基质金属蛋白酶及其组织抑制物在妇科恶性肿瘤领域的应用
作者：李志英 向 阳
单位：李志英：湖北三峡学院医学院附属医院妇产科(宜昌 443001)；向 阳：中国医学科学院北京协和医院妇产科
关键词：
基质金属蛋白酶及其组织抑制物 在妇科恶性肿瘤领域的应用
细胞外基质(extracell matrix,ECM)成份的降解被认为是肿瘤侵蚀和转移开始的信号及重要途径。近年来，大量研究证实基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMPs)及其组织抑制物(tissueinhibitor of metalloproteinase,TIMPs)在这一过程的代谢平衡调节中起决定性作用。
1 基质金属蛋白酶(MMPs)
1.1 基质金属蛋白酶家族的各类结构
, http://www.100md.com
基质金属蛋白酶是一组结构中含Zn2+和Ca2+的蛋白水解酶家族，共有14个成员。根据其作用底物不同可分为4类：①间质胶原酶(MMP-1，MMP-5)，部分来源于纤维母细胞，癌细胞等，降解底物为Ⅰ、Ⅲ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅹ型胶原；②Ⅳ型胶原酶(明胶酶)，包括明胶酶A(MMP-2)，明胶酶B(MMP-9)，部分来源于纤维母癌细胞，巨噬细胞，滋养细胞等，酶降解底物为Ⅳ，Ⅴ，Ⅶ，Ⅹ型胶原，纤维蛋白，弹性蛋白等；③基质溶解素(MMP-3，MMP-7，MMP-10)，部分来源于纤维素细胞，癌细胞等，降解底物为Ⅳ型胶原，纤维连接蛋白，层粘连蛋白；④膜型金属蛋白酶(MT-MMP)，存在于肿瘤细胞膜表面，降解底物为Ⅳ型胶原，明胶和明胶酶原A。
基质金属蛋白酶各成员具有相似的区域结构：①都包含与酶激活有关的氨基酸序列PRCGVPDV的前肽片段；②均有含锌离子的催化结合位点，可被螯合剂所抑制；③与细胞外基质蛋白具有同源序列区域；④除外MMP-7，都具有一个羧基端区域。基质金属蛋白酶降解细胞外基质必须具备共同的条件：中性环境，需锌，钙，镁离子参与，需被激活成活性酶。
, 百拇医药
1.2 基质金属蛋白酶的调节
除MT-MMP外、MMPs均以酶前体-酶原的形式分泌出来，需经活化后才能起作用。近来研究证实许多因素均可影响酶原的合成与分泌。许多生长因子和细胞因子具有诱导作用：包括血小板生长因子(PDGF)、表皮生长因子(EGF)、成纤维生长因子(DFGF)，白介素-1β(IL-1β)、肿瘤坏死因子(TNF-α)；某些激素及化学物质或药物也具有同样作用：如前列腺素、促性腺激素、铁、秋水仙碱等；而糖皮质激素、雌二醇、肝素、维甲酸等则可抑制MMP酶原合成。
所有MMP酶原在体外均可被有机汞化合物或烷化剂通过半胱氨酸开关机制所激活。在体内可被纤溶酶等激活，但其活化机制至今常未完全阐明，较为公认的是蛋白分解瀑布机制：即纤溶酶原在尿激酶-纤溶酶原激活剂(UPA)或组织纤溶酶原激活剂(TPA)的催化下变成纤溶酶，从而活化潜伏的间质胶原酶、基质溶解素和明胶酶B，激活的基质溶解素能通过剪切而从羧基端增加15个氨基酸，从而使 间质胶原酶的特殊活性增加5～8倍。而MMP-2的活化可能还与肿瘤细胞膜表面的MT-MMPs相互作用有关。
, http://www.100md.com
2 金属蛋白酶组织抑制物(TIMPs)
