钙通道阻滞剂与癌症的危险
作者：林仲翔
单位：
关键词：
美国医学会杂志中文版990202 Calcium Channel Blockers and the Risk of Cancer
Paul D. Stolley, MD; Ann G. Zauber, PhD;M. Ellen Warshauer, MS; Samuel Shapiro, MB
背景——最近的流行病学研究引起了人们对钙通道阻滞剂的关注。研究表明使用钙通道阻滞剂有可能使总癌症及某些特殊癌症的危险性升高。
目的——确定钙通道阻滞剂的应用是否使总癌症和特殊癌症的危险升高。
, 百拇医药 设计——对1983～1996年收集的资料进行病例-对照药物监测研究。
地点——美国马里兰州巴尔的摩市、纽约州纽约市以及宾夕法尼亚州费城的各家医院。
病例——共计9 513例不同部位的偶发癌症患者，年龄40～69岁。对照患者6 492例，年龄40～69岁，因非恶性疾病入院。
主要观察指标——癌症总数和23种特殊癌症。
结果——钙通道阻滞剂的使用与总癌症的危险无关(相对危险性[RR]为1.1；95%可信区间[CI]，0.9～1.3)。药物应用与个别癌症的危险亦无显著联系，包括那些以前受到注意的癌症，只有肾癌例外(RR为1.8；95%CI，1.1～2.7)。近期用药的患者、用药5年或5年以上者以及只用一种钙通道阻滞剂者，也与癌症发病无关联。使用β-阻滞剂和血管紧张素-转换酶抑制剂者，一般与癌症总发病率或单种癌发病无关，但两种药物都与肾癌相关(RR分别为1.8[95%CI， 1.3～2.5]及1.9[95%CI， 1.2～3.0])。
, 百拇医药
结论——研究提示钙通道阻滞剂的使用与总癌症或具体某种癌的发病危险无关。肾癌是个例外。以往的研究表明肾癌的发生与高血压或治疗高血压的药物有关。
1996年Pahor等人1，2提出钙通道阻滞剂(CCBs)可能有致癌作用。经过历时3.7年(5 052例)的随访观察，他们发现使用CCBs的人群癌症危险显著升高1.72倍。用药者发生癌症47例，未用药者发生癌症373例，其中癌症危险性升高超过1.5倍的部位为膀胱、输尿管或肾、乳腺、结肠、前列腺、淋巴或造血系统、胃和子宫。随后的研究结果尚不明确。Jick等3的病例-对照研究对446例用药记录较完全的癌症患者进行了分析，结果不支持CCB有增加癌症总危险性效应的结论：与使用β-阻滞剂者比较，使用CCB者相对危险性(RR)为1.27(95%可信区间[CI]，0.98～1.63)，危险性亦不因用药期限延长而增加。那些在Pahor研究中危险性升高的癌症相对危险性并未升高，可能是由于这些癌症的例数太少。在丹麦的随访研究中，17 911例至少接受过一种CCB治疗，随访3年，癌症发病率未见升高：用药者发生412例癌症，而全国发病率预计为414例4。有一项研究对3 198例妇女进行为期5年的随访，结果认为CCB的使用与乳腺癌危险性增加有关。使用CCB的妇女20例发生乳腺癌，未使用妇女55例发生乳腺癌，其危险比为2.57(95%CI，1.47～4.49)。
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本文在病例-对照药物监测研究6资料的基础上，对CCB与癌症危险性的关系进行了分析报道。除了检查癌症总数(9 513例)外，还有足够的病例分析各种癌症的发生，包括那些以往报告危险性升高的癌症1，2，5。关于偏性(误差)检验，我们检测了使用β-阻滞剂和血管紧张素-转换酶(ACE)抑制剂患者的癌症相对危险性，过去的研究证明，这两种药物与癌症的发生无关1，2，5。
方法
资料收集
