纤维蛋白原、C-反应蛋白、白蛋白或白细胞计数与冠状动脉性心脏病的关系：前瞻性研究的汇总分析
作者：郭艺芳
单位：
关键词：
美国医学会杂志中文版990208 Association of Fibrinogen, C-reactive Protein, Albumin, or Leukocyte Count With Coronary Heart Disease
Meta-analyses of Prospective Studies
背景——大量流行病学研究报道了各种“炎症”因素与冠状动脉性心脏病 (CHD)的关系。
目的——评价血液纤维蛋白原、C-反应蛋白 (CRP)、白蛋白水平以及白细胞计数与CHD事件危险性的关系。
, 百拇医药
资料来源——对所有1998年以前发表的有关这4项因素的长期前瞻性CHD研究进行汇总分析。经MEDLINE检索出相关研究，检查有关参考文献目录，翻阅心脏病学、流行病学和其他有关杂志，并与有关报道的作者进行讨论。
研究选择——包括所有检出确定的相关研究。
资料提取——从已发表的报道 (部分文献由原作者进行了增补)摘取以下资料：队列的规模和类型、平均年龄、平均随访时间、检验方法、误差的调整度、以及基线检验结果与CHD危险度的关系。
资料的汇总——纤维蛋白原：共有18项研究、4 018例CHD患者，根据纤维蛋白原基线检测值的高低将患者分为高中低三组。高值组与低值组比较，合并危险比为1.8 (95%可信区间 [CI]1.6～2.0)，两组患者长期平均纤维蛋白原浓度 (10.3比7.4 μmol/L [0.35对0.25g/dL])差为2.9 μmol/L (0.1g/dL)。CRP：共7项研究、1 053例CHD患者，高值组与低值组的合并危险比为1.7 (95%CI，1.4～2.1)，差值为1.4 mg/L (2.4比1.0 mg/L)。白蛋白：8项研究、3 770 CHD患者，合并危险比1.5 (95%CI，1.3～1.7)，差值为4 g/L (38比42 g/L，即负向差)。白细胞计数：在7项最大规模研究中共5 337例CHD患者，其合并危险比为1.4 (95%CI，1.3～1.5)，差值2.8×109/L (8.4比5.6×109/L)。前述各组结果均有高度显著性差异 (P<0.0001)。
, 百拇医药
结论——已发表的前瞻性研究一致表明，上述四种因素均与CHD有中等强度的关系，具有高度的统计学显著性。因此，尽管这些关系的确切机制尚不清楚，但是仍应对这些因素与CHD发病的相互关系作进一步研究。
许多流行病学研究均报道，冠状动脉性心脏病 (CHD)与血液纤维蛋白原、C-反应蛋白 (CRP)、白蛋白水平和白细胞计数有关。在应激情况下这些因素可受到短暂影响1，2。前瞻性流行病学研究是在采取“基线”血样数年后记录CHD事件的，发生偏差的可能性比回顾性研究小，这是因为这种研究限制了预存疾病本身对研究指标的影响。即使是在既往有血管疾病患者进行的长期前瞻性研究，情况仍然如此。因为在这类研究，分析结果时需要将其与基线疾病相似的“对照”组进行比较。为确定CHD与纤维蛋白原、CRP、白蛋白和白细胞计数关系的性质，我们对所有已发表的有关这些因素的前瞻性流行病学研究进行了系统分析 (汇总分析)。
方法
, 百拇医药
通过MEDLINE检索1998年以前发表的有关CHD与血液纤维蛋白原3-22、CRP18，23-27、白蛋白25，28-34水平和白细胞计数3，20，21，35-47关系的长期前瞻性研究。浏览相关文献目录，阅读心脏病学、流行病学和其他有关杂志，并与这些文献的作者取得联系。计算机检索选取血液指标 (如纤维蛋白原、C-反应蛋白、CRP、白蛋白、白细胞、白细胞计数、急性期反应物质)和疾病方面 (如冠状动脉性心脏病、心肌梗死、动脉粥样硬化、血管疾病)的联合关键词。确定的所有相关研究均包括在内。非英语文献应予翻译。提取的指标有：队列的规模和类型 (即根据先前存在的血管性疾病而确定或选择的人群)；平均年龄和随访时间；检验方法；潜在误差的校正度。附图所示校正情况的表示为：仅有年龄与性别，+；年龄、性别加吸烟，++；前项加其他标准化血管危险因素，+++；前项再加社会阶层标志，++++；前项加基线慢性疾病资料，+++++。
发表文献已估计了相关因素基线高值组与低值组患者疾病危险度的对数比(b)，推测了基线纤维蛋白原、CRP对数值、白蛋白或白细胞计数水平在中间范围以上者与疾病危险度的对数线性关系。此处已发表文献的对数危险比率 (针对某些潜在错误标准化后，见前文)不能直接使用。据估算在高值四分之一与低值四分之一之间比较，其对数危险比为2.18/2.54倍 (或高值五分之一与低值五分之一比较时为2.18/2.80倍，等)，或者假定为正态分布，各项指标基线值1 SD差值的对数危险比为2.18倍。如果文献没有标准差 (SD)，则根据一些较大研究进行估算：纤维蛋白原2.4 μmol/L(0.08g/dL)4；CRP对数值0.3348；白蛋白3.0g/L29；白细胞计数1.8×109/L44。