TIMPs是金属蛋白酶活性的特异性抑制剂，可与MMP的酶原与活化形式相结合，常常由分泌金属蛋白酶的同一细胞所合成。目前已知的TIMPs主要有4种：TIMP-1，TIMP-2，TIMP-3，CHIMP。基氨基酸序列均有部分同源性。TIMP-1是分子量为28.5KDa的糖蛋白，可与活化的间质胶原酶(MMP-9)、基质溶解素(MMP-3)形成1∶1复合体而作为肿瘤转移阻抑基因。TIMP-2是分子量为21KDa的非糖蛋白，与明胶酶A(MMP-2)有很强的亲和力，主要抑制MMP-2活性，对MMP家族其它成员的活性也有抑制作用，能阻碍所有被激活的MMPs的水解活性。TIMP-3、CHIMP是TIMP家族的新成员，其作用性质有待进一步研究。
TIMP家族成员与MMP家庭各成员之间存在共同调节的特征，使得MMP-TIMP在一定程度上保持协调平衡的关系。
3 肿瘤细胞浸润和转移的条件
, 百拇医药
肿瘤浸润和转移的先决条件是细胞外基质降解，基底膜完整性得以破坏。这一过程为肿瘤细胞与细胞外基质相互作用的结果，可分为三个阶段：吸附、基质溶解和迁移。这一过程贯穿盱肿瘤侵蚀和转移的各个阶段，肿瘤细胞通过这三个步骤的反复循环，从而破坏组织自然屏障向身体其它部位转移。
但在许多正常生理过程中，同样有细胞外基质降解，如胚胎植入，产后子宫复旧，月经期子宫内膜阅落、修复，伤口愈合等，需选择性合成和降解构成细胞外基质的蛋白成份，使得白细胞、巨噬细胞得以穿过细胞外基质屏障而到达靶组织，但这一过程几乎不伴组织破坏。
4 MMPs及TIMPs与妇科肿瘤浸润与转移
除细胞外基质如基底膜及其结缔组织由Ⅳ型胶原、层粘连蛋白、纤维连接蛋白等组成。而这些组成成份均为MMPs的作用底物，均能被MMPs降解。而TIMPs对MMPs起抑制作用，为其特殊的抑制因子。近年来MMP、TIMP在肿瘤浸润与转移过程中得到广泛而深入的研究。Liotta等(1980)首先报到MMP-2在癌细胞转移中的作用。以后，大量研究证实MMP及TIMP在体外(动物模型)及体内的表达与肿瘤侵蚀和转移存在相关关系。Srecnath等研究信为MMPs过度表达与侵蚀行为和转移倾向在动物模型中存在正相关关系。在人类恶性肿瘤研究中也得到类似结果，并与某些肿瘤细胞分化程度、病理化及临床预后相关。
, 百拇医药
TIMP表达下降以至MMP-TIMP矢衡与肿瘤侵蚀转移、临床预后等密切相关。有研究表明TIMP表达与鼠或人类某些肿瘤细胞侵蚀倾向呈负相关；但Grignon等却 持不同观点，认为肿瘤组织中TIMPs的表达较正常组织高，且与MMP一样与临床期别及预后相一致。这可能与不同的测量方法和恶性肿瘤不同的组织学类型有关。然而上述不同研究结果均表明，MMP-TIMP的调节矢衡或部分调节矢衡在恶性肿瘤侵蚀与转移过程中起决定性作用。
在妇科领域，与肿瘤浸润和转移有关的主要是明胶酶(MMP-2，MMP-9)以及其特异性抑制物(TIMP-1，TIMP-2)。
卵巢癌，是妇科恶性肿瘤发病率仅次于宫颈癌及子宫内膜癌而死亡率最高的一类恶性肿瘤，由于其特殊组织结构特点，临床诊断时往往已伴有远处转移。大量研究证实MMP、TIMP活性及表达是与卵巢肿瘤恶性表型有关。Kikkawa等认为MMP-2，MMP-9在正常或恶性卵巢组织中均可分泌，在正常卵巢组织中MMP-2表达量要高于MMP-9表达量。在恶性卵巢组织中二者分泌均增加，但MMP-9/MMP-2之比值在恶性卵巢经有显高于正常卵巢组织。而MMP-9的特异性抑制剂TIMP-1表达量在恶性卵巢组织高于正常卵巢组织，但其增加的量远远低于MMP-9的增加。而TIMP-2在恶性卵巢组织与正常卵巢组织表达量无改变。推测MMP-9，TIMP-1与卵巢恶性肿瘤的发生及转移有紧密联系。但与卵巢恶性肿瘤的临床其别及预后无相关性。