乳腺神经内分泌癌18例病理形态观察
作者：李桂梅 李祥周 赖仁胜 乐美兆 张佃乾
单位：李桂梅 李祥周 赖仁胜 乐美兆 张佃乾(南京八一医院病理科 210002)
关键词：乳腺肿瘤；癌；神经内分泌；免疫组织化学；电镜
临床与实验病理学杂志990204摘要 目的：分析乳腺神经内分泌癌的病理形态特征，阐明其诊断要点。方法：对确诊为乳腺神经内分泌癌的切除标本18例进行光镜观察和神经元特异性烯醇化酶(NSE)及嗜铬素A(CgA)免疫组织化学染色、8例进行电镜观察，并复习其临床资料。结果：本组患者均为女性，年龄36～77岁，平均53岁，肿瘤大小1.2～5.5 cm，平均2.7 cm。18例乳腺神经内分泌癌中，典型类癌5例，不典型类癌8例，未分化型小细胞癌5例；电镜下8例癌细胞胞浆内均找到神经内分泌颗粒(NEG)；50%以上癌细胞免疫组织化学染色显示NSE及CgA均为阳性反应。结论：乳腺的神经内分泌癌作为乳腺癌的一种罕见类型，我们认为应按照其分化程度及组织结构分为类癌、不典型类癌及未分化型小细胞癌。
, http://www.100md.com
中国图书分类号 R737.9 文献标识码 A 文章编号 1001-7399(1999)02-0104-03
Pathomorphologic observation of 18 cases with neuroendocrine carcinoma of breast
Li Guimei Li Xiangzhou Nai Rensheng et al
(Dept of Pathol, 81st Hospital of PLA, Nanjing 210002)
ABSTRACT Purpose To analyse the pathomorphology of neuroendocrine carcinoma of the breast and to clarify the main points of diagnosis. Methods The pathologic features of 18 cases were observed, all of them immunochemically stained with NSE, chromogranin A, eight of them observed under electron microscope and reviewed their clinical data in all. Results All of the patients were female, aged 36 to 77 years(mean age 53 years). The tumor diameter varied from 1.2 cm to 5.5 cm (mean 2.7 cm). In 18 cases of neuroendocrine carcinoma of the breast, 5 were carcinoid, 8 atypical carcinoid and 5 undifferentiated small cell carcinoma. The results of Immunohistochemistry indicated that NSE and chromogranin A on more than half of the tumor cells were positive. There were neuroendocrine particles in the carcinoma cell of 8 cases observed under electron microscopy. Conclusion As a rare type of the breast carcinoma, neuroendocrine carcinoma of the breast should be classified into carcinoid, atypical carcinoid and undifferentiated small cell carcinoma according to the differentiated grades and histological features of the tumor.
, 百拇医药
KEY WORDS breast neoplasms; carcinoma, neuroendocrine; immunohistochemistry; electric microscopy
乳腺神经内分泌癌罕见，因肿瘤细胞中含有亲银和(或)嗜银颗粒，因此也有人称之为亲银/嗜银细胞乳腺癌。此癌最早由Cubilla和Woodruff在1976年报道〔1〕，国内也有报道〔2〕。1983年ToYoshima研究了伴嗜银细胞乳腺癌，发现在许多类型的乳腺癌中均有嗜银细胞，最常见的有粘液癌、浸润性导管癌和导管内癌〔3〕。我们通过复习文献发现部分伴亲银细胞乳腺癌与其它部位的神经内分泌癌形态极其相似。为进一步深入研究该类肿瘤的组织形态，我们认真复查了本科室1979年至1998年6月经手术切除的乳腺癌病理切片及原始检查材料，并对发现的18例神经内分泌癌进行病理形态学分析。
1 材料和方法