, 百拇医药
大多数有关CHD危险度的研究仅检测了这些指标的基线值，尽管每个指标在不同时间均有显著波动。如果相同患者一项指标不同时间测量值间的“自相关系数”是r，那么其基线高 (三分之一)与低值 (三分之一)间的均值差则为2.18×r×SD (比同组平均基线测量值的差异范围2.18×SD要窄)。有些研究具有这些指标的r值，其变异范围为0.5～0.7 (附表)。随后，校正“回归离散”49 (regression dilution)，导出疾病危险度与每项指标通常长期水平间的联系，这种联系显著强于相应的与基线值的联系。
附表 纤维蛋白原、C-反应蛋白、白蛋白和白细胞计数的特点 特点
纤维蛋白原
C-反应蛋白
白蛋白
白细胞计数
, http://www.100md.com
描述
大分子糖蛋白
五聚蛋白
负性蛋白
白细胞
血浆中的作用
止血，增加粘滞度，白细胞吸附
调理感染，激活补体，结合自由DNA
运载各种配体，维持渗透压(占血浆的4%)
多种作用(如抗体和细胞激动素合成，清除外来与自身废物)
主要合成场所
, http://www.100md.com
肝脏
肝脏
肝脏
骨髓
主要调节物
各种细胞激动素
白介素1和6，肿瘤坏死因子α
当细胞激动素关闭肝脏蛋白合成的急性时相后浓度下降
各种细胞激动素
主要关系
年龄、吸烟、低密度脂蛋白胆固醇、体力活动少、社会类别、戒酒
年龄、吸烟，可能纤维蛋白原
, 百拇医药
年龄，吸烟，肥胖，血压(均为负向关系)，可能社会类别
年龄，吸烟，肥胖，血压，可能纤维蛋白原
平均基线值(SD)
8.8(2.4)μmol/L[0.30(0.08)g/dL]
0.20(0.33)log10mg/L
40(3.0)g/L
7.0(1.8)×109/L
自相关(r)*
～0.6
?～0.5
, 百拇医药
～0.7
～0.7
平时值，高1/3与低1/3
10.3对7.4μmol/L[0.35对0.25g/dL]
0.38对0.02 log10Mg/L
42对38g/L
8.4对5.6×109/L
炎症反应
～4倍升高
～1000倍升高
～20%降低
, http://www.100md.com
～3倍升高
*同一因素在同一个体间隔数年两次测量值的相关系数(r)
如果将某一基线测量值分为三等份，高1/3与低1/3组的长期“平时”值的均值被估算为基线均值±1.09r×SD(见“方法”)。本表的参考文献可向作者索取 对数危险比(b)的标准误(s)可据标准误差 (报道的与零点的差异，此时z值等于b/s)的数量求得。条件不足时，也可据s2＝2.18×(1/n1+1/n2)这一公式近似求出，公式中n1是发病例数，n2是未发病例数。将有关研究之倒方差加权的对数 (inverse variance-weighted)危险比合并，即可获得每项指标的综合危险比。因为每项研究病例组均直接与相应的对照组比较。所以即使有关研究采用了不同检测方法也可用这种方法估算。可信区间 (CIs)通过近似正态分布方法 (a normal approximation)求出，用数十项不同研究结果的99% CIs (估算为 b±2.576s)计算其在多种比较中运用机率的增加范围，95%CIs应用于全部研究结果。其异质性 (heterogeneity)用标准χ2检验评估。
, http://www.100md.com
结果
纤维蛋白原
自从一篇包括6项前瞻性研究、845例 CHD患者基线纤维蛋白原浓度的汇总分析发表以来50，迄今已有数篇研究发表了有关随访结果，另外还有几项研究系首次发表。我们共检出18项有关纤维蛋白原的前瞻性研究 (其中6项对基线时有心绞痛或心肌梗死的患者进行了研究)。这些研究共涉及4018例 CHD患者，其基线加权平均年龄56岁，加权平均随访期8年3-22 (图1)。研究所用纤维蛋白原检测方法各异，包括凝集检测法 (通常为重量分析或Clauss法)、比浊法、和免疫学方法。多数研究对吸烟、血脂水平和其他标准的血管危险因素 (血压等)进行了校正。
图1 纤维蛋白原与冠心病的前瞻性研究。基线测量值的1/3高值与1/3低值比较的危险比。图中黑方框代表每项研究的危险比，方框面积与病例数成比例，水平线代表99%可信区间(CI)。合并危险比及其95%可信区间用空心棱形表示(总和用实心棱形表示)。NR表示未报告。+，仅校正年龄和性别；++，前项加吸烟；+++，前项加其它标准血管危险因素；++++，前项加社会阶层；+++++，前项加入选时患慢性疾病