该作者在宫颈癌、子宫内膜癌研究中也得到同样结果。但Takermura等采用northern印迹法对4例卵巢癌组织和1例正常卵巢组织进行了TIMP-1 mRNA表达的测定，结果显示没有明显区别。Acotio-Harmainen等研究证实卵巢癌临床分期和肿瘤细胞浸润深度与MMP-2和MMP-3 mRNA表达呈正相关。但卵巢良性肿瘤基底膜完整、MMPs表达量很少，甚至不表达，而卵巢恶性肿瘤早期MMPs表达量明显增加，MMP-TIMP调节失衡，基底膜局部遭到破坏，其组织成份降解缺失，因此检测MMPs，TIMPs表达量及基底膜成份可能成为卵巢恶性肿瘤早期诊断的重要信号。
, http://www.100md.com
子宫内膜随着月经周期不同而发生相应变化。近年来，由于内外环境影响，特别是外源性雌激素的不合理应用，使得子宫内膜癌发病率呈上升趋势。子宫内膜癌的发生，特别是侵蚀与转移也与MMP-TIMP调节失衡(MMP过度表达)有关。MMPs在月经周期的分泌早、中期以及增殖期几乎不表达，而在分泌晚期及月经期的表达量有所增加，且TIMPs也随之发生相应改变，从而维持MMP-TIMP在子宫内膜更新及重建过程中的生理平稳。在子宫内膜癌组织中，MMP-9，MMP-2表达量明显高于正常子宫内膜组织，特别是MMP-2的增加有促进子宫内膜癌细胞侵蚀和转移的作用。而TIMPs在子宫内膜癌组织同样有所升高，但仍不足以抑制增加的MMPs的活性。Inoue等用免疫组化染色对129例子宫内膜癌标本组织切片进行了MMP-9表达的分析，伴血管浸润或有淋巴转移的病例阳性检测率明显高于不伴血管浸润或无淋巴转移的患者。子宫内膜癌除与MMP-2，MMP-9有直接相关性外，还与调节MMPs的雌、孕激素及生长因子、细胞因子等关系密切。表皮生长因子(EGF)和转移生长因子α(TGF-α)可促进子宫内膜癌细胞MMP-2，MMP-9合成增加，从而对癌细胞侵蚀和转移起上调作用。转移生长因子β(TGF-β)对MMPs合成无影响。而孕激素则对MMPs合成起抑制作用，从而抑制癌细胞的侵蚀和转移，因此临床常采用大剂量孕激素作为子宫内膜癌治疗的辅助方法。
, http://www.100md.com
宫颈癌是妇科最常见的恶性肿瘤。近年来在其防治方面取得了突破性进展。对宫颈癌分子水平的研究也日趋成熟。Davidson等报道，正常宫颈上皮细胞MMP-2，MMP-3，MMP-9和TIMP-2表达多为阴性，而宫颈癌细胞MMP-2，MMP-3，MMP-9，TIMP-2表达增强。Nuovo等采用原位PCR方法对23例宫颈癌癌细胞及其周围基质细胞进行了MMP-2，MMP-9及其抑制物TIMP-1，TIMP-2 mRNA表达的检测。结果表明，MMPs与TIMPs比值在预后好的病例中(微小浸润，术后1～5年均存活)接近1；其比值在预后差的病例中(伴有浸润和转移者)上升到3.4～5.4(P<0.0001)，认为MMP-9，MMP-2与TIMP-1，TIMP-2在宫颈癌及其周围基质细胞的表达可作为该肿瘤预后的一个指标。
MMPs过量表达，特别是MMP-9，MMP-2在宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌的高表达与肿瘤侵蚀表型相关。而其特异性抑制物TIMP-1，TIMP-2在肿瘤组织的表达一样比正常高，这是因为宿主细胞受到肿瘤细胞刺激后的自身防御反应而产生更多的TIMPs。但肿瘤组织中的MMPs/TIMPs之比值仍较正常组织高。MMP-TIMP调节失衡(MMPs过量表达)、细胞外基质降解、基底膜消失、肿瘤发生侵蚀和转移。Kikkawa对不同类型的妇科恶性肿瘤进行了MMPs及TIMPs表达的对比性研究，认为MMPs/TIMPs的比值与宫颈癌及子宫内膜癌的浸润和转移的关系更为密切。
