幽门螺杆菌致病机制的研究近况
作者：沈 磊 罗和生 谭诗云 余保平 沈志祥 于皆平
单位：湖北医科大学消化系病研究室 武汉 430071
关键词：
医学新知杂志990208 幽门螺杆菌(Hp)被公认为是慢性胃炎、消化性溃疡的主要致病因素，并且与胃癌的发生密切相关。WHO将其归为第一类致癌因子[1]。但Hp的致病机制尚不十分清楚，本文就近年来有关Hp致病机制的研究近况作一介绍。
1 Hp相关毒力基因
Hp的毒力因子有鞭毛的动力、粘附因子、脂多糖、尿素酶、蛋白水解酶、磷脂酶A和过氧化氢酶等。这些毒力因子的作用并不能解释为什么Hp感染者会出现不同的临床表现。近期研究发现Hp存在许多菌种变异，这种菌种变异决定了细菌的毒力和致病性。并发现了Hp毒力因子能产生局部致病作用，与疾病发生有关。它们包括体外空泡毒素(VacA)活性产物，VacA的基因型(此基因编码空泡细胞毒素)、Cag(细胞毒性相关基因)复合体及细胞毒相关蛋白等。
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1.1 细胞空泡毒素(VacA) 是一个分子量为90 kD的蛋白质，由136 kD分子前体水解而成，此毒素可引起培养上皮细胞空泡样变性。VacA的核苷酸序列已测出，它能直接介绍Hp的毒素活性。所有Hp都有VacA，但并非所有Hp都有空泡毒素活性。其表达空泡毒素活性的发生率只有50%～60%。对于这一现象的解释认为，有毒素活性的Hp与无毒素活性Hp的VacA在DNA序列上有所不同，碱基组成上有64.8%的同源性。在插入一段外源片段后可使细菌失去空泡毒素活性，这一点也说明VacA编码了直接介导毒素活性的蛋白。最近Atherton等[2]发现空泡毒素基因存在3种不同信号区和2种不同的中间区(s1a、s1b、s2、m1、m2)，这些等位基因有5种重组体s1a/m1、s1a/m2、s1b/m1、s1b/m2和s2/m2。在体外，菌株VacA结构决定了细胞毒素活性。m1型活性较m2型活性强，s1a型较s1b型强。其重组体中s1/m1型空泡毒素的活性较高，s1/m2型空泡毒素的活性明显比前者低，而s2型则测不到毒素活性。所以空泡毒素的表达与不同的亚型有关，也就是说信号区s1和s2的不同功能影响着VacA活性的高低。信号区s1和s2型的空泡毒素蛋白水解成活性蛋白，对N端的水解位点明显不同，这可能影响VacA蛋白的跨膜运输并影响着VacA的活性。因此，VacA信号区的类型可作为影响VacA活性的标志物，并且认为VacA基因型似乎较体外细胞毒活性产物更好的预测溃疡病。据报道[3]在美国90%以上十二指肠溃疡患者感染有VacA s1型菌株，其中感染VacA s1a菌株者较s1b更易患溃疡病。s2型菌株者与非感染者溃疡病的发病率相同。在英国同样也显示所有溃疡病患者均有VacA s1菌株，VacA s2与溃疡病无关。为什么VacA基因型较体外表现型更能预测致溃疡的潜能至今还不十分清楚，可能的解释为：①在体外，毒素活性的检测没有基因型检测准确；②体外毒素的活性不能反映体内毒素的活性；③除了致空泡能力外，毒素在体内还有其它某些重要特性。
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1.2 Cag致病岛(PAI)及细胞毒素相关蛋白(CagA) PAI(Pathogenigity Island) 最初用于描述在埃希致病菌中分离的染色体DNA片段，此片段能转录引起定植和致病的蛋白，在埃希非致病菌中则缺乏此片段。近期研究证实胃病原菌Hp也存在此致病岛[4]。Hp Cag致病岛是一个长约37 kb的DNA片段，但并非所有的Hp菌株都有Cag致病岛，仅为CagA菌株所特有[5]。在Cag致病岛中，除含有CagA基因外，还有40多个其它基因，其中5个基因序列和百日咳杆菌的PtI基因及Agrobactertium tumefaciens的Vir基因具有同源性，另外Cag致病岛的G：C比例也不同于Hp其它基因的G：C比例，提示Hp可能是从其它微生物获得的Cag区[4]。