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收集本科室1979～1998年6月经手术切除乳腺癌病例623例，复习全部原始记录，复查HE切片，详细记录其组织形态特征及每10个高倍视野下的平均核分裂数，其中根据光镜、电镜及免疫组织化学确诊为乳腺神经内分泌癌18例。肿瘤组织用10%福尔马林固定，石蜡包埋切片，HE染色，光镜下依照中华病理学杂志编辑委员会的乳腺癌组织学分类推荐方案的诊断标准进行分类〔5，6〕。同时按常规ABC法做免疫组化NSE、CgA染色，试剂全部采用Dako公司产品。8例新鲜肿瘤标本经2.5%戊二醛前固定，1%四氧化锇后固定，环氧混合树酯(Epon 812)包埋，厚切片HE染色定位，超薄切片进行醋酸铀和枸橼酸铅染色，H-300电镜观察肿瘤细胞内神经内分泌颗粒。
2 结果
2.1 一般资料 患者均为女性，年龄36～77岁(平均53岁)，均因发现乳腺无痛性肿块而就诊，肿块大小不等，质地较硬，与周围组织界限较清，乳头及皮肤无异常，未出现神经内分泌症状。
, 百拇医药
2.2 光镜观察
2.2.1 典型类癌 5例，主要特征是癌组织呈器官样结构，多呈实性巢团状、条索状、花带状或菊形团样结构，可见2种形态的瘤细胞，但同一肿瘤组织内瘤细胞形态相同。一种细胞体积较小，大小比较一致，呈圆形或卵圆形，胞浆呈伊红细颗粒状，胞核圆形，染色质细，核仁明显(图1)；另一种细胞体积较大，大小略不一致，胞浆丰富透亮，胞核偏小，染色质稀疏(图2)。核分裂象无或罕见。
图1 体积较小的瘤细胞排列呈器官样结构，与其它部位的类癌相似。HE×400
图2 体积较大、胞浆透亮的瘤细胞呈腺泡及实性团块状结构。HE×400
2.2.2 不典型类癌 8例，主要特征是癌组织具有器官样结构，多呈实性巢、片块、小梁状，癌巢内常可见灶性或较大片坏死，癌巢周边单层细胞有的呈栅栏状排列，瘤细胞体积较少，胞核异型较明显，核分裂象多见。
, 百拇医药
2.2.3 未分化型小细胞癌 5例，主要特征是癌组织均呈实性片块或弥漫性，少数有器官样结构。癌细胞体积小，多呈圆形、短梭形、雀麦形，大小一致。胞浆少，胞核深染，核分裂象易见。均见大片块状坏死。
2.3 免疫组织化学染色结果 全部病例均作了NSE、CgA免疫组化染色，癌细胞呈全浆型弥漫性阳性(图3，4)。
图3 类癌NSE阳性表达产物在肿瘤细胞胞浆内。ABC×200
图4 CgA阳性表达位于细胞胞浆。ABC×200
2.4 电镜观察 8例癌细胞胞浆内可见神经内分泌颗粒，颗粒直径120～280 nm，形状呈圆形、卵圆形及杆状，颗粒周围有膜包绕(图5)，典型类癌的NEG数量多，多弥漫分布，颗粒较大；不典型类癌NEG数量较少，多局灶性分布，颗粒相对较小。小细胞癌颗粒稀少体积最小。粗面内质网丰富，高尔基体发达，少量溶酶体及微丝。
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图5 电镜下瘤细胞胞浆内见较多神经内分泌颗粒。EM×15 000
3 讨论
在消化道、呼吸道、泌尿生殖道包括睾丸、前列腺、子宫颈和皮肤的正常组织及肿瘤组织内检测到亲银及嗜银细胞，从而可以确认这些部位的神经内分泌肿瘤起源于正常组织内的APUD细胞。而乳腺部位的该类肿瘤非常罕见，关于该肿瘤组织学起源问题尚无定论。据文献报道，在乳腺的非恶性上皮性病变中如囊性增生病、纤维腺瘤、导管内乳头状瘤、乳头腺瘤、男性乳腺发育症以及新生儿乳腺、哺乳期乳腺中均未见亲银及嗜银细胞，而在其它部位发生神经内分泌癌者，该部位正常上皮或良性上皮性肿瘤中均可检测到嗜银细胞的存在〔3〕。可以推测乳腺神经内分泌癌细胞的组织来源是肿瘤细胞不同于正常或非恶性肿瘤细胞的一种神经内分泌分化。该肿瘤的组织结构和细胞形态与其他部位如消化道、呼吸道、皮肤、前列腺、子宫颈和睾丸的神经内分泌癌相似：癌细胞大小相对比较一致，有2种形态即所谓神经型和上皮型，呈圆形、多边形，胞浆多少不等，胞界清，呈细颗粒状或透明，胞核呈圆形或椭圆形，居中，染色质细，可见核仁，核分裂象依肿瘤细胞分化程度而定。低分化者胞浆较少，胞核相对较大深染，易见核分裂象及坏死。肿瘤细胞排列呈巢团状、条索状、花带状、腺泡状、菊形团样结构，间质内纤维组织较少，血窦丰富，形成器官样结构。目前关于乳腺神经内分泌癌的争论比较大，有人认为应将其作为一种独立的乳腺癌类型，有人认为该肿瘤预后与一般的导管型癌在生物学行为及预后都极其相似，无临床区分的意义。文献报道目前影响乳腺癌预后有肯定意义的是乳腺癌的淋巴结转移情况，肿瘤分化愈差，淋巴结转移率愈高〔4〕。本组通过观察，发现伴嗜银细胞的乳腺癌在组织形态上与其它部位神经内分泌癌类似者，在电镜下均可以检测到神经内分泌颗粒，因此我们认为伴嗜银细胞的乳腺癌中的一部分属于神经内分泌癌。类癌淋巴结转移率很低，而且转移个数低于3枚，脉管内癌栓少见；而未分化型小细胞癌淋巴结转移率高，每例均见癌栓，与文献报道情况相符，即肿瘤分化愈差转移愈早。我们支持将该类肿瘤作为特殊类型的乳腺癌，因为光镜下具有与其它部位神经内分泌癌的极其相似的组织形态，免疫组织化学NSE、CgA染色1/2以上癌细胞浆阳性，组织化学嗜银染色阳性，电镜下可以观察到神经内分泌颗粒，这些特点都不同于常见类型的乳腺癌。凡是不符合上述条件者，即使可以检测到嗜银颗粒也只能诊断为伴嗜银细胞的乳腺癌或乳腺癌伴有神经内分泌分化。
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典型类癌诊断比较容易，而不典型类癌和未分化小细胞癌的诊断有时比较困难。电镜观察对确定是否为神经内分泌癌具有诊断意义，在瘤细胞内找到NEG即可定性。但对进一步分类，除依据NEG颗粒的数量、大小、分布有参考意义外，重要的是必须结合光镜所见才能作出诊断。鉴别诊断方面主要是胞浆丰富透明，呈巢团状及腺泡状排列的神经内分泌癌容易与恶性肌上皮瘤混淆，未分化型小细胞癌与恶性淋巴瘤有时难以区分，此时可以做免疫组织化学染色进行鉴别。
