一氧化碳与胃肠保护
作者：彭 曦 冯晋斌
单位：第三军医大学附属西南医院烧伤研究所
关键词：
重庆医学990242彭 曦 冯晋斌 综述 汪仕良 审校
一氧化碳(nitric oxide,NO)是近年来发现的一种神密的信使分子，具有多重生理功能。体内多种组织细胞均可合成释放NO，它可激活靶细胞中的可溶性鸟苷酸环化酶(SGC)，使细胞中cGMP含量增加，在神经传导、胃肠保护、内分泌调节和宿主防御机制中起重要作用，1992年被Nature杂志评为明星分子。大量研究表明，NO与消化系统的生理功能和临床病理之间存在广泛的联系。用还原性辅酶Ⅱ黄递酶(NADPH-DIAPHORASE,NDP)组化、一氧化氮合酶(nitric oxidesyn-thase,NOS)免疫组化及NOS原位杂交等形态学方法发现许多哺乳动物的胃肠组织中均有NOS分布，它广泛分布于胃肠粘膜层、粘膜下层、肌层、浆膜层以及壁内神经丛，粘膜下层小动脉内皮细胞及平滑肌细胞中也有NOS分布[1]。NOS在胃肠道的广泛分布，说明NO与胃肠生理功能密切相关。
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一、NO与胃肠分泌功能：NO对胃肠分泌功能有重要的调节作用。有人认为NO对基础胃酸分泌无明显作用，但用硝普钠等含NO的药物能明显减少组胺刺激所引起的胃酸分泌增加。Takeuchi[2]等发现，NO能降低粘膜分泌HCO3的能力，应用NOS阻断剂N-硝基-L-精氨酸(L-NNA)能增加肠内HCO3的浓度，并增加粘膜的通透性，使用NO前体L-精氨酸(L-Arg)可以逆转L-NNA的作用。如将大鼠迷走神经切断，即使应用L-NNA也不能增加肠粘膜分泌HCO3的能力，说明HCO3分泌部分依赖于迷走神经。胃内灌注硝普钠，可引起胃粘膜上皮细胞cGMP浓度上升，胃液分泌增多和粘液层增厚。应用L-Arg能增强这种作用，而用L-NNA或含氧血红蛋白则能拮抗该效应。Stefano等[3]等发现豚鼠胃中70%的主细胞含有NOS，NO参与胃蛋白酶原的分泌，NO供体和cGMP类似物8-bromo-cGMP均可刺激主细胞增加胃蛋白酶原的分泌量，该作用可被L-NNA阻断。
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二、NO与胃肠血液循环
1.NO与胃肠血流量：研究表明NO在维持胃肠血流量中起重要作用[4]，在大鼠静脉内注入NOS阻断剂N-单甲基-L-精氨酸(L-NMMA)显著降低胃肠基础血流量，并有剂量依赖性，而应用D-NMMA并不引起血流量的减少，应用L-Arg后能逆转L-NMMA的作用，病理状态下NO对胃肠血流的影响更加显著。David等[5]研究了正常和脓毒症状时大鼠肠道微循环变化与NO之间的关系，发现应用NOS阻断剂N-硝基-L-精氨酸甲基酯(L-NAME)后，肠系膜微动脉收缩，血流量大幅度降低。正常大鼠管径缩小7～24%，血流量下降26%。脓毒症时，管径缩小16～21%，血流量下降44%，而且赵小的动脉对L-NM-MA的缩血管作用越敏感。大鼠小肠缺血再灌注损伤的研究显示，应用L-NMMA虽可暂时升高血压，但增加外周阻力，减少肠道的血液灌流，加重微循环紊乱。而应用L-Arg却能增加肠道血流量、减轻组织损伤。另一些学者发现应用小剂量的L-NMMA能增加胃、脾、胰、肠系膜的血管反应性，但小肠和结肠却不一样，提示内脏血管对NOS阻断剂的敏感性不同[6]。目前尚不清楚NO是否参予生理性刺激引起的肠道充血反应，如消化食物时肠血管的扩张，注入胆囊收缩素、胃泌素引起的充血反应等。