, http://www.100md.com
已发表的研究结果无明显异质性(χ217＝14.4；P>0.10)，12个人群队列组和6项已患血管性疾病的研究之间亦如此 (χ21＝0.4；P>0.10)。整体上看，纤维蛋白原高值组与低值组患者比较，CHD的合并危险比为1.8 (95%CI，1.6～2.0)；两组患者平时纤维蛋白原浓度的估算均值分别为10.3与7.4 μmol/L (0.35和0.25 g/dL)。1.8这一危险比与以前发表的汇总分析结果相似50，但是由于本研究涉及的病例数是以往的5倍，故其结果更为可靠。并且，由于考虑到个体纤维蛋白原浓度可随时间波动 (即“回归离散”，见“方法”)，与平时纤维蛋白原浓度均值差异相关的危险度仅为2.9μmol/L (0.1 g/dL)，而以往研究则是5.0 μmol/L [0.17g/dL]，这表明其联系较以前的报道更强。
前瞻性研究 (和其他研究)报道的强且一致的联系以及其机制的明显合理性，支持了纤维蛋白原和CHD之间存在因果联系的可能性。例如，纤维蛋白原是血浆中的主要凝集蛋白，是血液粘滞度的重要决定因素51，并且它可做为血小板凝集的一种协同因子52。纤维蛋白原浓度与其他标准血管危险因素呈中等强度的联系 (附表)，然而这并不一定意味着纤维蛋白原与疾病无因果联系。纤维蛋白原的确可在较小程度上介导吸烟对CHD的影响，其浓度在吸烟者较不吸烟者高10%，并随吸烟量的增加而增高，戒烟后纤维蛋白原浓度可降至不吸烟者的水平53。尽管有人认为纤维蛋白原浓度增加是各种持续性感染与CHD联系的一个重要介导因素 (CRP浓度和白细胞计数的增加亦如是，见下文54)，但这一提法的证据尚不充分55，56。
, 百拇医药
C-反应蛋白
共检出7项有关CRP与CHD的前瞻性研究 (包括2项试验开始时患者有心绞痛或心肌梗死的研究)，涉及1 053例患者。开始试验时加权平均年龄61岁，加权平均随访期6年18，23-27 (图2)。除一项研究外，所有研究均应用了超敏CRP检测法。所有研究均对吸烟和血脂进行了校正，但仅3项校正了纤维蛋白原。已发表的单项研究结果间无明异质性(χ26＝5.3；P>0.10)。整体上，基线CRP高值组与低值组患者比较，其CHD的合并危险比为1.7 (95%CI，1.4～2.1)。两组患者的估算平时CRP对数值分别为0.38和0.02 logmg/L，与平时CRP值 (分别为2.4和1.0 mg/L，差值1.4 mg/L)一致。除这些长期前瞻性研究外，有些短期研究亦报道CRP可预测近期因急性冠状动脉综合征而入院患者的病情，如需行冠状动脉成形术等57-67。本文未包括这些研究，这是因为CRP与短期合并症的明显联系可部分归因于导致患者入院的疾病严重性的残余干扰，尽管这些研究对其进行了校正。
, 百拇医药
图2 C-反应蛋白与冠心病的前瞻性研究。基线测量值的1/3高值和1/3低值比较的危险比。符号含义见图1
人们对CRP的研究没有纤维蛋白原那样广范，因而对CRP与CHD的关系亦知之甚少。尽管人们曾提出一些不同的CRP促进血栓形成和动脉粥样硬化发生的机制68-73，但迄今无一得到证实或公认。而且并无文献在统计学上证实阿司匹林的血管保护作用随CRP浓度的增加而增强23，74。然而，由于直至1996年才发表了第一篇有关CRP与CHD危险性关系的前瞻性研究，因此可能有些研究因未发现有力的结果而未予发表75。因此，在大规模研究中对CRP进行进一步的观测有可能从实质上改变目前的整体结果及其解释。
白蛋白
共检出8项前瞻性的有关白蛋白与CHD的人群研究，涉及3 770例患者。试验前加权平均年龄64岁，加权平均随访期11年 (图3)28-34。全部研究均应用了标准化白蛋白检测法 (一般为溴甲酚绿法)并对吸烟和血脂水平进行了校正。还有数项研究对血压、肥胖和社会经济学状态进行了校正。已发表的研究结果无显著异质性 (χ27＝7.5，P>0.10)。整体上讲，基线白蛋白浓度高值组患者与低值患者比较，其合并危险比为1.5 (95%CI，1.3～1.7)。两组患者估算平均平时白蛋白浓度分别为38和42 g/L (附表)。
, 百拇医药
图3 白蛋白与冠心病的前瞻性研究。基线测量值的1/3低值和1/3高值比较的危险比。符号含义见图1
