P糖蛋白介导的肿瘤多药耐药性的临床研究进展
作者：黄天衡
单位：广西医科大学第一附属医院
关键词：
广西医学990223
化疗是目前治疗恶性肿瘤的主要手段之一，尽管新的抗癌药物及化疗方案的不断推出，但治疗效果仍无重大进步，其主要原因之一是肿瘤细胞对化疗药物产生多药耐药(Multidrug Resistance MDR)1，2)。MDR是指对一种药物耐药的肿瘤同时对另一些与之化学结构、作用机理完全不同的药物有交叉耐药的现象。MDR常在天然来源的疏水性抗癌药物如生物碱类、环类、丝裂霉素类、放线菌素D、紫杉醇及表鬼臼毒素中发生(1，3)。自从1970年Bieder和Richm发现放线菌素D处理的中国仑鼠白血病细胞的多药耐药性以来，各国学者对MDR现象进行了广泛、深入的研究，证实了MDR的主要机制是(1，3～5)：由于多药耐药基因(mdr1)扩增而使其代谢产物P糖蛋白(P-Glycoprotein,P-GP)过度表达；多药耐药相关蛋白(MRP)和肺多药耐药相关蛋白(LRP)介导的MDR；谷胱甘肽依赖性解毒酶系统活性增高；DNA修复机制增强；拓扑异构酶含量减少或性质发生改变等。其中mdr1基因编码的P-GP表达是MDR的主要机制。
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1 P-GP介导的MDR机制
人类mdr1基因编码的R-GP是分子量为170KD的跨膜糖蛋白，为一种具有ATP酶活性的能量依赖性转运排出泵，定位在细胞膜上。P-GP主要存在于有分泌和排泄功能的上皮细胞膜上，提示其功能可能与细胞的物质转运和解毒有关，以便维护器官的正常生理功能，在药物或毒物解毒过程中起自我保护作用。在造血干细胞、肝、胆小管内皮细胞、空肠、结肠上皮细胞、近曲小管细胞、肾上腺、脑和睾丸的细胞中均有P-GP的高表达。一些未经治疗的肿瘤如结肠癌、肝癌、胰腺癌的组织细胞及多种经化疗后对抗癌药物耐药的肿瘤组织细胞中均有高水平的P-GP表达。P-GP能将肿瘤细胞内底物包括多种抗肿瘤药物泵出细胞外，造成细胞内药物积聚量减少，降低对肿瘤细胞的毒性，使细胞产生耐药性而导致化疗的失败(1～4)。
2 P-GP介导的MDR逆转剂
与抗肿瘤药物竞争P-GP的结合位点从而抑制P-GP的跨膜泵功能，使药物的外排降低，提高细胞内抗肿瘤药物的浓度，恢复肿瘤细胞对抗肿瘤药物的敏感性是目前比较公认的逆转与P-GP有关的MDR的药物的主要机理(3，6)。这些逆转剂又称化疗增敏剂(Chemosensitizing agants,CSA)或耐药修饰剂(Resistance modifer,RM)。逆转P-GP介导的MDR的逆转剂包括(1～4，7)：钙阻滞剂类(如维拉帕米，VER)、奎尼丁类(如奎尼丁、奎宁)、环胞素类(如环胞素A，CSA)、抗雌激素类(如他莫昔芬，TAM)等。目前进入临床应用研究的有VER、CSA、TAM、Qunidine、Quinine等药物。
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3 与P-GP有关的MDR的临床逆转