, http://www.100md.com
滋养细胞肿瘤是发生于育龄妇女的常见疾病，其生物学行为具有很强的亲血管性，易于经血运转移至肺和脑等脏器。葡萄胎转变为侵蚀性葡萄胎，进而转变为绒癌的过程中，必须多次溶解血管基底膜，而MMP却 能降解基底膜的Ⅳ型胶原，从而促进恶变及转移的发生。故MMP的过度表达可作为预测葡萄胎恶变及恶变早期诊断的重要指标之一。
基于上述从基础到临床对MMPs及TIMPs的研究结果表明，对恶性肿瘤的治疗亦可从以下几方面抑制MMP活化与生成来达到抑制肿瘤发生发展的目的：①通过与金属离子螯合而抑制MMP活化，如醌类抗肿瘤药物的应用；②通过非竞争性抑制MMP对ECM的降解，如抗生素类的抗癌药；③可采用人工合成的特异性抑制剂，如batimastat(BB94)。该化合物具有TIMP相似的作用，从而可竞争性结合MMP而抑制肿瘤；④诱导体内TIMPs的释放，间接抑MMPs活性，如paclitaxel，在体外卵巢癌研究中证实有促进TIMP-2释放，抑制ovcar-3癌细胞对基底膜的破坏作用。
肿瘤的浸润与转移是一个多步骤、多因素参与的极其复杂的病理过程。MMP-TIMP失衡导致细胞外基质降解在这一过程中起决定性作用，为肿瘤早期浸润的标志。因此，可通过MMPs、TIMPs表达量的检测来协助临床恶性肿瘤的早期诊断，判断良性肿瘤，特别是交界性肿瘤的转归，从而指导临床预防怀肮肿瘤治疗。总之，从不同分子水平对MMPs、TIMPs的检测和调控，为临床恶性肿瘤的预防，早期诊断及有效治疗开辟了新途径。, http://www.100md.com
单位：李志英：湖北三峡学院医学院附属医院妇产科(宜昌 443001)；向 阳：中国医学科学院北京协和医院妇产科
关键词：
基质金属蛋白酶及其组织抑制物 在妇科恶性肿瘤领域的应用
细胞外基质(extracell matrix,ECM)成份的降解被认为是肿瘤侵蚀和转移开始的信号及重要途径。近年来，大量研究证实基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMPs)及其组织抑制物(tissueinhibitor of metalloproteinase,TIMPs)在这一过程的代谢平衡调节中起决定性作用。
1 基质金属蛋白酶(MMPs)
1.1 基质金属蛋白酶家族的各类结构
, http://www.100md.com
基质金属蛋白酶是一组结构中含Zn2+和Ca2+的蛋白水解酶家族，共有14个成员。根据其作用底物不同可分为4类：①间质胶原酶(MMP-1，MMP-5)，部分来源于纤维母细胞，癌细胞等，降解底物为Ⅰ、Ⅲ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅹ型胶原；②Ⅳ型胶原酶(明胶酶)，包括明胶酶A(MMP-2)，明胶酶B(MMP-9)，部分来源于纤维母癌细胞，巨噬细胞，滋养细胞等，酶降解底物为Ⅳ，Ⅴ，Ⅶ，Ⅹ型胶原，纤维蛋白，弹性蛋白等；③基质溶解素(MMP-3，MMP-7，MMP-10)，部分来源于纤维素细胞，癌细胞等，降解底物为Ⅳ型胶原，纤维连接蛋白，层粘连蛋白；④膜型金属蛋白酶(MT-MMP)，存在于肿瘤细胞膜表面，降解底物为Ⅳ型胶原，明胶和明胶酶原A。