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2.NO与胃肠血管损伤：在急性内毒素休克的基础上静脉注入L-NMMA后很快引起更严重的组织损伤，内皮细胞受损程度更重，血管通透性再次上升。而D-NMMA不具加重血管损伤的作用，应用L-Arg后损伤作用有所减轻。进一步研究表明应用硝普钠可减轻内毒素引起的肠道损伤和降低血管受损的程度。创伤应激状态下，内皮细胞分泌大量的缩血管物质，如内皮素(ET)、前列腺素E2及血管紧张素Ⅱ等。特别是ET能引起持久而强烈的缩血管反应，损伤血管内皮细胞[7]。NO可通过cGMP途径抑制ET的过多表达和释放，硝酸甘油或Sin-1等含NO药物可预防创伤后ET过量产生。总之，无论内源性或外源性NO都能通过减弱缩血管物质的作用来保护胃肠道微循环。
内毒素引起的急性血管内皮损伤，血管通透性上升及胃肠出血的机制与氧自由基(O2)参与有关。内毒素可直接刺激多形核白细胞释放O2，也可由随后释放的介质如PAF、保细胞分裂素等刺激白细胞产生O2。体外研究表明，NO可与O2反应使之失活，起到清除氧自由基的作用。应用L-Arg可提高内皮细胞合成NO的量，减轻内毒素引起的血管损伤。NO可通过抑制白细胞粘附分子CD11/CD18的表达[8]，降低白细胞的聚集及嵌塞，增加血流，防止淤血。Gauthier等[9]人发现肠缺血再灌注后，55%的肠系膜小静脉P-选择素(P-selectin)免疫组化染色阳性，给予Sin-1后可使之降至23%，同时还可降低白细胞翻滚、粘附及肠道组织损伤。这就可以解释为何NO能减轻白细胞依赖的血管内皮细胞损伤。内毒素引起的血管损伤还包括激活血小板，引起血小板聚集而致微血栓形成。一旦形成微血栓将进一步增加微循环障碍，加重组织损伤。NO可通过cGMP途径抑制血小板聚集[10]，并与前列环素有协同作用，后者是通过升高血小板内cAMP而起作用的，但与前列环素不同的是，NO还可抑制血小板粘附。此外，NO对聚集的血小板尚有解聚作用。血小板本身也产生NO，血小板内的L-Arg/NO通路是调节血小板聚集的反馈机制[11]。总之，血小板本身或内皮细胞产生的NO在调节血小板粘附和聚集功能中具有重要作用。在病理状态下，红细胞(RBC)变形性下降，刚性增强，同时RBC也可与内皮细胞发生粘附而阻塞血管，引起微循环障碍。RBC与内皮细胞发生粘附的分子基础是细胞间粘附分子Ⅰ又称CD54[12]。NO是否参与了CD54的表达以及它与CD54之间的关系目前还不甚清楚。由此可知，NO通过调节各种血细胞与内皮细胞的关系，减轻各种致伤因素对血管的损伤作用。但也有人报道NO可造成肠道血管和肠上皮的损伤，并认为与NOS的类型有关，即cNOS有抗炎作用，iN-OS可能是损伤介质。但是Kanwar等[13]发现，在猫肠道缺血再灌注损伤中，cNOS活性下降了50%，而iNOS活性在整个实验过程中均未检出。Mitchtell等[14]实验表明，抑制NOS即使是iNOS也对肠道有害。
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三、NO与胃肠粘膜完整性：近来研究发现NO对胃肠粘膜具有保护作用，NO可调节胃肠粘膜血流量，维持粘膜完整性和防御能力，是胃肠粘膜血管扩张调节的重要介质。胃内灌注能释放NO的药物可降低由酒精和酸引起的胃粘膜损伤。局部动脉注入小剂量的Sin-1能防止注入ET引起的胃粘膜损伤。在胃粘膜保护中NO与前列腺素有协同作用，预先应用消炎痛抑制前列腺素的合成，再用L-NMMA45分钟后即引起急性胃粘膜损伤，而单独使用消炎痛和L-NMMMA却不会造成大鼠胃粘膜损伤[15]。有人采用提供外源性NO的方法来研究消化性溃疡周围组织的血液流动及溃疡肉芽组织毛细管再生的状况，发现应用NO供体后能改善溃疡周围组织血流，促进肉芽组织血管再生，从而加速溃疡面的愈合。而应用L-NNA后导致溃疡周围组织血流降低，肉芽组织内毛细血管数减少，延迟溃疡的愈合[16]。在缺血再灌注损伤中，抑制NO可明显加重缺血再灌注引起的肠粘膜通透性增高，而给予L-Arg则能降低肠粘膜通透性升高的幅度，并减轻组织损伤。这可能与NO不仅改善局部血流而且能与超氧离子反应，具有抗氧化的作用有关。同时L-Arg也是体内合成多胺的前体，多胺可减轻胃粘膜损伤，增强细胞增殖能力。Miuer等[17]证明肠内NO在基础状态下有抗炎作用，可抑制中性粒细胞对血管内皮细胞的粘附和从血管中移出。NO保护胃肠道的机理可能与以下因素有关：(1)改善胃肠道血液灌流状况；(2)防止中性粒细胞、血小板的聚集和炎性介质的释放；(3)清除氧自由基，消除脂质过氧化作用。而抑制NO所造成的胃肠粘膜损伤除与以上因素有关外，似乎还与降低NO水平导致cGMP水平下降，引起肠上皮细胞收缩，细胞间隙扩大，通透性增加而引起的细菌易位有关[18]。