Tsuruo于1981年首先报导了VER能阻断P-GP功能而逆转了小鼠的MDR，此后发现了许多逆转P-GP功能的药物并在临床上进行了研究。Salmon等(7)报告VER在体外对阿霉素(ADM)和长春新碱(VCR)耐药的多发性骨髓瘤(MM)有增敏能力，但不增加对药物敏感细胞的敏感性。作者用VAD(VCR、ADM、DXM)合并静脉持续滴注高剂量VER治疗22例用VAD治疗失败的MM，总有效率23%。骨髓瘤细胞mdr1阳性的10例中4例有效，5例mdr1阴性者无一例达到缓解。在治疗中观察到在22例中16例有无症状低血压，8例出现气短或轻度充血性心衰症状，22例有Ⅰ度心脏阻滞，10例Ⅱ度阻滞或一过性房室分离。由VER引起的心电图异常在4小时后恢复正常。Millward等(8)将72例非小细胞肺癌病人随机分为静脉内化疗(长春酰胺、异环磷酰胺)合并口服VER组和单独静脉内化疗组。在适于进行疗效分析的66例中，合并VER组(n=32)的有效率为41%(CR2例，PR11例)，不合并VER组(n=34)的有效率为18%(PR6例)。二组间中数生存期有统计学意义(P=0.02)。合并VER组的毒性主要是神经性的，易于处理，心血管方面的毒性轻而少见。Sonneveld等(9)以VAD方案加CSA治疗21例MM(6例VAD首次治疗中恶化，15例对VAD耐药)，在对VAD耐药的15例中7例有效(47%)，全组21例中10例有效，其中1例CR达11个月，9例PR5～10个月，总有效率48%。治疗前12例有mdr1表达，治疗后复查8例有6例未见mdr1表达。12例mdr1阳性病人中7例有效(58%)，9例mdr1阴性病人中3例有效(33%)。毒性反应轻微而可逆，未见肾毒性或严重心血管副作用，在所有病人中血浆胆红质在治疗后升高，通常5～10天后恢复正常，没有肝酶的增高。Sonneveld等(10)报告对VAD方案治疗失败的8例难治性MM用VAD/CSA方案化疗，5例PR，2例PD，有效率62.5%。5例缓解病人中3例分别在3、6、7个月恶化，2例在7、9个月仍维持缓解。治疗前、后浆细胞中P-GP表达率分别为30%～100%(中数90%)，4%～90%(中数40%)。赵春亭等(11)报告1例对HAD(高三尖杉酯硷、阿糖胞苷、柔红霉素)治疗失败的急性髓细胞性白血病人经检查mdr1基因阳性，P-GP表达率31%，在原方案中加入CSA后获得完全缓解，P-GP表达率降到3.7%，未查到耐药细胞群。应用CSA未发现肝、肾毒性及其他副作用。List等(12)用阿糖胞苷、柔红霉素合并CSA对42例急性髓细胞性白血病进行Ⅰ/Ⅱ期临床试验，26例CR，3例PR，总有效率69%。在治疗中62%的疗程发生高胆红素血症并与CSA呈剂量依赖性关系。作者认为CSA的剂量>12mg.kg-1/d时体内药物浓度可达到体外逆转耐药所需要的浓度。Trump等(13)用长春花碱合并TAM治疗53例上皮癌，其中胃肠道腺癌11例，前列腺癌5例，肾癌10例，乳腺癌11例，黑色素瘤5例，其他上皮癌11例。Ⅰ期试验表明剂量限制性毒性是震颤、反射过强、辨距障碍、步态不稳和眩晕。1例出现24小时癫痫大发作及无症状的心电图QT间期改变，未见凝血及眼科异常发生，毒性反应常很快可逆，TAM未增加长春花碱的毒性。Stuart等(14)口服足叶乙甙和大剂量TAM治疗26例复发和耐药的肿瘤病人，2例获PR，1例为复发的高度恶性的淋巴瘤，另一例为原发灶不明的腺癌。毒性包括恶心呕吐、眩晕、步态不稳和不适。大剂量间歇服用TAM所产生的毒性可以耐受，并可获得与在体外调节药物耐药性所必需的血清浓度。McClay等(15)用氮烯咪胺、卡氮芥、顺铂合并TAM或不并用TAM分别治疗45例和20例恶性黑色素瘤病人，合用TAM组CR5例(11%)，PR18例(40%)，总有效率51%。不合用TAM组CR1例(5%)，PR1例(5%)，总有效率10%。作者此前的研究表明，并用上述四种药物的总有效率为50%(其中CR15%)，除掉TAM后有效率减少到10%，再加用TAM的有效率为52%(其中CR8%)。Solary等(16)报告14例成人复发或耐药的AL用奎宁与米托醌、阿糖胞苷联合治疗后8例CR(57%)，2例PR(14%)，总有效率71%，治疗前有P-GP表达的5例均对治疗有效。该方案的血液学毒性是可以接受的，心脏毒性有一过性室上性心动过速及可耐受的心动过缓。一过性胆红素增高。作者认为奎宁能安全地作为临床上耐药的AL的MDR逆转剂。