基质金属蛋白酶各成员具有相似的区域结构：①都包含与酶激活有关的氨基酸序列PRCGVPDV的前肽片段；②均有含锌离子的催化结合位点，可被螯合剂所抑制；③与细胞外基质蛋白具有同源序列区域；④除外MMP-7，都具有一个羧基端区域。基质金属蛋白酶降解细胞外基质必须具备共同的条件：中性环境，需锌，钙，镁离子参与，需被激活成活性酶。
, 百拇医药
1.2 基质金属蛋白酶的调节
除MT-MMP外、MMPs均以酶前体-酶原的形式分泌出来，需经活化后才能起作用。近来研究证实许多因素均可影响酶原的合成与分泌。许多生长因子和细胞因子具有诱导作用：包括血小板生长因子(PDGF)、表皮生长因子(EGF)、成纤维生长因子(DFGF)，白介素-1β(IL-1β)、肿瘤坏死因子(TNF-α)；某些激素及化学物质或药物也具有同样作用：如前列腺素、促性腺激素、铁、秋水仙碱等；而糖皮质激素、雌二醇、肝素、维甲酸等则可抑制MMP酶原合成。
所有MMP酶原在体外均可被有机汞化合物或烷化剂通过半胱氨酸开关机制所激活。在体内可被纤溶酶等激活，但其活化机制至今常未完全阐明，较为公认的是蛋白分解瀑布机制：即纤溶酶原在尿激酶-纤溶酶原激活剂(UPA)或组织纤溶酶原激活剂(TPA)的催化下变成纤溶酶，从而活化潜伏的间质胶原酶、基质溶解素和明胶酶B，激活的基质溶解素能通过剪切而从羧基端增加15个氨基酸，从而使 间质胶原酶的特殊活性增加5～8倍。而MMP-2的活化可能还与肿瘤细胞膜表面的MT-MMPs相互作用有关。
, http://www.100md.com
2 金属蛋白酶组织抑制物(TIMPs)
TIMPs是金属蛋白酶活性的特异性抑制剂，可与MMP的酶原与活化形式相结合，常常由分泌金属蛋白酶的同一细胞所合成。目前已知的TIMPs主要有4种：TIMP-1，TIMP-2，TIMP-3，CHIMP。基氨基酸序列均有部分同源性。TIMP-1是分子量为28.5KDa的糖蛋白，可与活化的间质胶原酶(MMP-9)、基质溶解素(MMP-3)形成1∶1复合体而作为肿瘤转移阻抑基因。TIMP-2是分子量为21KDa的非糖蛋白，与明胶酶A(MMP-2)有很强的亲和力，主要抑制MMP-2活性，对MMP家族其它成员的活性也有抑制作用，能阻碍所有被激活的MMPs的水解活性。TIMP-3、CHIMP是TIMP家族的新成员，其作用性质有待进一步研究。
TIMP家族成员与MMP家庭各成员之间存在共同调节的特征，使得MMP-TIMP在一定程度上保持协调平衡的关系。
3 肿瘤细胞浸润和转移的条件
, 百拇医药
肿瘤浸润和转移的先决条件是细胞外基质降解，基底膜完整性得以破坏。这一过程为肿瘤细胞与细胞外基质相互作用的结果，可分为三个阶段：吸附、基质溶解和迁移。这一过程贯穿盱肿瘤侵蚀和转移的各个阶段，肿瘤细胞通过这三个步骤的反复循环，从而破坏组织自然屏障向身体其它部位转移。
但在许多正常生理过程中，同样有细胞外基质降解，如胚胎植入，产后子宫复旧，月经期子宫内膜阅落、修复，伤口愈合等，需选择性合成和降解构成细胞外基质的蛋白成份，使得白细胞、巨噬细胞得以穿过细胞外基质屏障而到达靶组织，但这一过程几乎不伴组织破坏。
4 MMPs及TIMPs与妇科肿瘤浸润与转移
除细胞外基质如基底膜及其结缔组织由Ⅳ型胶原、层粘连蛋白、纤维连接蛋白等组成。而这些组成成份均为MMPs的作用底物，均能被MMPs降解。而TIMPs对MMPs起抑制作用，为其特殊的抑制因子。近年来MMP、TIMP在肿瘤浸润与转移过程中得到广泛而深入的研究。Liotta等(1980)首先报到MMP-2在癌细胞转移中的作用。以后，大量研究证实MMP及TIMP在体外(动物模型)及体内的表达与肿瘤侵蚀和转移存在相关关系。Srecnath等研究信为MMPs过度表达与侵蚀行为和转移倾向在动物模型中存在正相关关系。在人类恶性肿瘤研究中也得到类似结果，并与某些肿瘤细胞分化程度、病理化及临床预后相关。
