放射免疫导向治疗研究进展
作者：王威廉
单位：广西医科大学附属肿瘤医院
关键词：
广西医学990224
导向治疗是现代肿瘤治疗的一种先进方法，是当前国内外学者注目的热点，放射免疫疗法是导向治疗的一个重要组成部分。现据近年来放射免疫疗法的有关问题作一综述。
1 放射免疫导向治疗
放射免疫治疗是用放射性核素标记抗体用于肿瘤导向治疗。常用的核素有131碘、125碘、111铟，99锝、90镱等；常用的抗体有抗AFP、CEA和铁蛋白抗体及各种肿瘤的单抗。放射性核素能发出高能射线，杀伤距离比较远，对于周围没有结合上免疫核素的癌细胞也有杀伤作用，有利于克服癌细胞表面抗原表达不均一的异质性问题；并且放射性核素不要经过癌细胞内化就可以杀伤癌细胞。自1993年以来，Sitzmann和刘康达分别用131Ⅰ-FtAb为主综合治疗不能切除的肝癌，前者报道所有病例肿瘤缩小均超过50%，并获Ⅱ期切除，5年生存率达50.1%(1)；后者报道肿瘤缩小率达67.4%，Ⅱ期切除率达30.2%，1、3、5年生存率分别为61.5%、40.4%、35.5%(2)。Zeng用131Ⅰ-Hepama-IMcAb治疗不能切除的肝癌，肿瘤缩小率达78%，11/23例获Ⅱ期切除(3)。吴英德用131Ⅰ-抗AFP多抗治疗中、晚期肝癌，肿瘤缩小率也达33.3%(4)。放射免疫治疗多数报道都显示了比药物、毒素导向治疗更好的疗效。
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2 放射免疫疗法加放疗
Li-Quan Su报道了用30GY放疗结合三周静脉注射200μci131Ⅰ标记单抗治疗裸鼠载人结肠癌实体瘤，结果治疗组最长生存期105天，单纯放疗组平均34天，单纯放射免疫组20天；肿瘤体积、肿瘤缩小率治疗组比单纯放疗组和单纯放射免疫组显著提高。作者认为放疗对局限控制肿瘤，在严重的低转移肿瘤病人有显著效果，但放疗仅有局部效果，而放疗和放射免疫疗法结合应用，其作用可以象手术切除一样好(5)。在这种状况下，放疗中除去肿瘤后残余的癌细胞被放射免疫疗法所杀死。可以由于改善了肿瘤组织氧供给，增加放射性抗体的摄入。放射性的清除，癌组织明显慢于正常组织。
3 放射免疫疗法加化疗
放射免疫疗法加化疗可以增加化疗对肿瘤细胞的杀伤作用，提高化疗疗效。Jorg用131Ⅰ标记抗结肠癌单抗加5-FU治疗载人结肠癌细胞株的裸鼠，结果单纯化疗组和标记抗体组未增加显著的抑瘤效果，综合疗法组显著提高抗癌作用。并与5-FU的剂量无关。实验组的动物有38%治疗后276天未复发肿瘤，平均生存80～84天，比对照组有显著差别(6)。但是用另外两个化疗药加标记抗体治疗时，未见抗癌作用提高。说明了在放射免疫加化疗时，与化疗药物种类关系密切，必须选择对肿瘤敏感的药物治疗肿瘤。
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4 放射剂量问题
在放射免疫导向治疗中，疗效与放射剂量呈依赖关系，但最合适的剂量各家报道不太一致。Buchegger报道100～300μci131Ⅰ-FtAb和90Y-FtAb能显著抑制肿瘤生长；200～300μci90Y-FtAb能使肿瘤显著缩小(7)。Li-Quan Su发现131Ⅰ标记单抗400μci可以抑制肿瘤生长，延长载人结肠癌裸鼠生存期；600～800μci可使肿瘤缩小，但毒性反应严重，分别有50%，75%鼠死亡。在800μci组中，100μci/每次，分8次给予者无肿瘤缩小；而按300μci×2+200μci二次给予者肿瘤缩小。Jorg研究认为对裸鼠移植肠癌，抗癌最低有效剂量为0.1mci，病人的治疗剂量为75mci/M。吴英德用131Ⅰ标记单抗、多抗治疗中、晚期肝癌，总剂量分别为(5.35±1.2)mci，(17.6±5.46)mci，(27±5.96)mci；治疗后瘤缩小率，1、2年生存率显著高于对照组；多次治疗者效果优于一次治疗者。黄耀章用131Ⅰ抗AFP单抗治疗中、晚期肝癌，剂量为23～90mci/IgG0.5～6.0mg(8)。在放射免疫治疗中，如剂量超过100mci，将会产生严重的骨髓抑制。