有2项CHD研究28，29和3项其他前瞻性研究76-78报道了白蛋白与总血管性死亡率 (大部分为CHD)的关系，涉及2 626例死亡病例。在CHD研究中，入选研究时的加权平均年龄为64岁，加权平均随访期为11年，对吸烟和其它血管危险因素均进行了校正。5项血管死亡率研究结果间无明显异质性 (χ24＝2.9；P>0.10)。入选时高值与低值患者白蛋白浓度比较，其合并危险比为2.0 (95%CI，1.7～2.4)。未入选CHD分析的3项研究血管性死亡率具有相似的合并危险比，但其可信限较宽。这些研究和其他长期前瞻性研究还报道了低白蛋白与整体死亡率的关系 (合并危险比，1.9；95%CI，1.6～2.3)28-30，76-85以及与各种癌性死亡率 (合并危险比，1.9；95%CI，1.5～2.4)28-30，76-78，86-88的关系。但是其中有数项研究未对CHD和其他血管性疾病的单独结果进行描述，这些结果提供的证据在某种程度上有可能被主观夸大 (即出版偏性75)。然而，因仅报告总死亡率与癌症死亡率但缺乏CHD结果而出现的偏性，可能并无重要作用，因为这些研究的死亡数仅占所有研究的10%。
, 百拇医药
某些情况 (如严重肾脏疾病等)可减少白蛋白并出现假性倒置关系89。但当对基线疾病进行统计学校正，除外那些已知患病者，或在随访前几年忽略任何血管事件以期控制预存疾病对白蛋白的影响时，并不会明显改变死亡率与白蛋白关系的强度。低白蛋白血症与如此多的死亡原因明显相关是令人吃惊的，人们已提出了许多假说以解释危险度与低白蛋白的关系90-98。但低白蛋白与CHD及其他疾病关系的一致性仍较任何其他解释更为可信。
白细胞计数
共检出19项有关白细胞计数与CHD关系的前瞻性研究 (其中4项研究患者既往有心肌梗死，1项研究患者有冠状动脉狭窄)。共计7 229例患者。加权平均基线年龄55岁，加权平均随访期8年3，20，21，35-47 (图4)。白细胞计数均采用标准化方法 (通常采用 Coulter计数法)，所有研究均对吸烟、血压和肥胖进行了校正。有几项研究还对纤维蛋白原进行了校正。在已发表的各研究结果间存在异质性证据(χ218＝31.0，P>0.10)，但在14个人群队列和5项既往有血管疾病患者的研究间无明显异质性存在(χ21＝0.80，P<0.10)。在涉及病例较少且未校正干扰因素的研究，出现的更为极端的危险比可能与小型研究75的出版偏性以及残余干扰有关。例如，吸烟者白细胞计数有增高趋势99，对自报吸烟的校正显著减弱了白细胞计数与CHD的联系，此时对吸烟的完全校正会进一步减弱其联系强度 (虽然一些研究报道在非吸烟者也存在这种联系36)。
, http://www.100md.com
图4 白细胞计数与冠心病的前瞻性研究。基线测量值的1/3高值和1/3低值比较的危险比。符号含义见图1
如仅分析已发表的较大规模的研究应能限制出版偏性和干扰，这是因为涉及400例以上患者的7项研究至少都对吸烟和其他标准化血管危险因素进行了校正 (图4)。这7项研究共包括了5 337例患者 (或全部病例的四分之三)，并且它们之间不存在明显的异质性 (χ26＝6.1；P>0.10)。整体上看，单次基线白细胞计数高值与低值患者比较其合并危险比为1.4 (95%CI，1.3～1.5)，而19项研究的整体危险比为1.5 (95%CI，1.4～1.6)，二者结果相似。二组患者估算平均平时白细胞计数分别为8.4和5.6×109/L (附表)，其差值为2.8×109/L。这些研究以及数项其他长期前瞻性研究均报道白细胞计数与各种癌性死亡率100或全因死亡率21，35，42，46，101-103存在中等强度的联系。但与白蛋白的情形相似，这些有关白细胞计数与全因死亡率或癌性死亡率联系的研究没单独报告CHD或其他血管疾病，而且研究仍嫌过小。
, http://www.100md.com
白细胞计数与CHD的因果关系尤难确定，这是因为白细胞的生理作用甚为广泛，有时可对血管性疾病起保护作用，有时又可使之受损104-107。并且，即使白细胞的某些特殊活性与CHD独立相关，其活性程度亦不一定与白细胞总数有关，或仅与某些特殊类型白细胞的循环数量有关40。
评论
对上述每种因素，已发表的前瞻性研究结果均明显一致，表明它们与CHD存在中等强度但具高度显著性的联系，值得进一步研究探讨。更为细致的合并分析可能有助于确定其剂量反应联系特征，减小与选择特殊研究层面有关的偏差，有助于较完全地校正其他危险因素以及评估特殊亚组中的联系。在较大亚样本反复测量这些指标还有助于对其时间波动进行更可靠的校正49，对有关因素与CHD的关系进行更多的研究则有利于CHD病因的解释(例如，如果发现几个不同指标之间以及与CHD之间有密切关系，可能表明它们均为与本病有更为基础联系的一般性因素)。例如对于家族性高胆固醇血症，对有某些罕见基因异常或慢性疾病状态的人群，研究其CHD发病率可能有助于证实或否定其致病作用。如果能够找到特异性影响纤维蛋白原、CRP、白蛋白或特殊白细胞 (或一些常见的潜在过程)的治疗方法，那么随机化试验最终会成为具有重要意义的工作。尽管现在对这4种联系 (图1～4)的机制尚不清楚，但是其与这种常见死亡原因的高度显著联系却具有重要意义。
郭艺芳 译
