*
69
10±4.1
腹 胀
31
5.0±2.2*
, 百拇医药
48
7.2±3.6
上腹压痛
40
7.8±3.7*
65
11.4±4.5
发 热
37
9.4±4.2*
62
11.2±4.4
, 百拇医药
肠 蠕 动
5.2±2.6*
7.5±3.8
两组比较*P<0.05
表3 两组患者入院10天内血清淀粉酶变化(u/dl
±s) 分 组
1天
4天
7天
10天
, http://www.100md.com
治疗组
1070±380
570±190*
310±60*
170±50
对照组
1240±390
880±270
490±105
260±60
*与对照组比较P<0.05
, 百拇医药
二、临床治愈时间：治疗组15.7±3.9天，对照组21.4±6.7天，P<0.05，两组有显著性差异。
三、不良反应及并发症：在入选42例患者用药过程中未发现明显不良反应。治疗组中有3例转手术，其中1例死亡；对照组有9例转手术治疗，其中4例死亡。疗效见表4。
表4 两组患者疗效比较
Binder?s合并症积分
转手术率?
(%)
病死率?
(%)
治疗开始
, http://www.100md.com
治疗后第7天
治疗组
5.3±2.6
2.6±3.1
7.1(3/42)
2.4(1/42)
对照组
4.8±2.4
3.7±2.8
13.0(9/69)
5.8(4/69)
*两组比较P<0.05讨 论
, 百拇医药
SAP过去多侧重于自身消化学说。近年来发现急性胰腺炎微循环障碍在其病程发生、发展过程中起重要作用。SAP初期严重的胰腺缺血是胰组织出血、坏死、自溃的主要决定因素[1，2]。我们曾在动物实验中通过动态监测胰腺微循环的变化证实了这一点[3]。因此在临床实践中决定针对SAP病程中两个重要因素：自身消化及微循环障碍双管齐下，探讨治疗SAP的效果。蛇毒抗栓酶是以江浙蝮蛇毒为原料，经分离纯化后合成的以半谷氨酸脂酶为主要成份的复合酶制剂，可使纤维蛋白生成不稳定的易从血液循环中除去的纤维蛋白单体，从而降低血液粘滞度，同时可抑制血小板凝集和血栓形成，使血管平滑肌扩张从而改善微循环。我科自1992年即用于治疗SAP，并取得较好疗效[4]。而生长抑素是一种大量存在于胰腺D细胞、胃肠道自主神经系统的14肽，对胰岛素、胰高血糖素及胰液的分泌有抑制作用，并能抑制胰酶对胆囊收缩素及促胰液素的反应[5]。但由于生长抑素还有收缩内脏血管的作用，其中八肽有收缩Oddi括约肌的作用，故对于生长抑素治疗SAP的作用褒贬不一。我们曾通过实验研究证实生长抑素十四肽有改善胰腺微循环的作用，我们使之与蛇毒抗栓酶联合应用于临床，以期获得更好的疗效。在给药时机上，我们强调尽可能早期联合应用，俟SAP诊断确定即联合用药，从上述结果可知，能明显减轻临床症状，减少并发症的发生，缩短痊愈时间。若在SAP病程中后期(2周以后)则意义不大，不作为主要适应证，但术后仍可常规应用。此期由于坏死组织多，细动、静脉多发生栓塞，不仅药物无法作用于靶细胞，而且失去了血液中大量的抗胰酶成份，胰腺细胞多出血、坏死、自溶。所以Hjlmqvist提出充足的血液灌注是防止多种消化酶在胰腺内被激活的先决条件。在治疗过程中，我们采用CT作连续性动态监测，每周一次的平扫加增强，能准确客观地反映胰腺病变情况。坏死是组织灌注小血管栓塞的结果，“增强检查”正是反映组织灌注是否良好的方法。
, http://www.100md.com
我们在多中心、随机临床研究中，发现绝大部分SAP可用非手术方法治愈。这种保守疗法避免了手术不必要的创伤和术后繁重的护理工作；且对患者的身心及经济承受力是有益的。但目前尚未确定非手术治疗范畴，据报道胰周感染死亡率高达80%，因此Bradly认为，对无感染的SAP可行保守治疗，而对继发性胰周感染者则仍主张手术。
我们在用蛇毒抗栓酶联合生长抑素治疗SAP时，取得了较满意的疗效。这归因于改善微循环和抑制胰液分泌的双重作用，两种药物在使用过程呈现了协同作用，且在治疗剂量下未发现毒副作用，值得临床推广应用。
参考文献
[1] Kasterer K， et al. Am J Physiol 1991；260(2)：G346.
[2] Waldner H.， Dig sci 1985；30；580.