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5 放射免疫疗法与载体
单抗靶向特异性强，在体内半衰期比多抗长。在细胞毒和动物实验中，单抗的抑癌作用优于多抗，但是在临床治疗和疗效关系上，二者并没有明显差别。造成这种情况主要有以下几个原因：第一，单抗虽然是只针对癌细胞一个抗原决定簇的，但还没能解决单抗与其它组织细胞交叉反应问题。王启国在400例胃癌单抗检查胃液中发现，胃癌阳性达41%，慢性萎缩性胃炎阳性达61.1%，其中伴肠上皮化生阳性率为80%，不伴肠上皮化生阳性率为25%(9)。陈克云研究发现肺癌单抗的体内生物学分布与肿瘤相比较为：肝49.7%，肺42.2%，脾79.4%，心39.9%，肾33.1%，甲状腺26.8%，血液87.3%(10)。陈棱标在胃癌单抗研究报道，与肿瘤比较，正常脏器与单抗结合是：血液38.5%，肺18.2%，胰14.3%，肝14.1%，肠13.1%(11)。第二，终究到达癌细胞的单抗数量比多抗要少得多，这限制和减弱了单抗对癌细胞的杀伤作用。第三，鼠源性的单抗在体内容易引起过敏反应，以至过敏性休克也有发生。因此，有些学者认为作为放射免疫法中的载体，组合单抗效果不一定优于单一单抗；多抗在导向治疗中仍占有一定地位。为根本解决单抗的鼠源性问题，现已开始用基因工程方法生产人源化抗体，使多次重复用药成为可能。
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6 放射免疫疗法与“双弹头”
为了提高核素抗体偶联物杀伤癌细胞能力，近年来有些学者在抗体标记上核素后，再交联上一定量的化疗药物，使之对癌细胞有放射和化疗协同作用，称之为“双弹头”导向治疗。吴英德用131Ⅰ-抗AFP-MMC“双弹头”免疫导向治疗中、晚期肝癌，治疗组肿瘤缩小率、1、2年生存率比对照组有显著差异(12)。隋延仿进行了组合单抗“双弹头”治疗肝癌的实验研究，结果显示：瘤体抑制率和瘤重抑制率实验组与对照有显著差异(13)。“双弹头”导向治疗机制是：(1)核素发出的射线可达几十个癌细胞，对未结合上免疫导向药物的癌细胞也有杀伤作用。(2)“双弹头”不但对增殖期癌细胞，对静止期癌细胞也有杀伤作用。(3)“双弹头”导向有序贯作用，癌细胞可被放射和药物两次杀伤，阻碍癌细胞放射损伤后的自修复。
7 放射免疫疗法与给药途径
, 百拇医药 核素抗体交联物在动物腹腔能很好地吸收到全身。131Ⅰ-抗AFPAb-MMC于腹腔注射后，第三天瘤区有放射性浓聚，第五天瘤图更清晰。131Ⅰ-抗Hab25-ADM注入腹腔后168小时显示特异性浓集于瘤区。姜丕介用131Ⅰ标记胃癌单抗治疗食道癌，发现瘤内给药组疗效更优于腹腔给药组(14)。汤钊猷发现核素标记抗体从肝动脉注入可以提高癌/肝放射比，肝动脉注入131Ⅰ抗铁蛋白多抗未测到抗抗体出现；应用单抗时，人抗鼠抗体的发生率为34%，低于文献报道；同时核素标记抗体经肝动脉给药较静脉给药清除慢，疗效比静脉给药佳(15)。
8 放射免疫疗法的毒副反应
放射免疫导向疗法的毒副反应主要有两类，一是放射性核素引起的骨髓抑制，表现为白细胞、血小板减少，有出血倾向。通常与核素剂量过大有关，在一般治疗剂量时，外周血象影响并不十分严重，经过对症治疗可以恢复。因为多抗或单抗均是异源性的，反复多次使用，会引起血清样过敏反应，一般都是轻度的，经对症处理后，会症状消失。最严重的副作用是过敏性休克，比较少见。国内仅有冯觉平鼠抗人单抗引起过敏休克一例报道(16)。该例先经皮试不过敏，单抗静脉滴注后出现过敏性休克。故在放射免疫治疗时，对皮试阴性者仍应密切观察过敏反应。
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9 放射免疫与药物、毒素导向治疗
药物导向治疗可以使药物浓聚于肿瘤组织，化疗药物与抗体对肿瘤细胞的直接杀伤作用，及激发起的相关免疫机制一起，加强靶细胞的特异性攻击作用。但总的来说药物导向治疗临床上的效果，没有理论上和基础研究的效果好。其根本原因是：终究偶联物上交联的药物很少，面对化疗的病人，肿瘤细胞已经产生了耐药性和多药耐药性，从而影响了药物导向治疗的效果。