, 百拇医药
TIMP表达下降以至MMP-TIMP矢衡与肿瘤侵蚀转移、临床预后等密切相关。有研究表明TIMP表达与鼠或人类某些肿瘤细胞侵蚀倾向呈负相关；但Grignon等却 持不同观点，认为肿瘤组织中TIMPs的表达较正常组织高，且与MMP一样与临床期别及预后相一致。这可能与不同的测量方法和恶性肿瘤不同的组织学类型有关。然而上述不同研究结果均表明，MMP-TIMP的调节矢衡或部分调节矢衡在恶性肿瘤侵蚀与转移过程中起决定性作用。
在妇科领域，与肿瘤浸润和转移有关的主要是明胶酶(MMP-2，MMP-9)以及其特异性抑制物(TIMP-1，TIMP-2)。
卵巢癌，是妇科恶性肿瘤发病率仅次于宫颈癌及子宫内膜癌而死亡率最高的一类恶性肿瘤，由于其特殊组织结构特点，临床诊断时往往已伴有远处转移。大量研究证实MMP、TIMP活性及表达是与卵巢肿瘤恶性表型有关。Kikkawa等认为MMP-2，MMP-9在正常或恶性卵巢组织中均可分泌，在正常卵巢组织中MMP-2表达量要高于MMP-9表达量。在恶性卵巢组织中二者分泌均增加，但MMP-9/MMP-2之比值在恶性卵巢经有显高于正常卵巢组织。而MMP-9的特异性抑制剂TIMP-1表达量在恶性卵巢组织高于正常卵巢组织，但其增加的量远远低于MMP-9的增加。而TIMP-2在恶性卵巢组织与正常卵巢组织表达量无改变。推测MMP-9，TIMP-1与卵巢恶性肿瘤的发生及转移有紧密联系。但与卵巢恶性肿瘤的临床其别及预后无相关性。该作者在宫颈癌、子宫内膜癌研究中也得到同样结果。但Takermura等采用northern印迹法对4例卵巢癌组织和1例正常卵巢组织进行了TIMP-1 mRNA表达的测定，结果显示没有明显区别。Acotio-Harmainen等研究证实卵巢癌临床分期和肿瘤细胞浸润深度与MMP-2和MMP-3 mRNA表达呈正相关。但卵巢良性肿瘤基底膜完整、MMPs表达量很少，甚至不表达，而卵巢恶性肿瘤早期MMPs表达量明显增加，MMP-TIMP调节失衡，基底膜局部遭到破坏，其组织成份降解缺失，因此检测MMPs，TIMPs表达量及基底膜成份可能成为卵巢恶性肿瘤早期诊断的重要信号。
, http://www.100md.com
子宫内膜随着月经周期不同而发生相应变化。近年来，由于内外环境影响，特别是外源性雌激素的不合理应用，使得子宫内膜癌发病率呈上升趋势。子宫内膜癌的发生，特别是侵蚀与转移也与MMP-TIMP调节失衡(MMP过度表达)有关。MMPs在月经周期的分泌早、中期以及增殖期几乎不表达，而在分泌晚期及月经期的表达量有所增加，且TIMPs也随之发生相应改变，从而维持MMP-TIMP在子宫内膜更新及重建过程中的生理平稳。在子宫内膜癌组织中，MMP-9，MMP-2表达量明显高于正常子宫内膜组织，特别是MMP-2的增加有促进子宫内膜癌细胞侵蚀和转移的作用。而TIMPs在子宫内膜癌组织同样有所升高，但仍不足以抑制增加的MMPs的活性。Inoue等用免疫组化染色对129例子宫内膜癌标本组织切片进行了MMP-9表达的分析，伴血管浸润或有淋巴转移的病例阳性检测率明显高于不伴血管浸润或无淋巴转移的患者。子宫内膜癌除与MMP-2，MMP-9有直接相关性外，还与调节MMPs的雌、孕激素及生长因子、细胞因子等关系密切。表皮生长因子(EGF)和转移生长因子α(TGF-α)可促进子宫内膜癌细胞MMP-2，MMP-9合成增加，从而对癌细胞侵蚀和转移起上调作用。转移生长因子β(TGF-β)对MMPs合成无影响。而孕激素则对MMPs合成起抑制作用，从而抑制癌细胞的侵蚀和转移，因此临床常采用大剂量孕激素作为子宫内膜癌治疗的辅助方法。