在标准菌株HP11638，Cag区被一种新插入序列(IS 605)分成右片段(Cag Ⅰ)和左片段(Cag Ⅱ)。IS 605的插入可引起Hp基因重新排列，继而导致大范围基因位置的改变。CagA基因是致病岛一大群基因中的一个基因标志物，这些基因有着不同的核苷酸比率，而有别于其他Hp基因，此基因的特点：①在Hp的基因组中是单拷贝，目前尚未发现存在基因同源序列；②此基因片段5′端相对保守，3′端相对多变；③存在数个碱基重复序列；④不同Hp菌株的CagA基因存在差异，可能与其内在重复序列有关；⑤并非所有Hp均有CagA基因，其发生率仅为50%～60%。CagA基因是Hp产生空泡毒素的标志，含CagA基因的Hp菌株都是CagA+菌株，无CagA基因的Hp不产生CagA蛋白，亦不能产生有活性的空泡毒素。近期几项研究提示CagA毒力因子较Hp其它相关因素更为重要。有人发现[6]夏威夷美籍日本人 CagA+较CagA-者更易患胃癌，在荷兰CagA+较CagA-者更快发展为萎缩性胃炎。最近香港的大宗研究[7]发现功能性消化不良者CagA+率显著高于无症状者(56%，29%)。尽管CagA的功能还不十分清楚，但是CagA+菌株与胃内逐渐加重的炎症有关，也许部分是通过诱导炎症反应的前提物质IL-8所致。
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与CagA有关的另二个基因是PicA、PicB。PicA、PicB与CagA紧密相连[8]。离CagA基因4 kb区的上游核苷酸序列示意图有利于识别966 bp(PicA)和2 655 bp(PicB)的开放阅读框(ORF)，其ORF各自编码36 kD和101 kD的多肽。在CagA相对的部位，PicA和PicB构成一个操纵子[9]。CagA分裂不影响感染Hp的上皮细胞释放IL-8，但其邻近的两个基因PicA和PicB的分裂，将减少IL-8的释放。Tummuru研究发现[9]十二指肠溃疡患者均存在PicA、PicB片段，而胃炎患者仅为59%(P<0.01)，CagA-菌株者无PicA、PicB片段。
致病性基因岛上新近发现的另一个基因是iceA，此基因是在Hp与胃粘膜接触并成功生成下来后才诱导产生的[10]。与VacA一样见于所有菌株。但有较显著的变异。在美国溃疡病患者中其检出率为67%，非溃疡病者仅为23%，但其致病作用有待进一步研究。
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2 Hp对胃内激素水平的影响
2.1 Hp与胃泌素 实验证明[11]Hp感染增加了胃泌素的释放。胃泌素水平的升高最终导致高胃酸状态。十二指肠可发生胃上皮化生，使局部的血流和激素水平发生改变。因而Hp能在胃上皮化生的粘膜上定植造成炎症和溃疡。此外，胃酸和已形成的胃蛋白酶参与胃蛋白酶原向胃蛋白酶的转化作用，而Hp造成胃泌素的升高促使胃酸分泌，这样又促使胃蛋白酶活性增加，使得胃粘液层加速分解，有利于胃酸和其他侵袭因子对胃上皮造成损害导致溃疡的形成。
Hp导致胃泌素水平升高的原因目前还不十分清楚，其可能机制为：①Hp尿素酶分解尿素而产生的氨使得胃上皮表面pH升高，干扰了正常的胃酸对胃泌素的反馈作用而导致胃泌素水平升高[11]。但与之相反的发现是有人给胃腔内灌注胃泌素抑制剂并不能使Hp感染者的血清胃泌素水平降低，将胃内的pH值恒定在2.5或5.5时，对Hp相关性高胃泌素血症并无影响。这提示Hp促胃泌素增多的原因与胃腔内的pH或尿素酶活性无关；②多数学者认为Hp相关性高胃泌素血症可能是D细胞释放生长抑素(SS)减少的结果。有学者发现Hp感染者的胃窦粘膜内D细胞数量、SSmRNA/rRNA及SS的含量均低于无Hp感染者[12]。但另一些学者则报道无显著性差异，所以SS在Hp诱发高胃泌素血症中的机制也有待进一步研究；③Hp感染者胃粘膜内的G细胞数量并不增多，而粘膜内胃泌素含量增高，提示可能是胃粘膜内的G细胞对刺激的敏感性增强的结果；④不论Hp存在与否血浆基础胃泌素水平的提高都与胃窦炎症有关，即Hp通过胃窦炎症而增加胃泌素释放；⑤胆囊收缩素(CCK)具有通过反馈抑制降低胃泌素释放作用。Hp阳性十二指肠溃疡患者的胃泌素分泌明显增多，在Hp根除前予CCK-A受体拮抗剂对胃泌素释放无影响，但于Hp根除后再给予CCK-A受体拮抗剂时，则胃泌素释放增加，从而认为Hp可使CCK对G细胞释放胃泌素的反馈抑制机制发生障碍。