为了克服药物导向治疗存在的不足，产生了毒素导向治疗，临床较多用于骨髓移植中的体外杀伤T细胞或白血病细胞、及黑色素瘤的治疗。由于毒素易从偶联物上脱落，毒性较大，常常引起患者血清白蛋白减少、水肿和不同程度的过敏反应在使用上受到限制。从临床应用研究情况比较，放射免疫导向治疗比药物及毒素导向治疗更成熟，疗效也更确切。
10 结语
放射免疫导向治疗研究取得了不少进展，在导向治疗中是效果比较好的。在临床应用上，如用于较小癌灶和复发、转移的治疗可望取得比中、晚期肿瘤更好的效果。在抗体改造和抗原更深入的研究，是今后进一步改善放射免疫导向治疗有待解决的主要问题。
, http://www.100md.com
参考文献
[1]Sitzmann JV,Abrams R.Improved survival for hepatocellular cancer with combination surgery and multimodality treatment.Ann Surg 1993；217(2)：149
[2]刘康达，汤钊猷，陆继珍等.肝癌导向综合治疗疗效评估.中华肿瘤杂志 1993；6(4)：430
[3]Zeng ZC,Tan ZY,Xie H,et al.Radioimmunotherapy for unresectable hepatocellular carcinoma using 131 Ⅰ-Hepama-1 McAb:preliminary results.J Cancer Res Clin Oncol 1993；119(5)：257
, http://www.100md.com
[4]吴英德，宋向群，周德南等.肝癌131Ⅰ(或125Ⅰ)-抗AFP抗体导向治疗肿瘤的临床研究.中国肿瘤临床 1995；22(增刊)：121
[5]Lin-Quan Su,Vogel CA,Milimanoff RO,et al.Timing effects of combine radioimmunotherapy and radiotherapy on a human solid tumor in nude mice.Cancer Res 1997；57：1312
[6]Jorg T,Waard E.B Williams C,et al.Enhancedantitumor activity of combination radioimmuno
-therapy(131Ⅰ-labeled monoclonal antibody A33)with chemotherapy(Fluorouracil).Cancer Res 1997；57：2181
, 百拇医药
[7]Buchegger F,Rojas A,Bischof,DA et al.Combined radioimmunotherapy and radiotherapy of human colon carcinoma grafted in nude mice.Cancer Res 1995；55：83
[8]黄耀章，王泳鑫，肖忠明等.131Ⅰ-抗AFP单克隆抗体放射免疫治疗原发性肝癌探讨.中华核医学杂志 1992；12(3)：160
[9]王启国，陈国通.胃癌单克隆抗体检测400例胃病患者的评估.福建医药杂志 1995；17(5)：17
[10]陈克云.131Ⅰ-CUN-1肺癌单克隆抗体的实验研究.浙江医学 1994；16(3)：130
[11]陈棱标，张素胤，张家骝等.丝裂霉素C的免疫结合物对胃癌的导向治疗作用.中国药理学报 1993；14(6)：572
, 百拇医药
[12]吴英德，周德南，甘友全等.肝癌131Ⅰ-抗AFP抗体-MMC“双弹头”免疫导向治疗的研究.中国癌症杂志 1997；7(3)：184
[13]隋延仿，刘 利，陈志南等.肿瘤“双弹头”组合单抗导向治疗的实验研究.中国肿瘤临床 1995；22(10)：736
[14]姜丕介，刘 锟，陈 敏等.食管癌放射免疫治疗的研究.中华医学杂志 1995；75(9)：543
[15]汤钊猷，刘康达，陆继珍等.肝癌导向综合治疗的研究.中国肿瘤 1996；5(7)：9