, http://www.100md.com
宫颈癌是妇科最常见的恶性肿瘤。近年来在其防治方面取得了突破性进展。对宫颈癌分子水平的研究也日趋成熟。Davidson等报道，正常宫颈上皮细胞MMP-2，MMP-3，MMP-9和TIMP-2表达多为阴性，而宫颈癌细胞MMP-2，MMP-3，MMP-9，TIMP-2表达增强。Nuovo等采用原位PCR方法对23例宫颈癌癌细胞及其周围基质细胞进行了MMP-2，MMP-9及其抑制物TIMP-1，TIMP-2 mRNA表达的检测。结果表明，MMPs与TIMPs比值在预后好的病例中(微小浸润，术后1～5年均存活)接近1；其比值在预后差的病例中(伴有浸润和转移者)上升到3.4～5.4(P<0.0001)，认为MMP-9，MMP-2与TIMP-1，TIMP-2在宫颈癌及其周围基质细胞的表达可作为该肿瘤预后的一个指标。
MMPs过量表达，特别是MMP-9，MMP-2在宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌的高表达与肿瘤侵蚀表型相关。而其特异性抑制物TIMP-1，TIMP-2在肿瘤组织的表达一样比正常高，这是因为宿主细胞受到肿瘤细胞刺激后的自身防御反应而产生更多的TIMPs。但肿瘤组织中的MMPs/TIMPs之比值仍较正常组织高。MMP-TIMP调节失衡(MMPs过量表达)、细胞外基质降解、基底膜消失、肿瘤发生侵蚀和转移。Kikkawa对不同类型的妇科恶性肿瘤进行了MMPs及TIMPs表达的对比性研究，认为MMPs/TIMPs的比值与宫颈癌及子宫内膜癌的浸润和转移的关系更为密切。
, http://www.100md.com
滋养细胞肿瘤是发生于育龄妇女的常见疾病，其生物学行为具有很强的亲血管性，易于经血运转移至肺和脑等脏器。葡萄胎转变为侵蚀性葡萄胎，进而转变为绒癌的过程中，必须多次溶解血管基底膜，而MMP却 能降解基底膜的Ⅳ型胶原，从而促进恶变及转移的发生。故MMP的过度表达可作为预测葡萄胎恶变及恶变早期诊断的重要指标之一。
基于上述从基础到临床对MMPs及TIMPs的研究结果表明，对恶性肿瘤的治疗亦可从以下几方面抑制MMP活化与生成来达到抑制肿瘤发生发展的目的：①通过与金属离子螯合而抑制MMP活化，如醌类抗肿瘤药物的应用；②通过非竞争性抑制MMP对ECM的降解，如抗生素类的抗癌药；③可采用人工合成的特异性抑制剂，如batimastat(BB94)。该化合物具有TIMP相似的作用，从而可竞争性结合MMP而抑制肿瘤；④诱导体内TIMPs的释放，间接抑MMPs活性，如paclitaxel，在体外卵巢癌研究中证实有促进TIMP-2释放，抑制ovcar-3癌细胞对基底膜的破坏作用。
肿瘤的浸润与转移是一个多步骤、多因素参与的极其复杂的病理过程。MMP-TIMP失衡导致细胞外基质降解在这一过程中起决定性作用，为肿瘤早期浸润的标志。因此，可通过MMPs、TIMPs表达量的检测来协助临床恶性肿瘤的早期诊断，判断良性肿瘤，特别是交界性肿瘤的转归，从而指导临床预防怀肮肿瘤治疗。总之，从不同分子水平对MMPs、TIMPs的检测和调控，为临床恶性肿瘤的预防，早期诊断及有效治疗开辟了新途径。, http://www.100md.com