赛庚啶治疗糖尿病黎明现象的利弊
作者：孟 萍
单位：第三军医大学西南医院内分泌科
关键词：
重庆医学990243
糖尿病黎明现象(Diabetes Mellitus Dawn Phenomenon,DMDP)普遍存在于Ⅰ型糖尿病(Insulin Dependent Diabetes Mellitus,IDDM)患者中，资料表明99%以上的IDDM患者高血糖为黎明现象，仅1%以下为Somogyi现象[1]。它的发生可能与胰岛素分泌不足，在此基础上睡眠引起的生长激素(GH)增加及清晨 皮质醇分泌高峰有关。赛庚啶(cyproheptadine，CPH)是一哌啶类化合物，可阻断组胺H1受体和5-HTS2受体，有明显的抗胆碱和中枢抑制作用。利用CPH抗组胺及5-羟色胺(5-HT)抑制垂体分泌GH及促糖皮质激素(ACTH)的作用，从80年代起，国内外学者开始用CPH治疗糖尿病黎明现象取得了较好的疗效。我们在采用此方法的同时，选择了2例脆性糖尿病患者进行随访，经过2～7年的观察，对CPH治疗糖尿病黎明现象的利弊提出一些看法。
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患者一，62岁，女性，IDDM患者，病程33年，使用胰岛素(INS)32年，病后10年出现糖尿病黎明现象，一天中血糖波动在1.0～34mmol/L，反复出现酮症酸中毒和低血糖昏迷，7年前开始在睡前加服CPH4mg，两天后空腹血糖(FBG)趋于稳定，随访7年INS用量不变，FBG稳定在6.5～10mmol/L，未再发现酮症酸中毒和低血糖昏迷，糖化血红蛋白(GHA1c)6～7mg/dl，但食欲改善，体重增加6kg，记忆力下降明显。监测血糖发现，患者多次在中餐前或睡前出现低血糖，血糖测值为1～2mmol/L时患者无过去低血糖时出现的乏力、大汗、意识障碍等症状。用赛庚啶前后血浆INS及C肽水平均呈低平曲线。
患者二，35岁，女性，IDDM病程7年，使用INS5年，反复因酮症酸中毒或低血糖入院，糖尿病黎明现象明显，2年前开始睡前加用CPH4mg，血糖稳定。2年中FBG5.7～11mmol/L，GHA1c<7ml/dl，体重增加4kg，尤其腹围增加明显，记忆力下降，脱发。半年前发现合并甲亢，停用CPH。
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通过临床随访，我们认为，CPH治疗糖尿病黎明现象疗效显著，尤其使脆性糖尿病患者的血糖易于控制，减少了发生酮症酸中毒的危险，所有使用CPH的糖尿病黎明现象患者均在不增加INS的基础上使空腹血糖保持正常或接近正常水平，GHA1c控制在理想范围，长期使用CPH我们也发现一些副作用，(1)体重增加。糖尿病患者体重增加会导致机体对胰岛素的敏感性下降，增加心脏负荷，合并冠心病、高血压的机会增大。这种现象可能是由于CPH阻断丘脑下部5-HT活性，兴奋摄食中枢，引起饥饿行为，减少糖的消耗利用所引起[2]。不过对一些消瘦的IDDM患者，CPH可起到一举两得的效果。(2)记忆力减退。我们2例患者均主诉明显的记忆力减退，有资料显示，CPH对大鼠学习和记忆获得均有显著损害作用[3]。故长期使用CPH对人的记忆力功能产生的影响尚需进一步研究并引起足够重视。(3)隐匿性低血糖的危险性增加。随访的2例脆性糖尿病患者均发生不同程度的低血糖，但患者对低血糖的反应性降低，既往血糖3mmol/L已出现昏迷，用CPH后血糖1mmol/L仍无任何异常反应。我们认为低血糖的发生可能与CPH有协同降血糖效应，INS用量未相应减少，同时CPH抑制了皮质醇、GH、促甲状腺素(TSH)等升糖激素的分泌有关。(4)有研究显示CPH及代谢产物能造成胰腺β细胞毒性和胰岛素耗竭，而胰岛β细胞对CPH作用的敏感度有年龄相关性和剂量相关性，年龄越小越敏感[4]。从我们的观察中也发现年长的糖尿病患者中CPH的协作降糖效应较好，年轻患者CPH降糖效应较差，这种现象有待进一步研究和证实。(5)在随访的病人中，有1例使用CPH一年半后出现甲亢，甲亢的发现与CPH的使用有无相关性尚需进一步研究，理论上CPH抑制促甲状腺素释放激素(TRH)刺激的TSH分泌，使用后发生甲亢的机率应该很小。
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CPH治疗糖尿病黎明现象的疗效肯定、价格便宜、依从性好，但长期使用可能导致体重增加、记忆力减退、隐匿性低血糖的危险性增加等副作用，为减轻CPH的副作用，建议使用剂量每晚4mg，对年龄大的患者CPH疗效更佳。
参考文献
1 王新民，徐 晨.糖尿病黎明现象的治疗进展.国外医学内分泌分册，1994，14(2)：94-96
2 耿金荣，杨玉麦.赛庚啶的临床应用进展.中国医院药学杂志，1995，15(10)：460-461
3 Ma TC,Yu QH.Effects of 20(s)-ginsenesiue-Rg2 and cyproheptadine on two-way avoidance learning and memory in rats.Arzeim-Forsch,1993,43(10):1049
4 张庆柱，耿金荣.赛庚啶影响神经内分泌机能的研究进展.国外医学内分泌分册，1995，5(1)：20-22, 百拇医药