[16]冯觉平，刘民强，陈泽锦等.鼠抗人T细胞单克隆抗体治疗再生障碍性贫血引起过敏性休克一例.中华血液学杂志 1993；14(2)：100, 百拇医药
单位：广西医科大学附属肿瘤医院
关键词：
广西医学990224
导向治疗是现代肿瘤治疗的一种先进方法，是当前国内外学者注目的热点，放射免疫疗法是导向治疗的一个重要组成部分。现据近年来放射免疫疗法的有关问题作一综述。
1 放射免疫导向治疗
放射免疫治疗是用放射性核素标记抗体用于肿瘤导向治疗。常用的核素有131碘、125碘、111铟，99锝、90镱等；常用的抗体有抗AFP、CEA和铁蛋白抗体及各种肿瘤的单抗。放射性核素能发出高能射线，杀伤距离比较远，对于周围没有结合上免疫核素的癌细胞也有杀伤作用，有利于克服癌细胞表面抗原表达不均一的异质性问题；并且放射性核素不要经过癌细胞内化就可以杀伤癌细胞。自1993年以来，Sitzmann和刘康达分别用131Ⅰ-FtAb为主综合治疗不能切除的肝癌，前者报道所有病例肿瘤缩小均超过50%，并获Ⅱ期切除，5年生存率达50.1%(1)；后者报道肿瘤缩小率达67.4%，Ⅱ期切除率达30.2%，1、3、5年生存率分别为61.5%、40.4%、35.5%(2)。Zeng用131Ⅰ-Hepama-IMcAb治疗不能切除的肝癌，肿瘤缩小率达78%，11/23例获Ⅱ期切除(3)。吴英德用131Ⅰ-抗AFP多抗治疗中、晚期肝癌，肿瘤缩小率也达33.3%(4)。放射免疫治疗多数报道都显示了比药物、毒素导向治疗更好的疗效。
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2 放射免疫疗法加放疗
Li-Quan Su报道了用30GY放疗结合三周静脉注射200μci131Ⅰ标记单抗治疗裸鼠载人结肠癌实体瘤，结果治疗组最长生存期105天，单纯放疗组平均34天，单纯放射免疫组20天；肿瘤体积、肿瘤缩小率治疗组比单纯放疗组和单纯放射免疫组显著提高。作者认为放疗对局限控制肿瘤，在严重的低转移肿瘤病人有显著效果，但放疗仅有局部效果，而放疗和放射免疫疗法结合应用，其作用可以象手术切除一样好(5)。在这种状况下，放疗中除去肿瘤后残余的癌细胞被放射免疫疗法所杀死。可以由于改善了肿瘤组织氧供给，增加放射性抗体的摄入。放射性的清除，癌组织明显慢于正常组织。
3 放射免疫疗法加化疗
放射免疫疗法加化疗可以增加化疗对肿瘤细胞的杀伤作用，提高化疗疗效。Jorg用131Ⅰ标记抗结肠癌单抗加5-FU治疗载人结肠癌细胞株的裸鼠，结果单纯化疗组和标记抗体组未增加显著的抑瘤效果，综合疗法组显著提高抗癌作用。并与5-FU的剂量无关。实验组的动物有38%治疗后276天未复发肿瘤，平均生存80～84天，比对照组有显著差别(6)。但是用另外两个化疗药加标记抗体治疗时，未见抗癌作用提高。说明了在放射免疫加化疗时，与化疗药物种类关系密切，必须选择对肿瘤敏感的药物治疗肿瘤。
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4 放射剂量问题
在放射免疫导向治疗中，疗效与放射剂量呈依赖关系，但最合适的剂量各家报道不太一致。Buchegger报道100～300μci131Ⅰ-FtAb和90Y-FtAb能显著抑制肿瘤生长；200～300μci90Y-FtAb能使肿瘤显著缩小(7)。Li-Quan Su发现131Ⅰ标记单抗400μci可以抑制肿瘤生长，延长载人结肠癌裸鼠生存期；600～800μci可使肿瘤缩小，但毒性反应严重，分别有50%，75%鼠死亡。在800μci组中，100μci/每次，分8次给予者无肿瘤缩小；而按300μci×2+200μci二次给予者肿瘤缩小。Jorg研究认为对裸鼠移植肠癌，抗癌最低有效剂量为0.1mci，病人的治疗剂量为75mci/M。吴英德用131Ⅰ标记单抗、多抗治疗中、晚期肝癌，总剂量分别为(5.35±1.2)mci，(17.6±5.46)mci，(27±5.96)mci；治疗后瘤缩小率，1、2年生存率显著高于对照组；多次治疗者效果优于一次治疗者。黄耀章用131Ⅰ抗AFP单抗治疗中、晚期肝癌，剂量为23～90mci/IgG0.5～6.0mg(8)。在放射免疫治疗中，如剂量超过100mci，将会产生严重的骨髓抑制。