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以上研究表明，VER、TAM、CSA、Quinine等在临床上逆转MDR取得了一定疗效。Wishart等(17)用奎尼丁作为耐药调节剂的一项双盲的随机的研究表明，奎尼丁不能有效地逆转晚期乳腺癌对表阿霉素的耐药性，这可能是由于奎尼丁对P-GP的调节无效，或肿瘤中无足够比例的mdr1表达；或对表阿霉素的耐药机制发生了改变。
在临床研究中，由于某些逆转剂存在不同程度的毒性(7，8，11～13，16)，如钙拮抗剂VER的有效逆转剂量与严重的心血管中毒剂量十分接近，限制了该药在临床上的应用。近年来，随着分子药理学的进展，一些毒性小而逆转力强的逆转剂相继发现。R-VER和nor-VER是VER的旋光对照物，具有与VER相似的逆转特性和较低的心脏毒性，在体外可使阿霉素的细胞毒性分别增加38.9倍和35.4倍。R-VER和Nor-VER的钙离子通道阻滞作用很小，细胞毒性小，逆转能力强(18)。Berg等(19)用R-VER与PacliTaxel联合治疗8例女性转移性乳腺癌的结果表明，R-VER可以明显减少后者的中数清除率，并于灌注结束时使该药的全身浓度增加2倍以上，另一VER的类似物D-VER的临床应用资料也显示了该药可在体内形成有效的血液水平而且毒性比VER低得多(20)。具有与CSA相似逆转作用而毒性更低的CSA类似物PSC833在体内显示出确切的耐药逆转作用但无免疫抑制活性。PSC833在体外对MDR的逆转作用比CSA强10～20倍。Ⅰ期临床试验表明，PSC833与足叶乙甙联合应用的毒性是可以接受的，在合用PSC833时后者的剂量就减少(21)。Kirk等(22)对TAM的相似物ICI164的研究表明可直接抑制P-GP功能，增加VBL等化疗药物细胞内蓄积，体外逆转MDR作用明显强于TAM，它使ADM和VBL对MDR细胞的毒性增加25倍和35倍，无雌激素相关的不良反应。
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4 结语
通过逆转MDR提高肿瘤细胞对药物敏感性是近年来国内外研究的热点之一。目前认为逆转剂、P-GP和抗癌药物三者之间的相互作用是MDR逆转的中心环节，改变或影响其中任一因素均可影响逆转效果。目前临床应用的多数逆转剂仅逆转P-GP介导的MDR，但肿瘤细胞对抗癌药物耐药可能涉及多种机理，因而临床疗效仍不十分理想。此外，P-GP的表达率在不同肿瘤或同一肿瘤的不同发展时期亦不相同；因而对逆转剂的反应率也不相同。在临床应用研究时应注意肿瘤类型的选择、P-GP的检测、抗癌药物的选择及逆转剂的类型、剂量、血药浓度、给药顺序、逆转持续时间等因素，以最大限度提高逆转效果。在今后的研究中，继续寻找高效低毒的逆转剂，联用不同毒性的逆转剂以降低各自的毒性及增加疗效是值得尝试的。总而言之，MDR逆转剂与化疗药物联用为提高肿瘤化疗的效果展示了广阔的前景。
参考文献
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单位：广西医科大学第一附属医院