作者简介：李桂梅，女，28岁，医师
参考文献
1 Cubilla AL, Woodurff JM. Primary carcinoid tumor of the breast: A report of eight patients. Am J Surg Pathol,1998;1:283～292
2 印洪林，周晓军. 原发性男性乳腺类癌1例报告. 中华病理学杂志，1993；22(3)：142
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3 ToYoshima S. Mammary carcinoma with angyrophil cells. Cancer,1983;52:2129～2138
4 刘复生，李 晓，张 询等. 乳腺癌的组织学分级与预后. 中华病理学杂志，1993；22(1)：36～37
5 中华病理学杂志编辑委员会. 乳腺增生症及乳腺癌组织学分类(推荐方案). 中华病理学杂志，1997；26(6)：325～326
6 李维华，许红民，候 宁等. 30例肺神经内分泌癌光镜、电镜及免疫组织化学观察. 中华病理学杂志，1993； 22(4)： 197～200
收稿日期：1999-03-05, http://www.100md.com
单位：李桂梅 李祥周 赖仁胜 乐美兆 张佃乾(南京八一医院病理科 210002)
关键词：乳腺肿瘤；癌；神经内分泌；免疫组织化学；电镜
临床与实验病理学杂志990204摘要 目的：分析乳腺神经内分泌癌的病理形态特征，阐明其诊断要点。方法：对确诊为乳腺神经内分泌癌的切除标本18例进行光镜观察和神经元特异性烯醇化酶(NSE)及嗜铬素A(CgA)免疫组织化学染色、8例进行电镜观察，并复习其临床资料。结果：本组患者均为女性，年龄36～77岁，平均53岁，肿瘤大小1.2～5.5 cm，平均2.7 cm。18例乳腺神经内分泌癌中，典型类癌5例，不典型类癌8例，未分化型小细胞癌5例；电镜下8例癌细胞胞浆内均找到神经内分泌颗粒(NEG)；50%以上癌细胞免疫组织化学染色显示NSE及CgA均为阳性反应。结论：乳腺的神经内分泌癌作为乳腺癌的一种罕见类型，我们认为应按照其分化程度及组织结构分为类癌、不典型类癌及未分化型小细胞癌。
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中国图书分类号 R737.9 文献标识码 A 文章编号 1001-7399(1999)02-0104-03
Pathomorphologic observation of 18 cases with neuroendocrine carcinoma of breast
Li Guimei Li Xiangzhou Nai Rensheng et al
(Dept of Pathol, 81st Hospital of PLA, Nanjing 210002)
ABSTRACT Purpose To analyse the pathomorphology of neuroendocrine carcinoma of the breast and to clarify the main points of diagnosis. Methods The pathologic features of 18 cases were observed, all of them immunochemically stained with NSE, chromogranin A, eight of them observed under electron microscope and reviewed their clinical data in all. Results All of the patients were female, aged 36 to 77 years(mean age 53 years). The tumor diameter varied from 1.2 cm to 5.5 cm (mean 2.7 cm). In 18 cases of neuroendocrine carcinoma of the breast, 5 were carcinoid, 8 atypical carcinoid and 5 undifferentiated small cell carcinoma. The results of Immunohistochemistry indicated that NSE and chromogranin A on more than half of the tumor cells were positive. There were neuroendocrine particles in the carcinoma cell of 8 cases observed under electron microscopy. Conclusion As a rare type of the breast carcinoma, neuroendocrine carcinoma of the breast should be classified into carcinoid, atypical carcinoid and undifferentiated small cell carcinoma according to the differentiated grades and histological features of the tumor.