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关于NO对粘膜上皮细胞分裂、增殖的体外和体内研究有不同的结果，体外研究发现NO可抑制上皮细胞静止(G0)期DNA合成，阻止细胞有丝分裂，减缓细胞增殖的速度。在研究NO与内皮细胞、平滑肌细胞、肝细胞的关系时也得出类似的结果[19]。而体内研究几乎一致表明NO能促进粘膜上皮细胞的再生，这可能与NO改善了上皮细胞所处的内环境有关，体内实验体现的是NO的综合作用。实际上NO在体内的作用还有许多不清楚的地方，它与各组织器官各种细胞及介质的关系相当复杂。讨论NO的利憋不能离开NO的量、时机以及产生的部位等许多因素，就目前而言，大部分文献认为适量的NO对机体是有利的。
四、NO与胃肠免疫功能：胃肠道是机体接触各种抗原物质的重要门户，它不仅具有消化和吸收功能，而且还具有重要的免疫功能。胃肠免疫功能由特异性和非特异性免疫功能组成，非特异性免疫功能包括粘膜屏障、消化液分泌、胃肠运动、消化酶及正常菌群等；特异性免疫功能包括SIgA、IgG等免疫球蛋白发挥的体液免疫功能及活化的巨噬细胞、淋巴细胞、自然杀伤细胞发挥的细胞免疫功能。NOS广泛分布于胃肠道，其产物NO对胃肠免疫功能有重要的调节作用。
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1.NO增加胃肠道非异性免疫功能：正常情况下胃肠粘膜上皮细胞和粘液层构成了防御有害物质的机构性屏障，而在创伤、感染及消化道炎症等病理情况下，胃肠粘膜屏障功能受到不同程度损害，加之全身免疫功能下降，肠内细菌乘机越过肠粘膜屏障，侵入淋巴和血液继而在组织器官中繁殖，并可引起系统甚至全身感染。
研究表明，NO对胃肠道粘膜具有保护作用。Gianotti等[20]在研究烧伤后白色念珠菌穿越肠壁引起全身感染的实验中发现，白色念珠菌的易位率与肠粘膜NO量呈负相关。应用L-NAME(1mg/kg)后，增加烧伤后菌血症的发生率，而应用L-Arg后可逆转该效应，从而说明NO能保护胃肠粘膜屏障降低细菌易位的发生率。
2.NO增强胃肠道特异性免疫功能：胃肠粘膜尤其是肠粘膜内含有丰富的淋巴组织，约占肠粘膜组织的1/4，统称为肠淋巴组织，它能针对从胃肠道来的抗原物质产生免疫应答。严重创伤、感染等情况下，全身免疫功能下降，胃肠免疫功能也不例外，表现为浆细胞数量减少，胞体萎缩，特异性抗体特别是SIgA分泌不足，T淋巴细胞对抗原的反应性降低，细胞因子分泌减少。结果导致体液和细胞免疫功能受损。
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关于NO与胃肠道特异免疫功能方面的文献极少，没有直接的证据证明NO可改善胃肠道特异性免疫功能。Jian Li(李健)等[21]在研究不同的营养方式与小鼠胃肠道特异性免疫功能的关系时发现肠内营养较之全肠外营养能显著改善小鼠胃肠免疫功能。表现为肠道内SIgA含量上升，CD4/CD8比值增高，淋巴细胞对抗原刺激的敏感性增加，淋巴细胞分泌的细胞因子含量上升。文章虽未明确指出胃肠免疫功能的改善同NO的关系，但结合其它资料可以推测NO参与了胃肠免疫功能的调节。因为肠内营养和全肠外营养或造成体内(特别是肠道)NO含量的不同，即肠内营养通过食物对胃肠道的刺激作用，激活广泛分布于胃肠道的NOS，使NO合成增加[22]。NO通过改善胃肠血供，保护胃肠粘膜，同时也保护了肠淋巴组织，使之处于较为稳定的内环境中，免受各种有害物质的损伤，有利于保护胃肠免疫功能。同时，NO可通过cGMP途径调节淋巴细胞免疫功能，创伤后淋巴细胞免疫功能下降与淋巴细胞内cGMP不足有关，而NO可提高细胞内cGMP水平，从而增强淋巴细胞免疫功能。NO不仅影响淋巴细胞的免疫功能，而且还能影响巨噬细胞的免疫功能。在缺乏L-Arg的培养条件下活化的巨噬细胞不能发挥细胞毒作用。现已证明NO是活化巨噬细胞的细胞毒效应分子，用以对抗侵入机体的微生物及病原体，并对体内肿瘤细胞有毒性作用。