[3] 刘兴，杨德同，陈怀仁.当代医师杂志 1996；1(5)：9.
[4] 杨德同，等.中华实验外科杂志 1994；5(11)：316.
[5] Harris AG. Gut 1994；3(suppl)：1.
(1998年6月20日收稿 同年10月6日修回), 百拇医药
单位：杨德同 刘兴 史留斌 南京铁道医学院附院；徐秋云 江苏省医学会；曹红勇 南京市第一医院；曹艳玲 郑州铁路中心医院；杨寅恭 西安铁路中心医院
关键词：生长抑素 蛇毒抗栓酶 急性重症胰腺炎 临床研究
江苏医药990204 摘要 探讨生长抑素与蛇毒抗检酶联合治疗急性重症胰腺炎疗效，我们进行了多中心、随机对照研究，观察指标包括临床症状体征、治愈时间、并发症情况及血淀粉酶的变化。结果显示治疗组的上述指标明显优于对照组，可用于SAP的保守治疗。
急性重症胰腺炎(SAP)是临床上较棘手的常见病，其病死率在50～70%以上。既往研究多侧重于胰腺的自身消化学说，近年较多研究表明胰腺微循环障碍也是胰腺炎发病的重要病理学基础之一。为此，我们制订出既抑制胰酶分泌又改善胰腺微循环的方案，在动物实验取得成功的基础上，进行了多中心、随机、对照临床研究，兹报告如下。
, 百拇医药
资料与方法
一、一般资料 1993年1月至1997年12月，共收治急性重症胰腺炎186例，有111例采用非手术治疗。年龄25～68岁，平均51岁。男62例，女88例。其中42例采用生长抑素联合蛇毒抗栓酶治疗为治疗组，余69例为对照组，采用非手术综合治疗。
二、诊断标准 采用Ranson多因素评分标准及CT评分。入选病人Ranson积分均值为4.4±0.6；CT评分根据Balthazar分类分级为C-E级，CT严重指数为3.2，CT增强坏死分级为Ⅱ级。APACheⅡ评分，11例<8分，31例>8分[1]。
三、治疗方法 符合非手术指征的患者，禁食、胃肠减压，纠正内环境紊乱，全消化道外营养，合理选择抗生素。治疗组除上述疗法外，均于SAP诊断明确后开始应用生长抑素联合蛇毒抗栓酶治疗，治疗方案为：生长抑素十四肽3mg+5%NS500ml qd×3～4d(24h维持)或八肽0.1mg肌注q12h，抗栓酶1.0u+5%GS250ml静滴bid×10～14d(蛇毒抗栓酶须作皮试)，每个病人用同一批号，如改用批号需另做皮试；用药过程中作血小板或凝血酶原监测，隔2～3日一次，一旦血小板计数低于8万，立即停用。
, 百拇医药
四、观察指标
(1)症状与体征：腹痛与腹部压痛的减轻程度，腹胀缓解情况，肠蠕动恢复情况，体温变化情况。
(2)实验室检查(每周二次)：血生化全套及血淀粉酶。
(3)动态观察胰腺B超及CT。
(4)临床治愈时间：即症状、体征消失，实验室检查正常，恢复低脂饮食，影像学检查胰腺处于恢复状态，CT分级为A-B级。
(5)不良反应及严重并发症发生率(包括休克、肺功能衰竭、肾功能衰竭、肠麻痹、出凝血功能障碍等)，采用Binder's合并症评分。(评分标准见表1)
表1 Binder's合并症评分*(入院时及第7天) 器官合并症
, http://www.100md.com
积分
代谢合并症
积分
休 克
4
低钙血症
2
全身感染
4
凝血障碍
2
肺功能不全
3
, 百拇医药 黄 疸
1
肾功能不全
3
高 血 糖
1
腹 膜 炎
3
脑 病
1
出 血
3
代谢性酸中毒
1
, 百拇医药
肠 麻 痹
1
*Binder M， et al. Digestion 1994；55(S1 1：2)
五、统计学处理计数资料采χ2检验，计量资料采用t检验。
结 果
一、治疗组与对照组症状体征恢复正常时间及血清淀粉酶变化见表2、3。
表2 两组患者症状体征恢复正常天数比较 症状
治疗组(n=42例)
对照组(n=69例)
, http://www.100md.com 例数
复常天数
例数
复常天数
腹 痛
42
7.2±3.4*
69
10±4.1
腹 胀
31
5.0±2.2*
, 百拇医药
48
7.2±3.6
上腹压痛
40
7.8±3.7*
65
11.4±4.5
发 热
37
9.4±4.2*
62
11.2±4.4
, 百拇医药
肠 蠕 动
5.2±2.6*
7.5±3.8
两组比较*P<0.05
表3 两组患者入院10天内血清淀粉酶变化(u/dl
±s) 分 组1天
4天
7天
10天
, http://www.100md.com
治疗组
1070±380
570±190*
310±60*
170±50
对照组
1240±390
880±270
490±105
260±60
*与对照组比较P<0.05
, 百拇医药
二、临床治愈时间：治疗组15.7±3.9天，对照组21.4±6.7天，P<0.05，两组有显著性差异。
三、不良反应及并发症：在入选42例患者用药过程中未发现明显不良反应。治疗组中有3例转手术，其中1例死亡；对照组有9例转手术治疗，其中4例死亡。疗效见表4。
表4 两组患者疗效比较
Binder?s合并症积分
转手术率?