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2.2 Hp与生长抑素(SS) 在胃窦粘膜中，释放胃泌素的G细胞与释放SS的D细胞相邻，SS通过旁分泌的途径对G细胞释放胃泌素有显著的抑制作用。而Hp的感染使得SS对胃酸的调节作用发生障碍，其确切机制尚不十分清楚，可能与氨有关。王承党等[13]研究发现氨可降低SS受体的亲和力，因氨是一种弱碱性的脂溶性物质，很容易透过细胞和细胞器膜，在膜内侧形成NH+4和OH-使细胞内和/或细胞器内pH升高，细胞内和细胞器pH值改变可影响细胞正常功能，也可影响SS受体肽链在翻译之后的修饰，使二、三级结构发生变化，从而影响受体的亲和力，甚至影响受体复合体(受体-受体后藕联蛋白)的功能。此外，在消化性溃疡的发生或愈合过程中还伴随有一些受体表达的变化。在溃疡灶(疤痕)部位SS受体甚至是持久性缺乏[14]。在溃疡愈合过程中SS受体表达减少或缺乏可能意味着此时需要强大的促生长修复活性。SS抗营养作用的减少就允许一些生长因子的营养性特征得以充分表现，从而促进溃疡的愈合。因此，这种改变是粘膜损伤修复过程 中一个自然有益的机制。SS类似物的应用可能对于溃疡的愈合并无好处，这也说明消化性溃疡患者的胃分泌异常可能与SS受体表达减少有关。至于SS受体表达与Hp之间的关系，目前还不十分清楚，有待进一步研究。
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2.3 Hp与生长因子 生长因子特别是表皮生长因子(EGF)在维持上皮的完整性方面有重要的意义。近年发现EGF可增加粘膜DNA、RNA和蛋白质含量，刺激组织生长和修复。EGF具有抑制胃酸分泌和保护胃肠粘膜的功能。其原因可能与它刺激粘液分泌增加和促进DNA的合成与上皮细胞的再生有关，也可间接地通过前列腺素和生长抑素的作用而增强对胃肠粘膜的保护效应。在动物试验中证明它有促进溃疡愈合的作用。Hp与生长因子的关系表现在Hp的VacA影响了胃粘膜细胞中生长因子的调节机制，从而影响了上皮的愈合进程。目前研究还发现，VacA可阻止EGF和其受体结合而抑制胃上皮细胞的增殖而影响粘膜损伤的修复[15，16]。
3 宿主因素
Hp感染后，机体由于受到细菌本身或其分泌的大量具有抗原性物质的刺激，免疫系统积极参与旨在消除细菌的活动。如果机体的免疫反应是在负性调理下及时进行，胃粘膜炎症反应将得到控制，细菌和机体免疫系统将达成新的平衡，如果机体反应失控，粘膜损伤将不断发展，继而发展为溃疡或其他病变。
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CagA+感染增加了患十二指溃疡和胃癌的危险，而一旦发展成十二指肠溃疡的患者，在以后的生活中发展为胃癌的风险就会大大降低[17]。因此，感染了CagA+菌株增加了其患病的可能性，但其他因素似乎决定其疾病是否为溃疡或为癌。一种假设是宿主因素决定了疾病的发展。许多Hp感染者胃酸增加(可能发展为十二指肠溃疡)，但一开始就为低胃酸者，提示有发生胃癌的危险[18]。流行病学调查显示感染者的年龄有重要意义。尽管成年后感染者易患十二指肠溃疡的证据不足，但儿童感染者随着年龄增长而增加了其发生癌的危险，可能是这些因素通过导致早期胃萎缩和低胃酸所致。
