咪唑安定的麻醉应用
作者：梁锐 黄冰
单位：广西医科大学附属肿瘤医院麻醉科
关键词：
广西医学990229 咪唑安定(Midazolam R21-3981 Dormicum)是一种新型含咪唑环的苯二氮类药物(BZ)，具有BZ所共有的抗焦虑、催眠、抗惊厥、肌松和顺行性遗忘作用，由于其还具有水溶性、消除半衰期短、起效快、局部刺激小、无蓄积作用、无残留效应、安全限宽及治疗指数高等特点(1)，目前广泛应用于麻醉领域。
1 药代动力学
文献报道(2)，健康人单次静脉注射咪唑安定后分布半衰期(t1/2α)为0.31±0.24h，相当于安定的1/2，消除半衰期(t1/2β)为2.4±0.8h，约为安定的1/10。咪唑安定与血浆蛋白结合率高达(94±1.9)%。稳态分布容积(Vdss)为(0.68±0.15)L/kg。血浆总清除率为(502±105)ml/min，相当于正常肝血流量的1/3，因而其清除率受到肝灌注量的影响。咪唑安定的临床效应与血药浓度相关，40ng/ml时开始出现效应，80ng/ml时出现催眠作用，100～200ng/ml时出现最大效应，达到稳定麻醉状态所需的血药浓度为400ng/ml(3)。
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咪唑安定在体内的代谢主要在肝脏，40%～50%经肝脏微粒体混合功能氧化酶代谢，其代谢产物主要是1-羟基咪唑安定和少量4-羟基咪唑安定和更少量的1，4-二羟基咪唑安定。这些代谢产物与葡萄糖醛酸结合后经肾脏从尿中排出体外，部分以原形从尿和粪便中排出。12小时排出占摄入量35%～43%，24小时占90%，以原形从尿中排出不到0.5%，从粪便中排出约2%～4%。1-羟基咪唑安定虽具有药理活性，但其t1/2β短(0.7小时)和清除率高(1000ml/min)，并不延长其作用时间(4)。
但是对于老年人特别是70岁以上的高龄病人由于其机体组织形态和脏器功常伴有退行性变，各脏器的储备功能和代偿能力减退，机体活力降低，易损性增高等，尤其是心血管循环和肾脏泌尿功能的改变，常可使咪唑安定的t1/2β延长。
2 药理作用
2.1 对中枢神经系统作用：咪唑安定具有BZ所共有的抗焦虑、催眠、抗惊厥、肌松和顺行性遗忘作用。咪唑安定与苯二氮受体高度特异性结合，其亲和力为安定的3倍，效价为安定的2～3倍。咪唑安定与苯二氮受体结合后增强GABA与GABAa受体结合，使神经元上氯离子通道开放，促使氯离子进入细胞内，形成神经细胞膜的超极化状态，产生中枢神经系统的抑制效应。抑制效应的程度与不同的咪唑安定剂量和血浆浓度不同有关。文献报告咪唑安定静注诱导时对CNS作用有个体差异(5)(0.1～0.4mg/kg)，与血浆蛋白浓度、表观分布容积、年龄、全身情况及术前用药有关。罗爱伦报告(6)用0.3mg/kg诱导效果较满意，其诱导时间快于安定而慢于硫喷妥钠，效力为安定的2倍，所产生的脑电图改变和安定相似。咪唑安定本身无镇痛作用。有文献报道(7)，咪唑安定0.25mg/kg和硫喷妥钠4mg/kg均使脑灌注压和颅内压轻度下降，可替代硫喷妥钠用于颅内肿瘤病人。
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2.2 对呼吸系统作用：咪唑安定有一定的呼吸抑制作用，其程度与剂量有关，主要表现为呼吸幅度减弱、频率变慢或出现舌根下垂、SaO\-2测定降低。罗爱伦等报道(6)呼吸抑制作用发生率(30%)低于等效剂量的硫喷妥钠(70%)，与安定相似。Reinhast报告(7)0.1mg/kg无明显呼吸抑制作用，小剂量(0.075mg/kg)静脉注射不影响机体对CO\-2的通气反应，故小剂量咪唑安定用于镇静或术前用药不会产生呼吸抑制。但亦有报道0.1 mg/kg的咪唑安定亦会造成中枢性呼吸抑制(8，9)，这种抑制作用在静脉注射后10分钟内最明显，1小时后恢复正常。对于慢性阻塞性肺疾患病人或老年人，其呼吸抑制持续时间较正常人延长，对CO\-2反应恢复时间延长到正常人的2倍(10)。
2.3 对心血管系统的作用：咪唑安定对正常人血流动力学影响轻微，表现为心率轻度增加，平均动脉压、体循环阻力、左室充盈压、每搏出量均轻度下降，其原因可能与咪唑安定对CNS的作用有关(11)。有文献报道(12)此药用于缺血性心脏病人是安全的(0.2mg/kg)。亦可安全地用于低心排量病人，但低血容量病人用此药后由于充盈压和体血管阻力下降，血压可显著下降(13)。