(%)
病死率?
(%)
治疗开始
, http://www.100md.com
治疗后第7天
治疗组
5.3±2.6
2.6±3.1
7.1(3/42)
2.4(1/42)
对照组
4.8±2.4
3.7±2.8
13.0(9/69)
5.8(4/69)
*两组比较P<0.05讨 论
, 百拇医药
SAP过去多侧重于自身消化学说。近年来发现急性胰腺炎微循环障碍在其病程发生、发展过程中起重要作用。SAP初期严重的胰腺缺血是胰组织出血、坏死、自溃的主要决定因素[1，2]。我们曾在动物实验中通过动态监测胰腺微循环的变化证实了这一点[3]。因此在临床实践中决定针对SAP病程中两个重要因素：自身消化及微循环障碍双管齐下，探讨治疗SAP的效果。蛇毒抗栓酶是以江浙蝮蛇毒为原料，经分离纯化后合成的以半谷氨酸脂酶为主要成份的复合酶制剂，可使纤维蛋白生成不稳定的易从血液循环中除去的纤维蛋白单体，从而降低血液粘滞度，同时可抑制血小板凝集和血栓形成，使血管平滑肌扩张从而改善微循环。我科自1992年即用于治疗SAP，并取得较好疗效[4]。而生长抑素是一种大量存在于胰腺D细胞、胃肠道自主神经系统的14肽，对胰岛素、胰高血糖素及胰液的分泌有抑制作用，并能抑制胰酶对胆囊收缩素及促胰液素的反应[5]。但由于生长抑素还有收缩内脏血管的作用，其中八肽有收缩Oddi括约肌的作用，故对于生长抑素治疗SAP的作用褒贬不一。我们曾通过实验研究证实生长抑素十四肽有改善胰腺微循环的作用，我们使之与蛇毒抗栓酶联合应用于临床，以期获得更好的疗效。在给药时机上，我们强调尽可能早期联合应用，俟SAP诊断确定即联合用药，从上述结果可知，能明显减轻临床症状，减少并发症的发生，缩短痊愈时间。若在SAP病程中后期(2周以后)则意义不大，不作为主要适应证，但术后仍可常规应用。此期由于坏死组织多，细动、静脉多发生栓塞，不仅药物无法作用于靶细胞，而且失去了血液中大量的抗胰酶成份，胰腺细胞多出血、坏死、自溶。所以Hjlmqvist提出充足的血液灌注是防止多种消化酶在胰腺内被激活的先决条件。在治疗过程中，我们采用CT作连续性动态监测，每周一次的平扫加增强，能准确客观地反映胰腺病变情况。坏死是组织灌注小血管栓塞的结果，“增强检查”正是反映组织灌注是否良好的方法。
, http://www.100md.com
我们在多中心、随机临床研究中，发现绝大部分SAP可用非手术方法治愈。这种保守疗法避免了手术不必要的创伤和术后繁重的护理工作；且对患者的身心及经济承受力是有益的。但目前尚未确定非手术治疗范畴，据报道胰周感染死亡率高达80%，因此Bradly认为，对无感染的SAP可行保守治疗，而对继发性胰周感染者则仍主张手术。
我们在用蛇毒抗栓酶联合生长抑素治疗SAP时，取得了较满意的疗效。这归因于改善微循环和抑制胰液分泌的双重作用，两种药物在使用过程呈现了协同作用，且在治疗剂量下未发现毒副作用，值得临床推广应用。
参考文献
[1] Kasterer K， et al. Am J Physiol 1991；260(2)：G346.
[2] Waldner H.， Dig sci 1985；30；580.
[3] 刘兴，杨德同，陈怀仁.当代医师杂志 1996；1(5)：9.
[4] 杨德同，等.中华实验外科杂志 1994；5(11)：316.
[5] Harris AG. Gut 1994；3(suppl)：1.
(1998年6月20日收稿 同年10月6日修回), 百拇医药