JAMA 1998；279：1477～1482
(参考文献从略), 百拇医药
单位：
关键词：
美国医学会杂志中文版990208 Association of Fibrinogen, C-reactive Protein, Albumin, or Leukocyte Count With Coronary Heart Disease
Meta-analyses of Prospective Studies
背景——大量流行病学研究报道了各种“炎症”因素与冠状动脉性心脏病 (CHD)的关系。
目的——评价血液纤维蛋白原、C-反应蛋白 (CRP)、白蛋白水平以及白细胞计数与CHD事件危险性的关系。
, 百拇医药
资料来源——对所有1998年以前发表的有关这4项因素的长期前瞻性CHD研究进行汇总分析。经MEDLINE检索出相关研究，检查有关参考文献目录，翻阅心脏病学、流行病学和其他有关杂志，并与有关报道的作者进行讨论。
研究选择——包括所有检出确定的相关研究。
资料提取——从已发表的报道 (部分文献由原作者进行了增补)摘取以下资料：队列的规模和类型、平均年龄、平均随访时间、检验方法、误差的调整度、以及基线检验结果与CHD危险度的关系。
资料的汇总——纤维蛋白原：共有18项研究、4 018例CHD患者，根据纤维蛋白原基线检测值的高低将患者分为高中低三组。高值组与低值组比较，合并危险比为1.8 (95%可信区间 [CI]1.6～2.0)，两组患者长期平均纤维蛋白原浓度 (10.3比7.4 μmol/L [0.35对0.25g/dL])差为2.9 μmol/L (0.1g/dL)。CRP：共7项研究、1 053例CHD患者，高值组与低值组的合并危险比为1.7 (95%CI，1.4～2.1)，差值为1.4 mg/L (2.4比1.0 mg/L)。白蛋白：8项研究、3 770 CHD患者，合并危险比1.5 (95%CI，1.3～1.7)，差值为4 g/L (38比42 g/L，即负向差)。白细胞计数：在7项最大规模研究中共5 337例CHD患者，其合并危险比为1.4 (95%CI，1.3～1.5)，差值2.8×109/L (8.4比5.6×109/L)。前述各组结果均有高度显著性差异 (P<0.0001)。
, 百拇医药
结论——已发表的前瞻性研究一致表明，上述四种因素均与CHD有中等强度的关系，具有高度的统计学显著性。因此，尽管这些关系的确切机制尚不清楚，但是仍应对这些因素与CHD发病的相互关系作进一步研究。
许多流行病学研究均报道，冠状动脉性心脏病 (CHD)与血液纤维蛋白原、C-反应蛋白 (CRP)、白蛋白水平和白细胞计数有关。在应激情况下这些因素可受到短暂影响1，2。前瞻性流行病学研究是在采取“基线”血样数年后记录CHD事件的，发生偏差的可能性比回顾性研究小，这是因为这种研究限制了预存疾病本身对研究指标的影响。即使是在既往有血管疾病患者进行的长期前瞻性研究，情况仍然如此。因为在这类研究，分析结果时需要将其与基线疾病相似的“对照”组进行比较。为确定CHD与纤维蛋白原、CRP、白蛋白和白细胞计数关系的性质，我们对所有已发表的有关这些因素的前瞻性流行病学研究进行了系统分析 (汇总分析)。
方法
, 百拇医药
通过MEDLINE检索1998年以前发表的有关CHD与血液纤维蛋白原3-22、CRP18，23-27、白蛋白25，28-34水平和白细胞计数3，20，21，35-47关系的长期前瞻性研究。浏览相关文献目录，阅读心脏病学、流行病学和其他有关杂志，并与这些文献的作者取得联系。计算机检索选取血液指标 (如纤维蛋白原、C-反应蛋白、CRP、白蛋白、白细胞、白细胞计数、急性期反应物质)和疾病方面 (如冠状动脉性心脏病、心肌梗死、动脉粥样硬化、血管疾病)的联合关键词。确定的所有相关研究均包括在内。非英语文献应予翻译。提取的指标有：队列的规模和类型 (即根据先前存在的血管性疾病而确定或选择的人群)；平均年龄和随访时间；检验方法；潜在误差的校正度。附图所示校正情况的表示为：仅有年龄与性别，+；年龄、性别加吸烟，++；前项加其他标准化血管危险因素，+++；前项再加社会阶层标志，++++；前项加基线慢性疾病资料，+++++。
发表文献已估计了相关因素基线高值组与低值组患者疾病危险度的对数比(b)，推测了基线纤维蛋白原、CRP对数值、白蛋白或白细胞计数水平在中间范围以上者与疾病危险度的对数线性关系。此处已发表文献的对数危险比率 (针对某些潜在错误标准化后，见前文)不能直接使用。据估算在高值四分之一与低值四分之一之间比较，其对数危险比为2.18/2.54倍 (或高值五分之一与低值五分之一比较时为2.18/2.80倍，等)，或者假定为正态分布，各项指标基线值1 SD差值的对数危险比为2.18倍。如果文献没有标准差 (SD)，则根据一些较大研究进行估算：纤维蛋白原2.4 μmol/L(0.08g/dL)4；CRP对数值0.3348；白蛋白3.0g/L29；白细胞计数1.8×109/L44。