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KEY WORDS breast neoplasms; carcinoma, neuroendocrine; immunohistochemistry; electric microscopy
乳腺神经内分泌癌罕见，因肿瘤细胞中含有亲银和(或)嗜银颗粒，因此也有人称之为亲银/嗜银细胞乳腺癌。此癌最早由Cubilla和Woodruff在1976年报道〔1〕，国内也有报道〔2〕。1983年ToYoshima研究了伴嗜银细胞乳腺癌，发现在许多类型的乳腺癌中均有嗜银细胞，最常见的有粘液癌、浸润性导管癌和导管内癌〔3〕。我们通过复习文献发现部分伴亲银细胞乳腺癌与其它部位的神经内分泌癌形态极其相似。为进一步深入研究该类肿瘤的组织形态，我们认真复查了本科室1979年至1998年6月经手术切除的乳腺癌病理切片及原始检查材料，并对发现的18例神经内分泌癌进行病理形态学分析。
1 材料和方法
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收集本科室1979～1998年6月经手术切除乳腺癌病例623例，复习全部原始记录，复查HE切片，详细记录其组织形态特征及每10个高倍视野下的平均核分裂数，其中根据光镜、电镜及免疫组织化学确诊为乳腺神经内分泌癌18例。肿瘤组织用10%福尔马林固定，石蜡包埋切片，HE染色，光镜下依照中华病理学杂志编辑委员会的乳腺癌组织学分类推荐方案的诊断标准进行分类〔5，6〕。同时按常规ABC法做免疫组化NSE、CgA染色，试剂全部采用Dako公司产品。8例新鲜肿瘤标本经2.5%戊二醛前固定，1%四氧化锇后固定，环氧混合树酯(Epon 812)包埋，厚切片HE染色定位，超薄切片进行醋酸铀和枸橼酸铅染色，H-300电镜观察肿瘤细胞内神经内分泌颗粒。
2 结果
2.1 一般资料 患者均为女性，年龄36～77岁(平均53岁)，均因发现乳腺无痛性肿块而就诊，肿块大小不等，质地较硬，与周围组织界限较清，乳头及皮肤无异常，未出现神经内分泌症状。
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2.2 光镜观察
2.2.1 典型类癌 5例，主要特征是癌组织呈器官样结构，多呈实性巢团状、条索状、花带状或菊形团样结构，可见2种形态的瘤细胞，但同一肿瘤组织内瘤细胞形态相同。一种细胞体积较小，大小比较一致，呈圆形或卵圆形，胞浆呈伊红细颗粒状，胞核圆形，染色质细，核仁明显(图1)；另一种细胞体积较大，大小略不一致，胞浆丰富透亮，胞核偏小，染色质稀疏(图2)。核分裂象无或罕见。
图1 体积较小的瘤细胞排列呈器官样结构，与其它部位的类癌相似。HE×400
图2 体积较大、胞浆透亮的瘤细胞呈腺泡及实性团块状结构。HE×400
2.2.2 不典型类癌 8例，主要特征是癌组织具有器官样结构，多呈实性巢、片块、小梁状，癌巢内常可见灶性或较大片坏死，癌巢周边单层细胞有的呈栅栏状排列，瘤细胞体积较少，胞核异型较明显，核分裂象多见。
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2.2.3 未分化型小细胞癌 5例，主要特征是癌组织均呈实性片块或弥漫性，少数有器官样结构。癌细胞体积小，多呈圆形、短梭形、雀麦形，大小一致。胞浆少，胞核深染，核分裂象易见。均见大片块状坏死。
2.3 免疫组织化学染色结果 全部病例均作了NSE、CgA免疫组化染色，癌细胞呈全浆型弥漫性阳性(图3，4)。
图3 类癌NSE阳性表达产物在肿瘤细胞胞浆内。ABC×200
图4 CgA阳性表达位于细胞胞浆。ABC×200
2.4 电镜观察 8例癌细胞胞浆内可见神经内分泌颗粒，颗粒直径120～280 nm，形状呈圆形、卵圆形及杆状，颗粒周围有膜包绕(图5)，典型类癌的NEG数量多，多弥漫分布，颗粒较大；不典型类癌NEG数量较少，多局灶性分布，颗粒相对较小。小细胞癌颗粒稀少体积最小。粗面内质网丰富，高尔基体发达，少量溶酶体及微丝。