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广西医学990223
化疗是目前治疗恶性肿瘤的主要手段之一，尽管新的抗癌药物及化疗方案的不断推出，但治疗效果仍无重大进步，其主要原因之一是肿瘤细胞对化疗药物产生多药耐药(Multidrug Resistance MDR)1，2)。MDR是指对一种药物耐药的肿瘤同时对另一些与之化学结构、作用机理完全不同的药物有交叉耐药的现象。MDR常在天然来源的疏水性抗癌药物如生物碱类、环类、丝裂霉素类、放线菌素D、紫杉醇及表鬼臼毒素中发生(1，3)。自从1970年Bieder和Richm发现放线菌素D处理的中国仑鼠白血病细胞的多药耐药性以来，各国学者对MDR现象进行了广泛、深入的研究，证实了MDR的主要机制是(1，3～5)：由于多药耐药基因(mdr1)扩增而使其代谢产物P糖蛋白(P-Glycoprotein,P-GP)过度表达；多药耐药相关蛋白(MRP)和肺多药耐药相关蛋白(LRP)介导的MDR；谷胱甘肽依赖性解毒酶系统活性增高；DNA修复机制增强；拓扑异构酶含量减少或性质发生改变等。其中mdr1基因编码的P-GP表达是MDR的主要机制。
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1 P-GP介导的MDR机制
人类mdr1基因编码的R-GP是分子量为170KD的跨膜糖蛋白，为一种具有ATP酶活性的能量依赖性转运排出泵，定位在细胞膜上。P-GP主要存在于有分泌和排泄功能的上皮细胞膜上，提示其功能可能与细胞的物质转运和解毒有关，以便维护器官的正常生理功能，在药物或毒物解毒过程中起自我保护作用。在造血干细胞、肝、胆小管内皮细胞、空肠、结肠上皮细胞、近曲小管细胞、肾上腺、脑和睾丸的细胞中均有P-GP的高表达。一些未经治疗的肿瘤如结肠癌、肝癌、胰腺癌的组织细胞及多种经化疗后对抗癌药物耐药的肿瘤组织细胞中均有高水平的P-GP表达。P-GP能将肿瘤细胞内底物包括多种抗肿瘤药物泵出细胞外，造成细胞内药物积聚量减少，降低对肿瘤细胞的毒性，使细胞产生耐药性而导致化疗的失败(1～4)。
2 P-GP介导的MDR逆转剂
与抗肿瘤药物竞争P-GP的结合位点从而抑制P-GP的跨膜泵功能，使药物的外排降低，提高细胞内抗肿瘤药物的浓度，恢复肿瘤细胞对抗肿瘤药物的敏感性是目前比较公认的逆转与P-GP有关的MDR的药物的主要机理(3，6)。这些逆转剂又称化疗增敏剂(Chemosensitizing agants,CSA)或耐药修饰剂(Resistance modifer,RM)。逆转P-GP介导的MDR的逆转剂包括(1～4，7)：钙阻滞剂类(如维拉帕米，VER)、奎尼丁类(如奎尼丁、奎宁)、环胞素类(如环胞素A，CSA)、抗雌激素类(如他莫昔芬，TAM)等。目前进入临床应用研究的有VER、CSA、TAM、Qunidine、Quinine等药物。
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3 与P-GP有关的MDR的临床逆转