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5 放射免疫疗法与载体
单抗靶向特异性强，在体内半衰期比多抗长。在细胞毒和动物实验中，单抗的抑癌作用优于多抗，但是在临床治疗和疗效关系上，二者并没有明显差别。造成这种情况主要有以下几个原因：第一，单抗虽然是只针对癌细胞一个抗原决定簇的，但还没能解决单抗与其它组织细胞交叉反应问题。王启国在400例胃癌单抗检查胃液中发现，胃癌阳性达41%，慢性萎缩性胃炎阳性达61.1%，其中伴肠上皮化生阳性率为80%，不伴肠上皮化生阳性率为25%(9)。陈克云研究发现肺癌单抗的体内生物学分布与肿瘤相比较为：肝49.7%，肺42.2%，脾79.4%，心39.9%，肾33.1%，甲状腺26.8%，血液87.3%(10)。陈棱标在胃癌单抗研究报道，与肿瘤比较，正常脏器与单抗结合是：血液38.5%，肺18.2%，胰14.3%，肝14.1%，肠13.1%(11)。第二，终究到达癌细胞的单抗数量比多抗要少得多，这限制和减弱了单抗对癌细胞的杀伤作用。第三，鼠源性的单抗在体内容易引起过敏反应，以至过敏性休克也有发生。因此，有些学者认为作为放射免疫法中的载体，组合单抗效果不一定优于单一单抗；多抗在导向治疗中仍占有一定地位。为根本解决单抗的鼠源性问题，现已开始用基因工程方法生产人源化抗体，使多次重复用药成为可能。
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6 放射免疫疗法与“双弹头”
为了提高核素抗体偶联物杀伤癌细胞能力，近年来有些学者在抗体标记上核素后，再交联上一定量的化疗药物，使之对癌细胞有放射和化疗协同作用，称之为“双弹头”导向治疗。吴英德用131Ⅰ-抗AFP-MMC“双弹头”免疫导向治疗中、晚期肝癌，治疗组肿瘤缩小率、1、2年生存率比对照组有显著差异(12)。隋延仿进行了组合单抗“双弹头”治疗肝癌的实验研究，结果显示：瘤体抑制率和瘤重抑制率实验组与对照有显著差异(13)。“双弹头”导向治疗机制是：(1)核素发出的射线可达几十个癌细胞，对未结合上免疫导向药物的癌细胞也有杀伤作用。(2)“双弹头”不但对增殖期癌细胞，对静止期癌细胞也有杀伤作用。(3)“双弹头”导向有序贯作用，癌细胞可被放射和药物两次杀伤，阻碍癌细胞放射损伤后的自修复。
7 放射免疫疗法与给药途径
, 百拇医药 核素抗体交联物在动物腹腔能很好地吸收到全身。131Ⅰ-抗AFPAb-MMC于腹腔注射后，第三天瘤区有放射性浓聚，第五天瘤图更清晰。131Ⅰ-抗Hab25-ADM注入腹腔后168小时显示特异性浓集于瘤区。姜丕介用131Ⅰ标记胃癌单抗治疗食道癌，发现瘤内给药组疗效更优于腹腔给药组(14)。汤钊猷发现核素标记抗体从肝动脉注入可以提高癌/肝放射比，肝动脉注入131Ⅰ抗铁蛋白多抗未测到抗抗体出现；应用单抗时，人抗鼠抗体的发生率为34%，低于文献报道；同时核素标记抗体经肝动脉给药较静脉给药清除慢，疗效比静脉给药佳(15)。
8 放射免疫疗法的毒副反应
放射免疫导向疗法的毒副反应主要有两类，一是放射性核素引起的骨髓抑制，表现为白细胞、血小板减少，有出血倾向。通常与核素剂量过大有关，在一般治疗剂量时，外周血象影响并不十分严重，经过对症治疗可以恢复。因为多抗或单抗均是异源性的，反复多次使用，会引起血清样过敏反应，一般都是轻度的，经对症处理后，会症状消失。最严重的副作用是过敏性休克，比较少见。国内仅有冯觉平鼠抗人单抗引起过敏休克一例报道(16)。该例先经皮试不过敏，单抗静脉滴注后出现过敏性休克。故在放射免疫治疗时，对皮试阴性者仍应密切观察过敏反应。
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9 放射免疫与药物、毒素导向治疗
药物导向治疗可以使药物浓聚于肿瘤组织，化疗药物与抗体对肿瘤细胞的直接杀伤作用，及激发起的相关免疫机制一起，加强靶细胞的特异性攻击作用。但总的来说药物导向治疗临床上的效果，没有理论上和基础研究的效果好。其根本原因是：终究偶联物上交联的药物很少，面对化疗的病人，肿瘤细胞已经产生了耐药性和多药耐药性，从而影响了药物导向治疗的效果。