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NO与胃肠免疫功能的关系相当复杂，还有许多不清楚的地方，关于NO在机体特异性免疫功能中的作用也存在不同的报道，但就整体效应而言，NO对胃肠免疫功能可能是有益的。
五、展望：生物医学领域兴起的NO研究热潮已有近十年的历史，也许当初谁也没有想到NO这结构简单的小分子物质会具有如此众多的生理功能，参与如此重要的病理生理过程。就NO在其它组织器官(心、脑、肺、肾)的研究而言，消化系统的NO研究相对滞后，这也许同人们的认识程度有关。无庸置疑，NO在消化系统发挥了重要的生理功能，并与许多消化系统疾病的发生、发展有密切的关系。因此，我们有理由相信，随着NO研究的深入，准确阐明NO与消化系统疾病的关系，并应用新型的NO制剂治疗消化系统疾病的时代已为时不远了。
参考文献
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20 Gianotti L,Alexande JW,Fukushima R,et al.Transloca-tion of Candida albicans is related to the blood flow of in-dividual intestinal villi.Circ Shock,1993,40(4):250-261
21 Jian Li,Kenneth A,Kudsk B,et al.Effect of parenteral and enteral nutrition on gut-associated lymphoid tissue.J Trauma,1995,39(1):44-55
22 Kontured SK,Kouturek PC.Role of nitric oxide in the di-gestive system.Digestion,1995,56(1):1-13, 百拇医药
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重庆医学990242彭 曦 冯晋斌 综述 汪仕良 审校
一氧化碳(nitric oxide,NO)是近年来发现的一种神密的信使分子，具有多重生理功能。体内多种组织细胞均可合成释放NO，它可激活靶细胞中的可溶性鸟苷酸环化酶(SGC)，使细胞中cGMP含量增加，在神经传导、胃肠保护、内分泌调节和宿主防御机制中起重要作用，1992年被Nature杂志评为明星分子。大量研究表明，NO与消化系统的生理功能和临床病理之间存在广泛的联系。用还原性辅酶Ⅱ黄递酶(NADPH-DIAPHORASE,NDP)组化、一氧化氮合酶(nitric oxidesyn-thase,NOS)免疫组化及NOS原位杂交等形态学方法发现许多哺乳动物的胃肠组织中均有NOS分布，它广泛分布于胃肠粘膜层、粘膜下层、肌层、浆膜层以及壁内神经丛，粘膜下层小动脉内皮细胞及平滑肌细胞中也有NOS分布[1]。NOS在胃肠道的广泛分布，说明NO与胃肠生理功能密切相关。