Tsuruo于1981年首先报导了VER能阻断P-GP功能而逆转了小鼠的MDR，此后发现了许多逆转P-GP功能的药物并在临床上进行了研究。Salmon等(7)报告VER在体外对阿霉素(ADM)和长春新碱(VCR)耐药的多发性骨髓瘤(MM)有增敏能力，但不增加对药物敏感细胞的敏感性。作者用VAD(VCR、ADM、DXM)合并静脉持续滴注高剂量VER治疗22例用VAD治疗失败的MM，总有效率23%。骨髓瘤细胞mdr1阳性的10例中4例有效，5例mdr1阴性者无一例达到缓解。在治疗中观察到在22例中16例有无症状低血压，8例出现气短或轻度充血性心衰症状，22例有Ⅰ度心脏阻滞，10例Ⅱ度阻滞或一过性房室分离。由VER引起的心电图异常在4小时后恢复正常。Millward等(8)将72例非小细胞肺癌病人随机分为静脉内化疗(长春酰胺、异环磷酰胺)合并口服VER组和单独静脉内化疗组。在适于进行疗效分析的66例中，合并VER组(n=32)的有效率为41%(CR2例，PR11例)，不合并VER组(n=34)的有效率为18%(PR6例)。二组间中数生存期有统计学意义(P=0.02)。合并VER组的毒性主要是神经性的，易于处理，心血管方面的毒性轻而少见。Sonneveld等(9)以VAD方案加CSA治疗21例MM(6例VAD首次治疗中恶化，15例对VAD耐药)，在对VAD耐药的15例中7例有效(47%)，全组21例中10例有效，其中1例CR达11个月，9例PR5～10个月，总有效率48%。治疗前12例有mdr1表达，治疗后复查8例有6例未见mdr1表达。12例mdr1阳性病人中7例有效(58%)，9例mdr1阴性病人中3例有效(33%)。毒性反应轻微而可逆，未见肾毒性或严重心血管副作用，在所有病人中血浆胆红质在治疗后升高，通常5～10天后恢复正常，没有肝酶的增高。Sonneveld等(10)报告对VAD方案治疗失败的8例难治性MM用VAD/CSA方案化疗，5例PR，2例PD，有效率62.5%。5例缓解病人中3例分别在3、6、7个月恶化，2例在7、9个月仍维持缓解。治疗前、后浆细胞中P-GP表达率分别为30%～100%(中数90%)，4%～90%(中数40%)。赵春亭等(11)报告1例对HAD(高三尖杉酯硷、阿糖胞苷、柔红霉素)治疗失败的急性髓细胞性白血病人经检查mdr1基因阳性，P-GP表达率31%，在原方案中加入CSA后获得完全缓解，P-GP表达率降到3.7%，未查到耐药细胞群。应用CSA未发现肝、肾毒性及其他副作用。List等(12)用阿糖胞苷、柔红霉素合并CSA对42例急性髓细胞性白血病进行Ⅰ/Ⅱ期临床试验，26例CR，3例PR，总有效率69%。在治疗中62%的疗程发生高胆红素血症并与CSA呈剂量依赖性关系。作者认为CSA的剂量>12mg.kg-1/d时体内药物浓度可达到体外逆转耐药所需要的浓度。Trump等(13)用长春花碱合并TAM治疗53例上皮癌，其中胃肠道腺癌11例，前列腺癌5例，肾癌10例，乳腺癌11例，黑色素瘤5例，其他上皮癌11例。Ⅰ期试验表明剂量限制性毒性是震颤、反射过强、辨距障碍、步态不稳和眩晕。1例出现24小时癫痫大发作及无症状的心电图QT间期改变，未见凝血及眼科异常发生，毒性反应常很快可逆，TAM未增加长春花碱的毒性。Stuart等(14)口服足叶乙甙和大剂量TAM治疗26例复发和耐药的肿瘤病人，2例获PR，1例为复发的高度恶性的淋巴瘤，另一例为原发灶不明的腺癌。毒性包括恶心呕吐、眩晕、步态不稳和不适。大剂量间歇服用TAM所产生的毒性可以耐受，并可获得与在体外调节药物耐药性所必需的血清浓度。McClay等(15)用氮烯咪胺、卡氮芥、顺铂合并TAM或不并用TAM分别治疗45例和20例恶性黑色素瘤病人，合用TAM组CR5例(11%)，PR18例(40%)，总有效率51%。不合用TAM组CR1例(5%)，PR1例(5%)，总有效率10%。作者此前的研究表明，并用上述四种药物的总有效率为50%(其中CR15%)，除掉TAM后有效率减少到10%，再加用TAM的有效率为52%(其中CR8%)。Solary等(16)报告14例成人复发或耐药的AL用奎宁与米托醌、阿糖胞苷联合治疗后8例CR(57%)，2例PR(14%)，总有效率71%，治疗前有P-GP表达的5例均对治疗有效。该方案的血液学毒性是可以接受的，心脏毒性有一过性室上性心动过速及可耐受的心动过缓。一过性胆红素增高。作者认为奎宁能安全地作为临床上耐药的AL的MDR逆转剂。