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2.4 其它作用：咪唑安定静注0.15mg/kg，可使眼压下降，但不能防止琥珀胆硷和气管插管所致眼压增高。静注咪唑安定和生理盐水比较，血浆组胺浓度无显著差异(13)。对过敏体质者亦不引起组胺释放的表现，亦不抑制肾上腺功能(14)。郑斯聚报道(15)咪唑安定注射部位疼痛率仅为6.2%。
3 麻醉方面的应用
3.1 麻醉前用药：口服、肌注和静注均可。静注咪唑安定0.025～0.075mg/kg，血浆浓度达75～100ng/ml，产生抗焦虑和镇静作用，并会出现短暂的顺行性记忆缺失，这个剂量可用于术前用药、内窥镜的检查、以及局麻或椎管内阻滞时的镇静。肌注10～15分钟产生效应，30分钟最大效应，60分钟作用逐渐消退，无呼吸循环影响，效果优于安定，剂量为0.15mg/kg，60岁以上0.1mg/kg，小儿0.08mg/kg。
, 百拇医药 3.2 全麻诱导和维持：主要适用于不宜用硫喷妥钠的危重病人。静注0.15～0.2mg/kg，血浆浓度达400～500mg/ml后，出现意识丧失，可用于麻醉的诱导和维持。常用剂量0.1～0.3mg/kg，受术前用药、年龄和体质等影响。其效果优于安定，逊于硫喷妥钠。咪唑安定本身无镇痛作用，用于麻醉维持时是与其它麻醉镇痛药复合应用而起到协同作用，可明显减少麻醉药的用量，有利于麻醉后迅速苏醒，减少麻醉药的不良反应，以提高麻醉的安全性。分次静注剂量为诱导量的25%～30%，持续点滴用量为0.15mg/(kg.h)或先以0.68mg/(kg.h)静注15分钟，继之0.125mg/(kg.h)维持，可适用于各类手术，当剂量达0.4mg/kg时，可产生肌肉松驰和抗惊厥的作用。
3.3 其它方面：静注咪唑安定0.1mg/kg，并持续静滴0.03～0.2mg/(kg*h)，血浆浓度达250mg/ml时，可产生较好的镇静、睡眠作用，可适用于ICU的病人。
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4 结语
咪唑安定是一种新型含咪唑环的苯二氮类药物，具有镇静、催眠、抗焦虑和抗惊厥作用。还具有起效快、苏醒快，对呼吸循环扰乱少、有降低颅内压和降低眼压作用，安全有效，是较理想的静脉麻醉药，发展是有前途的，现已广泛应用于临床。
参考文献
[1]Reves JG,Fragan RG,VinikhR,et.Midazolam:pharmacology and uses.Anesthesiology 1985;62:310
[2]Allonenh.Clin Pharmacol Ther 1981;30:653
[3]Esteben D.Ann Fr Anesth Reanim 1987;6(suppl):R48
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4hypnove L.Produits Roche.France 1987:1
[5]VinikhR.Midazolam-Alfentanyl synergism for anesthetic induction in patients.Anesth Analg 1989;69:213
[6]罗爱伦.咪唑安定在全麻诱导中的应用.实用麻醉学杂志 1991；4(2)：8
[7]Giesecke AH.Anesthesiol Rev 1985;12(35):61
[8]Alexander CM,Gross JB.Sedative doses of midazolam depresshypoxic ventilatory responses inhumans.Anesth Analg 1988;67:377
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[9]Murphy PJ,Erskine R,Langton JA.The effect of intravenously administered diazepam,midazolam and flumazenil on the sensitivity of upper airway reflexes.Anesthesia 1994;49:105
[10]Hypnove L,Produits Roche.France 1987:1
[11]Komatsu T,Singh PK,Kimura T.Differential effects of ketamine and midazolam onheart rate variability.Can J Anesth 1995;42:1003