, 百拇医药
大多数有关CHD危险度的研究仅检测了这些指标的基线值，尽管每个指标在不同时间均有显著波动。如果相同患者一项指标不同时间测量值间的“自相关系数”是r，那么其基线高 (三分之一)与低值 (三分之一)间的均值差则为2.18×r×SD (比同组平均基线测量值的差异范围2.18×SD要窄)。有些研究具有这些指标的r值，其变异范围为0.5～0.7 (附表)。随后，校正“回归离散”49 (regression dilution)，导出疾病危险度与每项指标通常长期水平间的联系，这种联系显著强于相应的与基线值的联系。
附表 纤维蛋白原、C-反应蛋白、白蛋白和白细胞计数的特点 特点
纤维蛋白原
C-反应蛋白
白蛋白
白细胞计数
, http://www.100md.com
描述
大分子糖蛋白
五聚蛋白
负性蛋白
白细胞
血浆中的作用
止血，增加粘滞度，白细胞吸附
调理感染，激活补体，结合自由DNA
运载各种配体，维持渗透压(占血浆的4%)
多种作用(如抗体和细胞激动素合成，清除外来与自身废物)
主要合成场所
, http://www.100md.com
肝脏
肝脏
肝脏
骨髓
主要调节物
各种细胞激动素
白介素1和6，肿瘤坏死因子α
当细胞激动素关闭肝脏蛋白合成的急性时相后浓度下降
各种细胞激动素
主要关系
年龄、吸烟、低密度脂蛋白胆固醇、体力活动少、社会类别、戒酒
年龄、吸烟，可能纤维蛋白原
, 百拇医药
年龄，吸烟，肥胖，血压(均为负向关系)，可能社会类别
年龄，吸烟，肥胖，血压，可能纤维蛋白原
平均基线值(SD)
8.8(2.4)μmol/L[0.30(0.08)g/dL]
0.20(0.33)log10mg/L
40(3.0)g/L
7.0(1.8)×109/L
自相关(r)*
～0.6
?～0.5
, 百拇医药
～0.7
～0.7
平时值，高1/3与低1/3
10.3对7.4μmol/L[0.35对0.25g/dL]
0.38对0.02 log10Mg/L
42对38g/L
8.4对5.6×109/L
炎症反应
～4倍升高
～1000倍升高
～20%降低
, http://www.100md.com
～3倍升高
*同一因素在同一个体间隔数年两次测量值的相关系数(r)
如果将某一基线测量值分为三等份，高1/3与低1/3组的长期“平时”值的均值被估算为基线均值±1.09r×SD(见“方法”)。本表的参考文献可向作者索取 对数危险比(b)的标准误(s)可据标准误差 (报道的与零点的差异，此时z值等于b/s)的数量求得。条件不足时，也可据s2＝2.18×(1/n1+1/n2)这一公式近似求出，公式中n1是发病例数，n2是未发病例数。将有关研究之倒方差加权的对数 (inverse variance-weighted)危险比合并，即可获得每项指标的综合危险比。因为每项研究病例组均直接与相应的对照组比较。所以即使有关研究采用了不同检测方法也可用这种方法估算。可信区间 (CIs)通过近似正态分布方法 (a normal approximation)求出，用数十项不同研究结果的99% CIs (估算为 b±2.576s)计算其在多种比较中运用机率的增加范围，95%CIs应用于全部研究结果。其异质性 (heterogeneity)用标准χ2检验评估。, http://www.100md.com
结果
纤维蛋白原
自从一篇包括6项前瞻性研究、845例 CHD患者基线纤维蛋白原浓度的汇总分析发表以来50，迄今已有数篇研究发表了有关随访结果，另外还有几项研究系首次发表。我们共检出18项有关纤维蛋白原的前瞻性研究 (其中6项对基线时有心绞痛或心肌梗死的患者进行了研究)。这些研究共涉及4018例 CHD患者，其基线加权平均年龄56岁，加权平均随访期8年3-22 (图1)。研究所用纤维蛋白原检测方法各异，包括凝集检测法 (通常为重量分析或Clauss法)、比浊法、和免疫学方法。多数研究对吸烟、血脂水平和其他标准的血管危险因素 (血压等)进行了校正。
图1 纤维蛋白原与冠心病的前瞻性研究。基线测量值的1/3高值与1/3低值比较的危险比。图中黑方框代表每项研究的危险比，方框面积与病例数成比例，水平线代表99%可信区间(CI)。合并危险比及其95%可信区间用空心棱形表示(总和用实心棱形表示)。NR表示未报告。+，仅校正年龄和性别；++，前项加吸烟；+++，前项加其它标准血管危险因素；++++，前项加社会阶层；+++++，前项加入选时患慢性疾病
, http://www.100md.com