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以上研究表明，VER、TAM、CSA、Quinine等在临床上逆转MDR取得了一定疗效。Wishart等(17)用奎尼丁作为耐药调节剂的一项双盲的随机的研究表明，奎尼丁不能有效地逆转晚期乳腺癌对表阿霉素的耐药性，这可能是由于奎尼丁对P-GP的调节无效，或肿瘤中无足够比例的mdr1表达；或对表阿霉素的耐药机制发生了改变。
在临床研究中，由于某些逆转剂存在不同程度的毒性(7，8，11～13，16)，如钙拮抗剂VER的有效逆转剂量与严重的心血管中毒剂量十分接近，限制了该药在临床上的应用。近年来，随着分子药理学的进展，一些毒性小而逆转力强的逆转剂相继发现。R-VER和nor-VER是VER的旋光对照物，具有与VER相似的逆转特性和较低的心脏毒性，在体外可使阿霉素的细胞毒性分别增加38.9倍和35.4倍。R-VER和Nor-VER的钙离子通道阻滞作用很小，细胞毒性小，逆转能力强(18)。Berg等(19)用R-VER与PacliTaxel联合治疗8例女性转移性乳腺癌的结果表明，R-VER可以明显减少后者的中数清除率，并于灌注结束时使该药的全身浓度增加2倍以上，另一VER的类似物D-VER的临床应用资料也显示了该药可在体内形成有效的血液水平而且毒性比VER低得多(20)。具有与CSA相似逆转作用而毒性更低的CSA类似物PSC833在体内显示出确切的耐药逆转作用但无免疫抑制活性。PSC833在体外对MDR的逆转作用比CSA强10～20倍。Ⅰ期临床试验表明，PSC833与足叶乙甙联合应用的毒性是可以接受的，在合用PSC833时后者的剂量就减少(21)。Kirk等(22)对TAM的相似物ICI164的研究表明可直接抑制P-GP功能，增加VBL等化疗药物细胞内蓄积，体外逆转MDR作用明显强于TAM，它使ADM和VBL对MDR细胞的毒性增加25倍和35倍，无雌激素相关的不良反应。
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4 结语
通过逆转MDR提高肿瘤细胞对药物敏感性是近年来国内外研究的热点之一。目前认为逆转剂、P-GP和抗癌药物三者之间的相互作用是MDR逆转的中心环节，改变或影响其中任一因素均可影响逆转效果。目前临床应用的多数逆转剂仅逆转P-GP介导的MDR，但肿瘤细胞对抗癌药物耐药可能涉及多种机理，因而临床疗效仍不十分理想。此外，P-GP的表达率在不同肿瘤或同一肿瘤的不同发展时期亦不相同；因而对逆转剂的反应率也不相同。在临床应用研究时应注意肿瘤类型的选择、P-GP的检测、抗癌药物的选择及逆转剂的类型、剂量、血药浓度、给药顺序、逆转持续时间等因素，以最大限度提高逆转效果。在今后的研究中，继续寻找高效低毒的逆转剂，联用不同毒性的逆转剂以降低各自的毒性及增加疗效是值得尝试的。总而言之，MDR逆转剂与化疗药物联用为提高肿瘤化疗的效果展示了广阔的前景。
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