3.1 Hp与免疫 Hp感染诱发局部和全身抗体反应，Hp在胃粘膜内定植可刺激机体产生高滴度的血清抗Hp-IgG和胃液分泌型IgA，尽管这些抗体在清除Hp及防止复发方面作用不大，但它可激活补体系统，产生趋化因子，造成损伤。目前认为局部体液免疫应答似乎较全身免疫应答意义更大。有人发现抗Hp单克隆抗体能与人的胃粘膜上皮细胞发生交叉反应，这种自身免疫反应可能是Hp引起胃粘膜全层病理改变的致病机制，多年后导致萎缩性胃病变发生。交叉免疫反应可能与热休克蛋白和单克隆抗体CB4、CB10、CB14有关[19]。当细胞在受热、炎症、缺氧等应激状态下，热休克蛋白会选择性地合成增加。Hp感染者可检测到对胃上皮细胞起交叉反应的65KD分枝杆菌热休克蛋白的单克隆抗体，有δ、γ受体的T细胞能特异性的识别这种65KD的热休克蛋白。目前已能从Hp中提取这种热休克蛋白。
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3.2 Hp与细胞凋亡 机体免疫系统未能有效地清除Hp感染可能与淋巴细胞调控为主的细胞凋亡和免疫耐受有关。这种细胞凋亡是机体阻止自身消化的特有方式，也可能是导致机体免疫系统未能有效地清除细菌的原因。
细胞凋亡又称细胞编程死亡或程序性细胞死亡。凋亡细胞的可辨认部位在3′游离羟基末端，通过末端去氧核苷转移酶的作用掺入可标记的核苷酸进行检测。有人用末端尿苷脱氧核苷裸核末端标记(TUNEL)方法，对HP根治前后消化性溃疡和功能性消化不良患者的细胞凋亡进行检测，结果发现[20]，未感染的胃粘膜上皮细胞凋亡罕见，而且凋亡位于胃腺最表面部分(平均为2.9%上皮细胞)。Hp感染者中凋亡数较多，且位于胃腺深层为16.8%的上皮细胞。Hp根治后降至3.1%(P=0.017)，细胞凋亡数与胃炎组织学上的分级无相关性。其结果提示Hp能诱导活体细胞凋亡。
参考文献
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(1998-12-25 收稿), http://www.100md.com
单位：湖北医科大学消化系病研究室 武汉 430071
关键词：
医学新知杂志990208 幽门螺杆菌(Hp)被公认为是慢性胃炎、消化性溃疡的主要致病因素，并且与胃癌的发生密切相关。WHO将其归为第一类致癌因子[1]。但Hp的致病机制尚不十分清楚，本文就近年来有关Hp致病机制的研究近况作一介绍。
1 Hp相关毒力基因
Hp的毒力因子有鞭毛的动力、粘附因子、脂多糖、尿素酶、蛋白水解酶、磷脂酶A和过氧化氢酶等。这些毒力因子的作用并不能解释为什么Hp感染者会出现不同的临床表现。近期研究发现Hp存在许多菌种变异，这种菌种变异决定了细菌的毒力和致病性。并发现了Hp毒力因子能产生局部致病作用，与疾病发生有关。它们包括体外空泡毒素(VacA)活性产物，VacA的基因型(此基因编码空泡细胞毒素)、Cag(细胞毒性相关基因)复合体及细胞毒相关蛋白等。
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1.1 细胞空泡毒素(VacA) 是一个分子量为90 kD的蛋白质，由136 kD分子前体水解而成，此毒素可引起培养上皮细胞空泡样变性。VacA的核苷酸序列已测出，它能直接介绍Hp的毒素活性。所有Hp都有VacA，但并非所有Hp都有空泡毒素活性。其表达空泡毒素活性的发生率只有50%～60%。对于这一现象的解释认为，有毒素活性的Hp与无毒素活性Hp的VacA在DNA序列上有所不同，碱基组成上有64.8%的同源性。在插入一段外源片段后可使细菌失去空泡毒素活性，这一点也说明VacA编码了直接介导毒素活性的蛋白。最近Atherton等[2]发现空泡毒素基因存在3种不同信号区和2种不同的中间区(s1a、s1b、s2、m1、m2)，这些等位基因有5种重组体s1a/m1、s1a/m2、s1b/m1、s1b/m2和s2/m2。在体外，菌株VacA结构决定了细胞毒素活性。m1型活性较m2型活性强，s1a型较s1b型强。