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一、NO与胃肠分泌功能：NO对胃肠分泌功能有重要的调节作用。有人认为NO对基础胃酸分泌无明显作用，但用硝普钠等含NO的药物能明显减少组胺刺激所引起的胃酸分泌增加。Takeuchi[2]等发现，NO能降低粘膜分泌HCO3的能力，应用NOS阻断剂N-硝基-L-精氨酸(L-NNA)能增加肠内HCO3的浓度，并增加粘膜的通透性，使用NO前体L-精氨酸(L-Arg)可以逆转L-NNA的作用。如将大鼠迷走神经切断，即使应用L-NNA也不能增加肠粘膜分泌HCO3的能力，说明HCO3分泌部分依赖于迷走神经。胃内灌注硝普钠，可引起胃粘膜上皮细胞cGMP浓度上升，胃液分泌增多和粘液层增厚。应用L-Arg能增强这种作用，而用L-NNA或含氧血红蛋白则能拮抗该效应。Stefano等[3]等发现豚鼠胃中70%的主细胞含有NOS，NO参与胃蛋白酶原的分泌，NO供体和cGMP类似物8-bromo-cGMP均可刺激主细胞增加胃蛋白酶原的分泌量，该作用可被L-NNA阻断。
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二、NO与胃肠血液循环
1.NO与胃肠血流量：研究表明NO在维持胃肠血流量中起重要作用[4]，在大鼠静脉内注入NOS阻断剂N-单甲基-L-精氨酸(L-NMMA)显著降低胃肠基础血流量，并有剂量依赖性，而应用D-NMMA并不引起血流量的减少，应用L-Arg后能逆转L-NMMA的作用，病理状态下NO对胃肠血流的影响更加显著。David等[5]研究了正常和脓毒症状时大鼠肠道微循环变化与NO之间的关系，发现应用NOS阻断剂N-硝基-L-精氨酸甲基酯(L-NAME)后，肠系膜微动脉收缩，血流量大幅度降低。正常大鼠管径缩小7～24%，血流量下降26%。脓毒症时，管径缩小16～21%，血流量下降44%，而且赵小的动脉对L-NM-MA的缩血管作用越敏感。大鼠小肠缺血再灌注损伤的研究显示，应用L-NMMA虽可暂时升高血压，但增加外周阻力，减少肠道的血液灌流，加重微循环紊乱。而应用L-Arg却能增加肠道血流量、减轻组织损伤。另一些学者发现应用小剂量的L-NMMA能增加胃、脾、胰、肠系膜的血管反应性，但小肠和结肠却不一样，提示内脏血管对NOS阻断剂的敏感性不同[6]。目前尚不清楚NO是否参予生理性刺激引起的肠道充血反应，如消化食物时肠血管的扩张，注入胆囊收缩素、胃泌素引起的充血反应等。
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2.NO与胃肠血管损伤：在急性内毒素休克的基础上静脉注入L-NMMA后很快引起更严重的组织损伤，内皮细胞受损程度更重，血管通透性再次上升。而D-NMMA不具加重血管损伤的作用，应用L-Arg后损伤作用有所减轻。进一步研究表明应用硝普钠可减轻内毒素引起的肠道损伤和降低血管受损的程度。创伤应激状态下，内皮细胞分泌大量的缩血管物质，如内皮素(ET)、前列腺素E2及血管紧张素Ⅱ等。特别是ET能引起持久而强烈的缩血管反应，损伤血管内皮细胞[7]。NO可通过cGMP途径抑制ET的过多表达和释放，硝酸甘油或Sin-1等含NO药物可预防创伤后ET过量产生。总之，无论内源性或外源性NO都能通过减弱缩血管物质的作用来保护胃肠道微循环。
内毒素引起的急性血管内皮损伤，血管通透性上升及胃肠出血的机制与氧自由基(O2)参与有关。内毒素可直接刺激多形核白细胞释放O2，也可由随后释放的介质如PAF、保细胞分裂素等刺激白细胞产生O2。体外研究表明，NO可与O2反应使之失活，起到清除氧自由基的作用。应用L-Arg可提高内皮细胞合成NO的量，减轻内毒素引起的血管损伤。NO可通过抑制白细胞粘附分子CD11/CD18的表达[8]，降低白细胞的聚集及嵌塞，增加血流，防止淤血。Gauthier等[9]人发现肠缺血再灌注后，55%的肠系膜小静脉P-选择素(P-selectin)免疫组化染色阳性，给予Sin-1后可使之降至23%，同时还可降低白细胞翻滚、粘附及肠道组织损伤。这就可以解释为何NO能减轻白细胞依赖的血管内皮细胞损伤。内毒素引起的血管损伤还包括激活血小板，引起血小板聚集而致微血栓形成。一旦形成微血栓将进一步增加微循环障碍，加重组织损伤。