[12]Mart G.Anesthesiology 1986;64:206
[13]Facon A.Ann Fr Anesth Reanim 1987;6(Suppl):R\-\{50\}
[14]Shapiro JM.Anesthesiology 1986;64:394
[15]郑斯聚.咪唑安定的临床研究进展.国外医学麻醉与复苏分册 1989；2：104, 百拇医药
单位：广西医科大学附属肿瘤医院麻醉科
关键词：
广西医学990229 咪唑安定(Midazolam R21-3981 Dormicum)是一种新型含咪唑环的苯二氮类药物(BZ)，具有BZ所共有的抗焦虑、催眠、抗惊厥、肌松和顺行性遗忘作用，由于其还具有水溶性、消除半衰期短、起效快、局部刺激小、无蓄积作用、无残留效应、安全限宽及治疗指数高等特点(1)，目前广泛应用于麻醉领域。
1 药代动力学
文献报道(2)，健康人单次静脉注射咪唑安定后分布半衰期(t1/2α)为0.31±0.24h，相当于安定的1/2，消除半衰期(t1/2β)为2.4±0.8h，约为安定的1/10。咪唑安定与血浆蛋白结合率高达(94±1.9)%。稳态分布容积(Vdss)为(0.68±0.15)L/kg。血浆总清除率为(502±105)ml/min，相当于正常肝血流量的1/3，因而其清除率受到肝灌注量的影响。咪唑安定的临床效应与血药浓度相关，40ng/ml时开始出现效应，80ng/ml时出现催眠作用，100～200ng/ml时出现最大效应，达到稳定麻醉状态所需的血药浓度为400ng/ml(3)。
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咪唑安定在体内的代谢主要在肝脏，40%～50%经肝脏微粒体混合功能氧化酶代谢，其代谢产物主要是1-羟基咪唑安定和少量4-羟基咪唑安定和更少量的1，4-二羟基咪唑安定。这些代谢产物与葡萄糖醛酸结合后经肾脏从尿中排出体外，部分以原形从尿和粪便中排出。12小时排出占摄入量35%～43%，24小时占90%，以原形从尿中排出不到0.5%，从粪便中排出约2%～4%。1-羟基咪唑安定虽具有药理活性，但其t1/2β短(0.7小时)和清除率高(1000ml/min)，并不延长其作用时间(4)。
但是对于老年人特别是70岁以上的高龄病人由于其机体组织形态和脏器功常伴有退行性变，各脏器的储备功能和代偿能力减退，机体活力降低，易损性增高等，尤其是心血管循环和肾脏泌尿功能的改变，常可使咪唑安定的t1/2β延长。
2 药理作用
2.1 对中枢神经系统作用：咪唑安定具有BZ所共有的抗焦虑、催眠、抗惊厥、肌松和顺行性遗忘作用。咪唑安定与苯二氮受体高度特异性结合，其亲和力为安定的3倍，效价为安定的2～3倍。咪唑安定与苯二氮受体结合后增强GABA与GABAa受体结合，使神经元上氯离子通道开放，促使氯离子进入细胞内，形成神经细胞膜的超极化状态，产生中枢神经系统的抑制效应。抑制效应的程度与不同的咪唑安定剂量和血浆浓度不同有关。文献报告咪唑安定静注诱导时对CNS作用有个体差异(5)(0.1～0.4mg/kg)，与血浆蛋白浓度、表观分布容积、年龄、全身情况及术前用药有关。罗爱伦报告(6)用0.3mg/kg诱导效果较满意，其诱导时间快于安定而慢于硫喷妥钠，效力为安定的2倍，所产生的脑电图改变和安定相似。咪唑安定本身无镇痛作用。有文献报道(7)，咪唑安定0.25mg/kg和硫喷妥钠4mg/kg均使脑灌注压和颅内压轻度下降，可替代硫喷妥钠用于颅内肿瘤病人。
, 百拇医药
2.2 对呼吸系统作用：咪唑安定有一定的呼吸抑制作用，其程度与剂量有关，主要表现为呼吸幅度减弱、频率变慢或出现舌根下垂、SaO\-2测定降低。罗爱伦等报道(6)呼吸抑制作用发生率(30%)低于等效剂量的硫喷妥钠(70%)，与安定相似。Reinhast报告(7)0.1mg/kg无明显呼吸抑制作用，小剂量(0.075mg/kg)静脉注射不影响机体对CO\-2的通气反应，故小剂量咪唑安定用于镇静或术前用药不会产生呼吸抑制。但亦有报道0.1 mg/kg的咪唑安定亦会造成中枢性呼吸抑制(8，9)，这种抑制作用在静脉注射后10分钟内最明显，1小时后恢复正常。对于慢性阻塞性肺疾患病人或老年人，其呼吸抑制持续时间较正常人延长，对CO\-2反应恢复时间延长到正常人的2倍(10)。