其重组体中s1/m1型空泡毒素的活性较高，s1/m2型空泡毒素的活性明显比前者低，而s2型则测不到毒素活性。所以空泡毒素的表达与不同的亚型有关，也就是说信号区s1和s2的不同功能影响着VacA活性的高低。信号区s1和s2型的空泡毒素蛋白水解成活性蛋白，对N端的水解位点明显不同，这可能影响VacA蛋白的跨膜运输并影响着VacA的活性。因此，VacA信号区的类型可作为影响VacA活性的标志物，并且认为VacA基因型似乎较体外细胞毒活性产物更好的预测溃疡病。据报道[3]在美国90%以上十二指肠溃疡患者感染有VacA s1型菌株，其中感染VacA s1a菌株者较s1b更易患溃疡病。s2型菌株者与非感染者溃疡病的发病率相同。在英国同样也显示所有溃疡病患者均有VacA s1菌株，VacA s2与溃疡病无关。为什么VacA基因型较体外表现型更能预测致溃疡的潜能至今还不十分清楚，可能的解释为：①在体外，毒素活性的检测没有基因型检测准确；②体外毒素的活性不能反映体内毒素的活性；③除了致空泡能力外，毒素在体内还有其它某些重要特性。
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1.2 Cag致病岛(PAI)及细胞毒素相关蛋白(CagA) PAI(Pathogenigity Island) 最初用于描述在埃希致病菌中分离的染色体DNA片段，此片段能转录引起定植和致病的蛋白，在埃希非致病菌中则缺乏此片段。近期研究证实胃病原菌Hp也存在此致病岛[4]。Hp Cag致病岛是一个长约37 kb的DNA片段，但并非所有的Hp菌株都有Cag致病岛，仅为CagA菌株所特有[5]。在Cag致病岛中，除含有CagA基因外，还有40多个其它基因，其中5个基因序列和百日咳杆菌的PtI基因及Agrobactertium tumefaciens的Vir基因具有同源性，另外Cag致病岛的G：C比例也不同于Hp其它基因的G：C比例，提示Hp可能是从其它微生物获得的Cag区[4]。在标准菌株HP11638，Cag区被一种新插入序列(IS 605)分成右片段(Cag Ⅰ)和左片段(Cag Ⅱ)。IS 605的插入可引起Hp基因重新排列，继而导致大范围基因位置的改变。CagA基因是致病岛一大群基因中的一个基因标志物，这些基因有着不同的核苷酸比率，而有别于其他Hp基因，此基因的特点：①在Hp的基因组中是单拷贝，目前尚未发现存在基因同源序列；②此基因片段5′端相对保守，3′端相对多变；③存在数个碱基重复序列；④不同Hp菌株的CagA基因存在差异，可能与其内在重复序列有关；⑤并非所有Hp均有CagA基因，其发生率仅为50%～60%。CagA基因是Hp产生空泡毒素的标志，含CagA基因的Hp菌株都是CagA+菌株，无CagA基因的Hp不产生CagA蛋白，亦不能产生有活性的空泡毒素。近期几项研究提示CagA毒力因子较Hp其它相关因素更为重要。有人发现[6]夏威夷美籍日本人 CagA+较CagA-者更易患胃癌，在荷兰CagA+较CagA-者更快发展为萎缩性胃炎。最近香港的大宗研究[7]发现功能性消化不良者CagA+率显著高于无症状者(56%，29%)。尽管CagA的功能还不十分清楚，但是CagA+菌株与胃内逐渐加重的炎症有关，也许部分是通过诱导炎症反应的前提物质IL-8所致。
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与CagA有关的另二个基因是PicA、PicB。PicA、PicB与CagA紧密相连[8]。离CagA基因4 kb区的上游核苷酸序列示意图有利于识别966 bp(PicA)和2 655 bp(PicB)的开放阅读框(ORF)，其ORF各自编码36 kD和101 kD的多肽。在CagA相对的部位，PicA和PicB构成一个操纵子[9]。CagA分裂不影响感染Hp的上皮细胞释放IL-8，但其邻近的两个基因PicA和PicB的分裂，将减少IL-8的释放。Tummuru研究发现[9]十二指肠溃疡患者均存在PicA、PicB片段，而胃炎患者仅为59%(P<0.01)，CagA-菌株者无PicA、PicB片段。