已发表的研究结果无明显异质性(χ217＝14.4；P>0.10)，12个人群队列组和6项已患血管性疾病的研究之间亦如此 (χ21＝0.4；P>0.10)。整体上看，纤维蛋白原高值组与低值组患者比较，CHD的合并危险比为1.8 (95%CI，1.6～2.0)；两组患者平时纤维蛋白原浓度的估算均值分别为10.3与7.4 μmol/L (0.35和0.25 g/dL)。1.8这一危险比与以前发表的汇总分析结果相似50，但是由于本研究涉及的病例数是以往的5倍，故其结果更为可靠。并且，由于考虑到个体纤维蛋白原浓度可随时间波动 (即“回归离散”，见“方法”)，与平时纤维蛋白原浓度均值差异相关的危险度仅为2.9μmol/L (0.1 g/dL)，而以往研究则是5.0 μmol/L [0.17g/dL]，这表明其联系较以前的报道更强。
前瞻性研究 (和其他研究)报道的强且一致的联系以及其机制的明显合理性，支持了纤维蛋白原和CHD之间存在因果联系的可能性。例如，纤维蛋白原是血浆中的主要凝集蛋白，是血液粘滞度的重要决定因素51，并且它可做为血小板凝集的一种协同因子52。纤维蛋白原浓度与其他标准血管危险因素呈中等强度的联系 (附表)，然而这并不一定意味着纤维蛋白原与疾病无因果联系。纤维蛋白原的确可在较小程度上介导吸烟对CHD的影响，其浓度在吸烟者较不吸烟者高10%，并随吸烟量的增加而增高，戒烟后纤维蛋白原浓度可降至不吸烟者的水平53。尽管有人认为纤维蛋白原浓度增加是各种持续性感染与CHD联系的一个重要介导因素 (CRP浓度和白细胞计数的增加亦如是，见下文54)，但这一提法的证据尚不充分55，56。
, 百拇医药
C-反应蛋白
共检出7项有关CRP与CHD的前瞻性研究 (包括2项试验开始时患者有心绞痛或心肌梗死的研究)，涉及1 053例患者。开始试验时加权平均年龄61岁，加权平均随访期6年18，23-27 (图2)。除一项研究外，所有研究均应用了超敏CRP检测法。所有研究均对吸烟和血脂进行了校正，但仅3项校正了纤维蛋白原。已发表的单项研究结果间无明异质性(χ26＝5.3；P>0.10)。整体上，基线CRP高值组与低值组患者比较，其CHD的合并危险比为1.7 (95%CI，1.4～2.1)。两组患者的估算平时CRP对数值分别为0.38和0.02 logmg/L，与平时CRP值 (分别为2.4和1.0 mg/L，差值1.4 mg/L)一致。除这些长期前瞻性研究外，有些短期研究亦报道CRP可预测近期因急性冠状动脉综合征而入院患者的病情，如需行冠状动脉成形术等57-67。本文未包括这些研究，这是因为CRP与短期合并症的明显联系可部分归因于导致患者入院的疾病严重性的残余干扰，尽管这些研究对其进行了校正。
, 百拇医药
图2 C-反应蛋白与冠心病的前瞻性研究。基线测量值的1/3高值和1/3低值比较的危险比。符号含义见图1
人们对CRP的研究没有纤维蛋白原那样广范，因而对CRP与CHD的关系亦知之甚少。尽管人们曾提出一些不同的CRP促进血栓形成和动脉粥样硬化发生的机制68-73，但迄今无一得到证实或公认。而且并无文献在统计学上证实阿司匹林的血管保护作用随CRP浓度的增加而增强23，74。然而，由于直至1996年才发表了第一篇有关CRP与CHD危险性关系的前瞻性研究，因此可能有些研究因未发现有力的结果而未予发表75。因此，在大规模研究中对CRP进行进一步的观测有可能从实质上改变目前的整体结果及其解释。
白蛋白
共检出8项前瞻性的有关白蛋白与CHD的人群研究，涉及3 770例患者。试验前加权平均年龄64岁，加权平均随访期11年 (图3)28-34。全部研究均应用了标准化白蛋白检测法 (一般为溴甲酚绿法)并对吸烟和血脂水平进行了校正。还有数项研究对血压、肥胖和社会经济学状态进行了校正。已发表的研究结果无显著异质性 (χ27＝7.5，P>0.10)。整体上讲，基线白蛋白浓度高值组患者与低值患者比较，其合并危险比为1.5 (95%CI，1.3～1.7)。两组患者估算平均平时白蛋白浓度分别为38和42 g/L (附表)。
, 百拇医药
图3 白蛋白与冠心病的前瞻性研究。基线测量值的1/3低值和1/3高值比较的危险比。符号含义见图1