为了克服药物导向治疗存在的不足，产生了毒素导向治疗，临床较多用于骨髓移植中的体外杀伤T细胞或白血病细胞、及黑色素瘤的治疗。由于毒素易从偶联物上脱落，毒性较大，常常引起患者血清白蛋白减少、水肿和不同程度的过敏反应在使用上受到限制。从临床应用研究情况比较，放射免疫导向治疗比药物及毒素导向治疗更成熟，疗效也更确切。
10 结语
放射免疫导向治疗研究取得了不少进展，在导向治疗中是效果比较好的。在临床应用上，如用于较小癌灶和复发、转移的治疗可望取得比中、晚期肿瘤更好的效果。在抗体改造和抗原更深入的研究，是今后进一步改善放射免疫导向治疗有待解决的主要问题。
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[2]刘康达，汤钊猷，陆继珍等.肝癌导向综合治疗疗效评估.中华肿瘤杂志 1993；6(4)：430
[3]Zeng ZC,Tan ZY,Xie H,et al.Radioimmunotherapy for unresectable hepatocellular carcinoma using 131 Ⅰ-Hepama-1 McAb:preliminary results.J Cancer Res Clin Oncol 1993；119(5)：257
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[5]Lin-Quan Su,Vogel CA,Milimanoff RO,et al.Timing effects of combine radioimmunotherapy and radiotherapy on a human solid tumor in nude mice.Cancer Res 1997；57：1312
[6]Jorg T,Waard E.B Williams C,et al.Enhancedantitumor activity of combination radioimmuno
-therapy(131Ⅰ-labeled monoclonal antibody A33)with chemotherapy(Fluorouracil).Cancer Res 1997；57：2181
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[7]Buchegger F,Rojas A,Bischof,DA et al.Combined radioimmunotherapy and radiotherapy of human colon carcinoma grafted in nude mice.Cancer Res 1995；55：83
[8]黄耀章，王泳鑫，肖忠明等.131Ⅰ-抗AFP单克隆抗体放射免疫治疗原发性肝癌探讨.中华核医学杂志 1992；12(3)：160
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[10]陈克云.131Ⅰ-CUN-1肺癌单克隆抗体的实验研究.浙江医学 1994；16(3)：130
[11]陈棱标，张素胤，张家骝等.丝裂霉素C的免疫结合物对胃癌的导向治疗作用.中国药理学报 1993；14(6)：572
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[13]隋延仿，刘 利，陈志南等.肿瘤“双弹头”组合单抗导向治疗的实验研究.中国肿瘤临床 1995；22(10)：736
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[15]汤钊猷，刘康达，陆继珍等.肝癌导向综合治疗的研究.中国肿瘤 1996；5(7)：9
[16]冯觉平，刘民强，陈泽锦等.鼠抗人T细胞单克隆抗体治疗再生障碍性贫血引起过敏性休克一例.中华血液学杂志 1993；14(2)：100, 百拇医药