NO可通过cGMP途径抑制血小板聚集[10]，并与前列环素有协同作用，后者是通过升高血小板内cAMP而起作用的，但与前列环素不同的是，NO还可抑制血小板粘附。此外，NO对聚集的血小板尚有解聚作用。血小板本身也产生NO，血小板内的L-Arg/NO通路是调节血小板聚集的反馈机制[11]。总之，血小板本身或内皮细胞产生的NO在调节血小板粘附和聚集功能中具有重要作用。在病理状态下，红细胞(RBC)变形性下降，刚性增强，同时RBC也可与内皮细胞发生粘附而阻塞血管，引起微循环障碍。RBC与内皮细胞发生粘附的分子基础是细胞间粘附分子Ⅰ又称CD54[12]。NO是否参与了CD54的表达以及它与CD54之间的关系目前还不甚清楚。由此可知，NO通过调节各种血细胞与内皮细胞的关系，减轻各种致伤因素对血管的损伤作用。但也有人报道NO可造成肠道血管和肠上皮的损伤，并认为与NOS的类型有关，即cNOS有抗炎作用，iN-OS可能是损伤介质。但是Kanwar等[13]发现，在猫肠道缺血再灌注损伤中，cNOS活性下降了50%，而iNOS活性在整个实验过程中均未检出。Mitchtell等[14]实验表明，抑制NOS即使是iNOS也对肠道有害。
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三、NO与胃肠粘膜完整性：近来研究发现NO对胃肠粘膜具有保护作用，NO可调节胃肠粘膜血流量，维持粘膜完整性和防御能力，是胃肠粘膜血管扩张调节的重要介质。胃内灌注能释放NO的药物可降低由酒精和酸引起的胃粘膜损伤。局部动脉注入小剂量的Sin-1能防止注入ET引起的胃粘膜损伤。在胃粘膜保护中NO与前列腺素有协同作用，预先应用消炎痛抑制前列腺素的合成，再用L-NMMA45分钟后即引起急性胃粘膜损伤，而单独使用消炎痛和L-NMMMA却不会造成大鼠胃粘膜损伤[15]。有人采用提供外源性NO的方法来研究消化性溃疡周围组织的血液流动及溃疡肉芽组织毛细管再生的状况，发现应用NO供体后能改善溃疡周围组织血流，促进肉芽组织血管再生，从而加速溃疡面的愈合。而应用L-NNA后导致溃疡周围组织血流降低，肉芽组织内毛细血管数减少，延迟溃疡的愈合[16]。在缺血再灌注损伤中，抑制NO可明显加重缺血再灌注引起的肠粘膜通透性增高，而给予L-Arg则能降低肠粘膜通透性升高的幅度，并减轻组织损伤。这可能与NO不仅改善局部血流而且能与超氧离子反应，具有抗氧化的作用有关。同时L-Arg也是体内合成多胺的前体，多胺可减轻胃粘膜损伤，增强细胞增殖能力。Miuer等[17]证明肠内NO在基础状态下有抗炎作用，可抑制中性粒细胞对血管内皮细胞的粘附和从血管中移出。NO保护胃肠道的机理可能与以下因素有关：(1)改善胃肠道血液灌流状况；(2)防止中性粒细胞、血小板的聚集和炎性介质的释放；(3)清除氧自由基，消除脂质过氧化作用。而抑制NO所造成的胃肠粘膜损伤除与以上因素有关外，似乎还与降低NO水平导致cGMP水平下降，引起肠上皮细胞收缩，细胞间隙扩大，通透性增加而引起的细菌易位有关[18]。
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关于NO对粘膜上皮细胞分裂、增殖的体外和体内研究有不同的结果，体外研究发现NO可抑制上皮细胞静止(G0)期DNA合成，阻止细胞有丝分裂，减缓细胞增殖的速度。在研究NO与内皮细胞、平滑肌细胞、肝细胞的关系时也得出类似的结果[19]。而体内研究几乎一致表明NO能促进粘膜上皮细胞的再生，这可能与NO改善了上皮细胞所处的内环境有关，体内实验体现的是NO的综合作用。实际上NO在体内的作用还有许多不清楚的地方，它与各组织器官各种细胞及介质的关系相当复杂。讨论NO的利憋不能离开NO的量、时机以及产生的部位等许多因素，就目前而言，大部分文献认为适量的NO对机体是有利的。
四、NO与胃肠免疫功能：胃肠道是机体接触各种抗原物质的重要门户，它不仅具有消化和吸收功能，而且还具有重要的免疫功能。胃肠免疫功能由特异性和非特异性免疫功能组成，非特异性免疫功能包括粘膜屏障、消化液分泌、胃肠运动、消化酶及正常菌群等；特异性免疫功能包括SIgA、IgG等免疫球蛋白发挥的体液免疫功能及活化的巨噬细胞、淋巴细胞、自然杀伤细胞发挥的细胞免疫功能。NOS广泛分布于胃肠道，其产物NO对胃肠免疫功能有重要的调节作用。