有2项CHD研究28，29和3项其他前瞻性研究76-78报道了白蛋白与总血管性死亡率 (大部分为CHD)的关系，涉及2 626例死亡病例。在CHD研究中，入选研究时的加权平均年龄为64岁，加权平均随访期为11年，对吸烟和其它血管危险因素均进行了校正。5项血管死亡率研究结果间无明显异质性 (χ24＝2.9；P>0.10)。入选时高值与低值患者白蛋白浓度比较，其合并危险比为2.0 (95%CI，1.7～2.4)。未入选CHD分析的3项研究血管性死亡率具有相似的合并危险比，但其可信限较宽。这些研究和其他长期前瞻性研究还报道了低白蛋白与整体死亡率的关系 (合并危险比，1.9；95%CI，1.6～2.3)28-30，76-85以及与各种癌性死亡率 (合并危险比，1.9；95%CI，1.5～2.4)28-30，76-78，86-88的关系。但是其中有数项研究未对CHD和其他血管性疾病的单独结果进行描述，这些结果提供的证据在某种程度上有可能被主观夸大 (即出版偏性75)。然而，因仅报告总死亡率与癌症死亡率但缺乏CHD结果而出现的偏性，可能并无重要作用，因为这些研究的死亡数仅占所有研究的10%。
, 百拇医药
某些情况 (如严重肾脏疾病等)可减少白蛋白并出现假性倒置关系89。但当对基线疾病进行统计学校正，除外那些已知患病者，或在随访前几年忽略任何血管事件以期控制预存疾病对白蛋白的影响时，并不会明显改变死亡率与白蛋白关系的强度。低白蛋白血症与如此多的死亡原因明显相关是令人吃惊的，人们已提出了许多假说以解释危险度与低白蛋白的关系90-98。但低白蛋白与CHD及其他疾病关系的一致性仍较任何其他解释更为可信。
白细胞计数
共检出19项有关白细胞计数与CHD关系的前瞻性研究 (其中4项研究患者既往有心肌梗死，1项研究患者有冠状动脉狭窄)。共计7 229例患者。加权平均基线年龄55岁，加权平均随访期8年3，20，21，35-47 (图4)。白细胞计数均采用标准化方法 (通常采用 Coulter计数法)，所有研究均对吸烟、血压和肥胖进行了校正。有几项研究还对纤维蛋白原进行了校正。在已发表的各研究结果间存在异质性证据(χ218＝31.0，P>0.10)，但在14个人群队列和5项既往有血管疾病患者的研究间无明显异质性存在(χ21＝0.80，P<0.10)。在涉及病例较少且未校正干扰因素的研究，出现的更为极端的危险比可能与小型研究75的出版偏性以及残余干扰有关。例如，吸烟者白细胞计数有增高趋势99，对自报吸烟的校正显著减弱了白细胞计数与CHD的联系，此时对吸烟的完全校正会进一步减弱其联系强度 (虽然一些研究报道在非吸烟者也存在这种联系36)。
, http://www.100md.com
图4 白细胞计数与冠心病的前瞻性研究。基线测量值的1/3高值和1/3低值比较的危险比。符号含义见图1
如仅分析已发表的较大规模的研究应能限制出版偏性和干扰，这是因为涉及400例以上患者的7项研究至少都对吸烟和其他标准化血管危险因素进行了校正 (图4)。这7项研究共包括了5 337例患者 (或全部病例的四分之三)，并且它们之间不存在明显的异质性 (χ26＝6.1；P>0.10)。整体上看，单次基线白细胞计数高值与低值患者比较其合并危险比为1.4 (95%CI，1.3～1.5)，而19项研究的整体危险比为1.5 (95%CI，1.4～1.6)，二者结果相似。二组患者估算平均平时白细胞计数分别为8.4和5.6×109/L (附表)，其差值为2.8×109/L。这些研究以及数项其他长期前瞻性研究均报道白细胞计数与各种癌性死亡率100或全因死亡率21，35，42，46，101-103存在中等强度的联系。但与白蛋白的情形相似，这些有关白细胞计数与全因死亡率或癌性死亡率联系的研究没单独报告CHD或其他血管疾病，而且研究仍嫌过小。
, http://www.100md.com
白细胞计数与CHD的因果关系尤难确定，这是因为白细胞的生理作用甚为广泛，有时可对血管性疾病起保护作用，有时又可使之受损104-107。并且，即使白细胞的某些特殊活性与CHD独立相关，其活性程度亦不一定与白细胞总数有关，或仅与某些特殊类型白细胞的循环数量有关40。
评论
对上述每种因素，已发表的前瞻性研究结果均明显一致，表明它们与CHD存在中等强度但具高度显著性的联系，值得进一步研究探讨。更为细致的合并分析可能有助于确定其剂量反应联系特征，减小与选择特殊研究层面有关的偏差，有助于较完全地校正其他危险因素以及评估特殊亚组中的联系。在较大亚样本反复测量这些指标还有助于对其时间波动进行更可靠的校正49，对有关因素与CHD的关系进行更多的研究则有利于CHD病因的解释(例如，如果发现几个不同指标之间以及与CHD之间有密切关系，可能表明它们均为与本病有更为基础联系的一般性因素)。例如对于家族性高胆固醇血症，对有某些罕见基因异常或慢性疾病状态的人群，研究其CHD发病率可能有助于证实或否定其致病作用。如果能够找到特异性影响纤维蛋白原、CRP、白蛋白或特殊白细胞 (或一些常见的潜在过程)的治疗方法，那么随机化试验最终会成为具有重要意义的工作。尽管现在对这4种联系 (图1～4)的机制尚不清楚，但是其与这种常见死亡原因的高度显著联系却具有重要意义。
郭艺芳 译
JAMA 1998；279：1477～1482
(参考文献从略), 百拇医药