2.3 对心血管系统的作用：咪唑安定对正常人血流动力学影响轻微，表现为心率轻度增加，平均动脉压、体循环阻力、左室充盈压、每搏出量均轻度下降，其原因可能与咪唑安定对CNS的作用有关(11)。有文献报道(12)此药用于缺血性心脏病人是安全的(0.2mg/kg)。亦可安全地用于低心排量病人，但低血容量病人用此药后由于充盈压和体血管阻力下降，血压可显著下降(13)。
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2.4 其它作用：咪唑安定静注0.15mg/kg，可使眼压下降，但不能防止琥珀胆硷和气管插管所致眼压增高。静注咪唑安定和生理盐水比较，血浆组胺浓度无显著差异(13)。对过敏体质者亦不引起组胺释放的表现，亦不抑制肾上腺功能(14)。郑斯聚报道(15)咪唑安定注射部位疼痛率仅为6.2%。
3 麻醉方面的应用
3.1 麻醉前用药：口服、肌注和静注均可。静注咪唑安定0.025～0.075mg/kg，血浆浓度达75～100ng/ml，产生抗焦虑和镇静作用，并会出现短暂的顺行性记忆缺失，这个剂量可用于术前用药、内窥镜的检查、以及局麻或椎管内阻滞时的镇静。肌注10～15分钟产生效应，30分钟最大效应，60分钟作用逐渐消退，无呼吸循环影响，效果优于安定，剂量为0.15mg/kg，60岁以上0.1mg/kg，小儿0.08mg/kg。
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3.3 其它方面：静注咪唑安定0.1mg/kg，并持续静滴0.03～0.2mg/(kg*h)，血浆浓度达250mg/ml时，可产生较好的镇静、睡眠作用，可适用于ICU的病人。
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4 结语
咪唑安定是一种新型含咪唑环的苯二氮类药物，具有镇静、催眠、抗焦虑和抗惊厥作用。还具有起效快、苏醒快，对呼吸循环扰乱少、有降低颅内压和降低眼压作用，安全有效，是较理想的静脉麻醉药，发展是有前途的，现已广泛应用于临床。
参考文献
[1]Reves JG,Fragan RG,VinikhR,et.Midazolam:pharmacology and uses.Anesthesiology 1985;62:310
[2]Allonenh.Clin Pharmacol Ther 1981;30:653
[3]Esteben D.Ann Fr Anesth Reanim 1987;6(suppl):R48
, http://www.100md.com
4hypnove L.Produits Roche.France 1987:1
[5]VinikhR.Midazolam-Alfentanyl synergism for anesthetic induction in patients.Anesth Analg 1989;69:213
[6]罗爱伦.咪唑安定在全麻诱导中的应用.实用麻醉学杂志 1991；4(2)：8
[7]Giesecke AH.Anesthesiol Rev 1985;12(35):61
[8]Alexander CM,Gross JB.Sedative doses of midazolam depresshypoxic ventilatory responses inhumans.Anesth Analg 1988;67:377
, 百拇医药
[9]Murphy PJ,Erskine R,Langton JA.The effect of intravenously administered diazepam,midazolam and flumazenil on the sensitivity of upper airway reflexes.Anesthesia 1994;49:105
[10]Hypnove L,Produits Roche.France 1987:1
[11]Komatsu T,Singh PK,Kimura T.Differential effects of ketamine and midazolam onheart rate variability.Can J Anesth 1995;42:1003
[12]Mart G.Anesthesiology 1986;64:206
[13]Facon A.Ann Fr Anesth Reanim 1987;6(Suppl):R\-\{50\}
[14]Shapiro JM.Anesthesiology 1986;64:394
[15]郑斯聚.咪唑安定的临床研究进展.国外医学麻醉与复苏分册 1989；2：104, 百拇医药