单位：第三军医大学西南医院内分泌科
关键词：
重庆医学990243
糖尿病黎明现象(Diabetes Mellitus Dawn Phenomenon,DMDP)普遍存在于Ⅰ型糖尿病(Insulin Dependent Diabetes Mellitus,IDDM)患者中，资料表明99%以上的IDDM患者高血糖为黎明现象，仅1%以下为Somogyi现象[1]。它的发生可能与胰岛素分泌不足，在此基础上睡眠引起的生长激素(GH)增加及清晨 皮质醇分泌高峰有关。赛庚啶(cyproheptadine，CPH)是一哌啶类化合物，可阻断组胺H1受体和5-HTS2受体，有明显的抗胆碱和中枢抑制作用。利用CPH抗组胺及5-羟色胺(5-HT)抑制垂体分泌GH及促糖皮质激素(ACTH)的作用，从80年代起，国内外学者开始用CPH治疗糖尿病黎明现象取得了较好的疗效。我们在采用此方法的同时，选择了2例脆性糖尿病患者进行随访，经过2～7年的观察，对CPH治疗糖尿病黎明现象的利弊提出一些看法。
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患者一，62岁，女性，IDDM患者，病程33年，使用胰岛素(INS)32年，病后10年出现糖尿病黎明现象，一天中血糖波动在1.0～34mmol/L，反复出现酮症酸中毒和低血糖昏迷，7年前开始在睡前加服CPH4mg，两天后空腹血糖(FBG)趋于稳定，随访7年INS用量不变，FBG稳定在6.5～10mmol/L，未再发现酮症酸中毒和低血糖昏迷，糖化血红蛋白(GHA1c)6～7mg/dl，但食欲改善，体重增加6kg，记忆力下降明显。监测血糖发现，患者多次在中餐前或睡前出现低血糖，血糖测值为1～2mmol/L时患者无过去低血糖时出现的乏力、大汗、意识障碍等症状。用赛庚啶前后血浆INS及C肽水平均呈低平曲线。
患者二，35岁，女性，IDDM病程7年，使用INS5年，反复因酮症酸中毒或低血糖入院，糖尿病黎明现象明显，2年前开始睡前加用CPH4mg，血糖稳定。2年中FBG5.7～11mmol/L，GHA1c<7ml/dl，体重增加4kg，尤其腹围增加明显，记忆力下降，脱发。半年前发现合并甲亢，停用CPH。
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通过临床随访，我们认为，CPH治疗糖尿病黎明现象疗效显著，尤其使脆性糖尿病患者的血糖易于控制，减少了发生酮症酸中毒的危险，所有使用CPH的糖尿病黎明现象患者均在不增加INS的基础上使空腹血糖保持正常或接近正常水平，GHA1c控制在理想范围，长期使用CPH我们也发现一些副作用，(1)体重增加。糖尿病患者体重增加会导致机体对胰岛素的敏感性下降，增加心脏负荷，合并冠心病、高血压的机会增大。这种现象可能是由于CPH阻断丘脑下部5-HT活性，兴奋摄食中枢，引起饥饿行为，减少糖的消耗利用所引起[2]。不过对一些消瘦的IDDM患者，CPH可起到一举两得的效果。(2)记忆力减退。我们2例患者均主诉明显的记忆力减退，有资料显示，CPH对大鼠学习和记忆获得均有显著损害作用[3]。故长期使用CPH对人的记忆力功能产生的影响尚需进一步研究并引起足够重视。(3)隐匿性低血糖的危险性增加。随访的2例脆性糖尿病患者均发生不同程度的低血糖，但患者对低血糖的反应性降低，既往血糖3mmol/L已出现昏迷，用CPH后血糖1mmol/L仍无任何异常反应。我们认为低血糖的发生可能与CPH有协同降血糖效应，INS用量未相应减少，同时CPH抑制了皮质醇、GH、促甲状腺素(TSH)等升糖激素的分泌有关。(4)有研究显示CPH及代谢产物能造成胰腺β细胞毒性和胰岛素耗竭，而胰岛β细胞对CPH作用的敏感度有年龄相关性和剂量相关性，年龄越小越敏感[4]。从我们的观察中也发现年长的糖尿病患者中CPH的协作降糖效应较好，年轻患者CPH降糖效应较差，这种现象有待进一步研究和证实。(5)在随访的病人中，有1例使用CPH一年半后出现甲亢，甲亢的发现与CPH的使用有无相关性尚需进一步研究，理论上CPH抑制促甲状腺素释放激素(TRH)刺激的TSH分泌，使用后发生甲亢的机率应该很小。
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CPH治疗糖尿病黎明现象的疗效肯定、价格便宜、依从性好，但长期使用可能导致体重增加、记忆力减退、隐匿性低血糖的危险性增加等副作用，为减轻CPH的副作用，建议使用剂量每晚4mg，对年龄大的患者CPH疗效更佳。
参考文献
1 王新民，徐 晨.糖尿病黎明现象的治疗进展.国外医学内分泌分册，1994，14(2)：94-96
2 耿金荣，杨玉麦.赛庚啶的临床应用进展.中国医院药学杂志，1995，15(10)：460-461
3 Ma TC,Yu QH.Effects of 20(s)-ginsenesiue-Rg2 and cyproheptadine on two-way avoidance learning and memory in rats.Arzeim-Forsch,1993,43(10):1049
4 张庆柱，耿金荣.赛庚啶影响神经内分泌机能的研究进展.国外医学内分泌分册，1995，5(1)：20-22, 百拇医药