致病性基因岛上新近发现的另一个基因是iceA，此基因是在Hp与胃粘膜接触并成功生成下来后才诱导产生的[10]。与VacA一样见于所有菌株。但有较显著的变异。在美国溃疡病患者中其检出率为67%，非溃疡病者仅为23%，但其致病作用有待进一步研究。
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2 Hp对胃内激素水平的影响
2.1 Hp与胃泌素 实验证明[11]Hp感染增加了胃泌素的释放。胃泌素水平的升高最终导致高胃酸状态。十二指肠可发生胃上皮化生，使局部的血流和激素水平发生改变。因而Hp能在胃上皮化生的粘膜上定植造成炎症和溃疡。此外，胃酸和已形成的胃蛋白酶参与胃蛋白酶原向胃蛋白酶的转化作用，而Hp造成胃泌素的升高促使胃酸分泌，这样又促使胃蛋白酶活性增加，使得胃粘液层加速分解，有利于胃酸和其他侵袭因子对胃上皮造成损害导致溃疡的形成。
Hp导致胃泌素水平升高的原因目前还不十分清楚，其可能机制为：①Hp尿素酶分解尿素而产生的氨使得胃上皮表面pH升高，干扰了正常的胃酸对胃泌素的反馈作用而导致胃泌素水平升高[11]。但与之相反的发现是有人给胃腔内灌注胃泌素抑制剂并不能使Hp感染者的血清胃泌素水平降低，将胃内的pH值恒定在2.5或5.5时，对Hp相关性高胃泌素血症并无影响。这提示Hp促胃泌素增多的原因与胃腔内的pH或尿素酶活性无关；②多数学者认为Hp相关性高胃泌素血症可能是D细胞释放生长抑素(SS)减少的结果。有学者发现Hp感染者的胃窦粘膜内D细胞数量、SSmRNA/rRNA及SS的含量均低于无Hp感染者[12]。但另一些学者则报道无显著性差异，所以SS在Hp诱发高胃泌素血症中的机制也有待进一步研究；③Hp感染者胃粘膜内的G细胞数量并不增多，而粘膜内胃泌素含量增高，提示可能是胃粘膜内的G细胞对刺激的敏感性增强的结果；④不论Hp存在与否血浆基础胃泌素水平的提高都与胃窦炎症有关，即Hp通过胃窦炎症而增加胃泌素释放；⑤胆囊收缩素(CCK)具有通过反馈抑制降低胃泌素释放作用。Hp阳性十二指肠溃疡患者的胃泌素分泌明显增多，在Hp根除前予CCK-A受体拮抗剂对胃泌素释放无影响，但于Hp根除后再给予CCK-A受体拮抗剂时，则胃泌素释放增加，从而认为Hp可使CCK对G细胞释放胃泌素的反馈抑制机制发生障碍。
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2.2 Hp与生长抑素(SS) 在胃窦粘膜中，释放胃泌素的G细胞与释放SS的D细胞相邻，SS通过旁分泌的途径对G细胞释放胃泌素有显著的抑制作用。而Hp的感染使得SS对胃酸的调节作用发生障碍，其确切机制尚不十分清楚，可能与氨有关。王承党等[13]研究发现氨可降低SS受体的亲和力，因氨是一种弱碱性的脂溶性物质，很容易透过细胞和细胞器膜，在膜内侧形成NH+4和OH-使细胞内和/或细胞器内pH升高，细胞内和细胞器pH值改变可影响细胞正常功能，也可影响SS受体肽链在翻译之后的修饰，使二、三级结构发生变化，从而影响受体的亲和力，甚至影响受体复合体(受体-受体后藕联蛋白)的功能。此外，在消化性溃疡的发生或愈合过程中还伴随有一些受体表达的变化。在溃疡灶(疤痕)部位SS受体甚至是持久性缺乏[14]。在溃疡愈合过程中SS受体表达减少或缺乏可能意味着此时需要强大的促生长修复活性。SS抗营养作用的减少就允许一些生长因子的营养性特征得以充分表现，从而促进溃疡的愈合。因此，这种改变是粘膜损伤修复过程 中一个自然有益的机制。SS类似物的应用可能对于溃疡的愈合并无好处，这也说明消化性溃疡患者的胃分泌异常可能与SS受体表达减少有关。至于SS受体表达与Hp之间的关系，目前还不十分清楚，有待进一步研究。