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1.NO增加胃肠道非异性免疫功能：正常情况下胃肠粘膜上皮细胞和粘液层构成了防御有害物质的机构性屏障，而在创伤、感染及消化道炎症等病理情况下，胃肠粘膜屏障功能受到不同程度损害，加之全身免疫功能下降，肠内细菌乘机越过肠粘膜屏障，侵入淋巴和血液继而在组织器官中繁殖，并可引起系统甚至全身感染。
研究表明，NO对胃肠道粘膜具有保护作用。Gianotti等[20]在研究烧伤后白色念珠菌穿越肠壁引起全身感染的实验中发现，白色念珠菌的易位率与肠粘膜NO量呈负相关。应用L-NAME(1mg/kg)后，增加烧伤后菌血症的发生率，而应用L-Arg后可逆转该效应，从而说明NO能保护胃肠粘膜屏障降低细菌易位的发生率。
2.NO增强胃肠道特异性免疫功能：胃肠粘膜尤其是肠粘膜内含有丰富的淋巴组织，约占肠粘膜组织的1/4，统称为肠淋巴组织，它能针对从胃肠道来的抗原物质产生免疫应答。严重创伤、感染等情况下，全身免疫功能下降，胃肠免疫功能也不例外，表现为浆细胞数量减少，胞体萎缩，特异性抗体特别是SIgA分泌不足，T淋巴细胞对抗原的反应性降低，细胞因子分泌减少。结果导致体液和细胞免疫功能受损。
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关于NO与胃肠道特异免疫功能方面的文献极少，没有直接的证据证明NO可改善胃肠道特异性免疫功能。Jian Li(李健)等[21]在研究不同的营养方式与小鼠胃肠道特异性免疫功能的关系时发现肠内营养较之全肠外营养能显著改善小鼠胃肠免疫功能。表现为肠道内SIgA含量上升，CD4/CD8比值增高，淋巴细胞对抗原刺激的敏感性增加，淋巴细胞分泌的细胞因子含量上升。文章虽未明确指出胃肠免疫功能的改善同NO的关系，但结合其它资料可以推测NO参与了胃肠免疫功能的调节。因为肠内营养和全肠外营养或造成体内(特别是肠道)NO含量的不同，即肠内营养通过食物对胃肠道的刺激作用，激活广泛分布于胃肠道的NOS，使NO合成增加[22]。NO通过改善胃肠血供，保护胃肠粘膜，同时也保护了肠淋巴组织，使之处于较为稳定的内环境中，免受各种有害物质的损伤，有利于保护胃肠免疫功能。同时，NO可通过cGMP途径调节淋巴细胞免疫功能，创伤后淋巴细胞免疫功能下降与淋巴细胞内cGMP不足有关，而NO可提高细胞内cGMP水平，从而增强淋巴细胞免疫功能。NO不仅影响淋巴细胞的免疫功能，而且还能影响巨噬细胞的免疫功能。在缺乏L-Arg的培养条件下活化的巨噬细胞不能发挥细胞毒作用。现已证明NO是活化巨噬细胞的细胞毒效应分子，用以对抗侵入机体的微生物及病原体，并对体内肿瘤细胞有毒性作用。
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NO与胃肠免疫功能的关系相当复杂，还有许多不清楚的地方，关于NO在机体特异性免疫功能中的作用也存在不同的报道，但就整体效应而言，NO对胃肠免疫功能可能是有益的。
五、展望：生物医学领域兴起的NO研究热潮已有近十年的历史，也许当初谁也没有想到NO这结构简单的小分子物质会具有如此众多的生理功能，参与如此重要的病理生理过程。就NO在其它组织器官(心、脑、肺、肾)的研究而言，消化系统的NO研究相对滞后，这也许同人们的认识程度有关。无庸置疑，NO在消化系统发挥了重要的生理功能，并与许多消化系统疾病的发生、发展有密切的关系。因此，我们有理由相信，随着NO研究的深入，准确阐明NO与消化系统疾病的关系，并应用新型的NO制剂治疗消化系统疾病的时代已为时不远了。
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