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图5 电镜下瘤细胞胞浆内见较多神经内分泌颗粒。EM×15 000
3 讨论
在消化道、呼吸道、泌尿生殖道包括睾丸、前列腺、子宫颈和皮肤的正常组织及肿瘤组织内检测到亲银及嗜银细胞，从而可以确认这些部位的神经内分泌肿瘤起源于正常组织内的APUD细胞。而乳腺部位的该类肿瘤非常罕见，关于该肿瘤组织学起源问题尚无定论。据文献报道，在乳腺的非恶性上皮性病变中如囊性增生病、纤维腺瘤、导管内乳头状瘤、乳头腺瘤、男性乳腺发育症以及新生儿乳腺、哺乳期乳腺中均未见亲银及嗜银细胞，而在其它部位发生神经内分泌癌者，该部位正常上皮或良性上皮性肿瘤中均可检测到嗜银细胞的存在〔3〕。可以推测乳腺神经内分泌癌细胞的组织来源是肿瘤细胞不同于正常或非恶性肿瘤细胞的一种神经内分泌分化。该肿瘤的组织结构和细胞形态与其他部位如消化道、呼吸道、皮肤、前列腺、子宫颈和睾丸的神经内分泌癌相似：癌细胞大小相对比较一致，有2种形态即所谓神经型和上皮型，呈圆形、多边形，胞浆多少不等，胞界清，呈细颗粒状或透明，胞核呈圆形或椭圆形，居中，染色质细，可见核仁，核分裂象依肿瘤细胞分化程度而定。低分化者胞浆较少，胞核相对较大深染，易见核分裂象及坏死。肿瘤细胞排列呈巢团状、条索状、花带状、腺泡状、菊形团样结构，间质内纤维组织较少，血窦丰富，形成器官样结构。目前关于乳腺神经内分泌癌的争论比较大，有人认为应将其作为一种独立的乳腺癌类型，有人认为该肿瘤预后与一般的导管型癌在生物学行为及预后都极其相似，无临床区分的意义。文献报道目前影响乳腺癌预后有肯定意义的是乳腺癌的淋巴结转移情况，肿瘤分化愈差，淋巴结转移率愈高〔4〕。本组通过观察，发现伴嗜银细胞的乳腺癌在组织形态上与其它部位神经内分泌癌类似者，在电镜下均可以检测到神经内分泌颗粒，因此我们认为伴嗜银细胞的乳腺癌中的一部分属于神经内分泌癌。类癌淋巴结转移率很低，而且转移个数低于3枚，脉管内癌栓少见；而未分化型小细胞癌淋巴结转移率高，每例均见癌栓，与文献报道情况相符，即肿瘤分化愈差转移愈早。我们支持将该类肿瘤作为特殊类型的乳腺癌，因为光镜下具有与其它部位神经内分泌癌的极其相似的组织形态，免疫组织化学NSE、CgA染色1/2以上癌细胞浆阳性，组织化学嗜银染色阳性，电镜下可以观察到神经内分泌颗粒，这些特点都不同于常见类型的乳腺癌。凡是不符合上述条件者，即使可以检测到嗜银颗粒也只能诊断为伴嗜银细胞的乳腺癌或乳腺癌伴有神经内分泌分化。
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作者简介：李桂梅，女，28岁，医师
参考文献
1 Cubilla AL, Woodurff JM. Primary carcinoid tumor of the breast: A report of eight patients. Am J Surg Pathol,1998;1:283～292
2 印洪林，周晓军. 原发性男性乳腺类癌1例报告. 中华病理学杂志，1993；22(3)：142
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3 ToYoshima S. Mammary carcinoma with angyrophil cells. Cancer,1983;52:2129～2138
4 刘复生，李 晓，张 询等. 乳腺癌的组织学分级与预后. 中华病理学杂志，1993；22(1)：36～37
5 中华病理学杂志编辑委员会. 乳腺增生症及乳腺癌组织学分类(推荐方案). 中华病理学杂志，1997；26(6)：325～326
6 李维华，许红民，候 宁等. 30例肺神经内分泌癌光镜、电镜及免疫组织化学观察. 中华病理学杂志，1993； 22(4)： 197～200
收稿日期：1999-03-05, http://www.100md.com