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2.3 Hp与生长因子 生长因子特别是表皮生长因子(EGF)在维持上皮的完整性方面有重要的意义。近年发现EGF可增加粘膜DNA、RNA和蛋白质含量，刺激组织生长和修复。EGF具有抑制胃酸分泌和保护胃肠粘膜的功能。其原因可能与它刺激粘液分泌增加和促进DNA的合成与上皮细胞的再生有关，也可间接地通过前列腺素和生长抑素的作用而增强对胃肠粘膜的保护效应。在动物试验中证明它有促进溃疡愈合的作用。Hp与生长因子的关系表现在Hp的VacA影响了胃粘膜细胞中生长因子的调节机制，从而影响了上皮的愈合进程。目前研究还发现，VacA可阻止EGF和其受体结合而抑制胃上皮细胞的增殖而影响粘膜损伤的修复[15，16]。
3 宿主因素
Hp感染后，机体由于受到细菌本身或其分泌的大量具有抗原性物质的刺激，免疫系统积极参与旨在消除细菌的活动。如果机体的免疫反应是在负性调理下及时进行，胃粘膜炎症反应将得到控制，细菌和机体免疫系统将达成新的平衡，如果机体反应失控，粘膜损伤将不断发展，继而发展为溃疡或其他病变。
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CagA+感染增加了患十二指溃疡和胃癌的危险，而一旦发展成十二指肠溃疡的患者，在以后的生活中发展为胃癌的风险就会大大降低[17]。因此，感染了CagA+菌株增加了其患病的可能性，但其他因素似乎决定其疾病是否为溃疡或为癌。一种假设是宿主因素决定了疾病的发展。许多Hp感染者胃酸增加(可能发展为十二指肠溃疡)，但一开始就为低胃酸者，提示有发生胃癌的危险[18]。流行病学调查显示感染者的年龄有重要意义。尽管成年后感染者易患十二指肠溃疡的证据不足，但儿童感染者随着年龄增长而增加了其发生癌的危险，可能是这些因素通过导致早期胃萎缩和低胃酸所致。
3.1 Hp与免疫 Hp感染诱发局部和全身抗体反应，Hp在胃粘膜内定植可刺激机体产生高滴度的血清抗Hp-IgG和胃液分泌型IgA，尽管这些抗体在清除Hp及防止复发方面作用不大，但它可激活补体系统，产生趋化因子，造成损伤。目前认为局部体液免疫应答似乎较全身免疫应答意义更大。有人发现抗Hp单克隆抗体能与人的胃粘膜上皮细胞发生交叉反应，这种自身免疫反应可能是Hp引起胃粘膜全层病理改变的致病机制，多年后导致萎缩性胃病变发生。交叉免疫反应可能与热休克蛋白和单克隆抗体CB4、CB10、CB14有关[19]。当细胞在受热、炎症、缺氧等应激状态下，热休克蛋白会选择性地合成增加。Hp感染者可检测到对胃上皮细胞起交叉反应的65KD分枝杆菌热休克蛋白的单克隆抗体，有δ、γ受体的T细胞能特异性的识别这种65KD的热休克蛋白。目前已能从Hp中提取这种热休克蛋白。
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3.2 Hp与细胞凋亡 机体免疫系统未能有效地清除Hp感染可能与淋巴细胞调控为主的细胞凋亡和免疫耐受有关。这种细胞凋亡是机体阻止自身消化的特有方式，也可能是导致机体免疫系统未能有效地清除细菌的原因。
细胞凋亡又称细胞编程死亡或程序性细胞死亡。凋亡细胞的可辨认部位在3′游离羟基末端，通过末端去氧核苷转移酶的作用掺入可标记的核苷酸进行检测。有人用末端尿苷脱氧核苷裸核末端标记(TUNEL)方法，对HP根治前后消化性溃疡和功能性消化不良患者的细胞凋亡进行检测，结果发现[20]，未感染的胃粘膜上皮细胞凋亡罕见，而且凋亡位于胃腺最表面部分(平均为2.9%上皮细胞)。Hp感染者中凋亡数较多，且位于胃腺深层为16.8%的上皮细胞。Hp根治后降至3.1%(P=0.017)，细胞凋亡数与胃炎组织学上的分级无相关性。其结果提示Hp能诱导活体细胞凋亡。
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(1998-12-25 收稿), http://www.100md.com