自1976至1996年，由受过特殊训练的护士在医院对70岁以下首次因癌症或其他非恶性疾病而入院的患者进行问卷调查6。绝大多数患者是在麻省波士顿、纽约州纽约、宾州费城和马里兰州巴尔的摩接受调查的；调查率达95%。在调研过程中，具有不同诊断的患者被优先调查。登记的具有特殊诊断患者的比例依优先调查、调查者和接受调查的可能程度(当他们没有进行诊断性实验、治疗或接受采访时)而异。
, 百拇医药
使用标准的调查表获得有关人口统计学资料以及生育、医疗、吸烟、饮酒、家族癌症史等方面的信息。通过了解包括液体滞留、高血压、心脏状况和心绞痛用药在内的约40种指征，调查患者入院前的终生用药史，重点是常规用药史。记录每种药物的药名、开始日期、用药期限及应用频率(如：每日)。然而，每日服用药片数未予记录。患者的诊断是在不了解用药情况的条件下从出院小结和病理报告获得的。
80年代以前CCBs的应用较少，故本工作仅限1983～1996年调查的患者；但是波士顿的患者除外，他们大多数是在1983年以前被调查的。40岁以下的患者很少使用CCBs，故病例分析进一步限制在40岁以上的患者。总共有9 642例因癌症入院的患者和8 826例因非恶性疾病入院的患者可供研究。
病例
本研究包括所有研究期间年龄40～69岁因某一部位原发癌症而入院的患者，其中至少20例是在入院前(同一年)首次诊断为癌症的。除非黑色素瘤性皮肤癌外，均无继往或并发的癌症史(9 513例患者)。我们分析了总的癌症发病危险性和23种特殊癌症的发病危险性：其中乳腺癌2 893例，结肠癌1 004例，肺癌994例，前列腺癌823例，恶性黑色素瘤597例，直肠癌490例，膀胱癌364例，胰腺癌349例，卵巢癌282例，肾癌279例，子宫癌264例，淋巴瘤217例，白血病205例，食道癌144例，胃癌141例，骨和结缔组织肿瘤114例，肺外呼吸道癌98例，胆囊癌90例，睾丸癌43例，阴门癌40例，甲状腺癌33例，肝癌29例，小肠癌20例。患者平均年龄56岁，男性占41%，白种人占84%，吸烟者占29%，27%的患者体重指数(公斤体重除以身高米的平方)≥28；23%的患者报告有抗高血压药物治疗史。
, 百拇医药
对照
我们选择年龄在40～69岁，因非恶性疾病且判断与抗高血压药物使用无关的入院患者作为对照。因此，不包括因心血管疾病入院的患者。然而，即使是因癌症而入院的患者亦有次要诊断(例如高血压)，并为此应用了抗高血压药物。因此，对照组仍有一些患者因次要诊断而使用了抗高血压药物。入院前有癌症病史者亦予剔除(非黑色素瘤皮肤癌除外)。共计6 492例对照患者，其中2 075例患有急性疾病(急性感染、阑尾炎、外伤)，2 448例患有消化道或泌尿道疾患(例如胆症、尿石症、胃和十二指肠溃疡)，1 969例各种其他病变(例如骨科异常、良性肿瘤、盆腔感染疾病、肠疝修复)。对照组平均年龄52岁，其中男性占42%，体重指数28或以上者占35%，报告有抗高血压治疗史者占23%。
药物接触
我们分别检查CCBs、β-阻滞剂者和ACE抑制剂的使用情况。因为只有在癌症发生前使用这些药物才可能具有病因学相关性，所以我们重点检查那些入院前至少已用药1年的患者。入院当年开始用药的患者另行评价。
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入院前服用CCBs至少1年的条件也适用于对照组患者的诊断分类。男性对照经过年龄校正和医生二年前的访视，其流行率(或用药比例)占因急症入院对照的5.5%，占因消化道和泌尿道疾病入院对照的6.1%，占因其他疾病入院对照的6.5%；女性对照患者的相应比例分别为5.1%、4.7%和5.8%。
数据分析
用无条件多元logistic回归分析计算控制多因素的各类药物使用的ORs(优势比)7。影响男性和女性的癌症与总对照组比较，男性癌(例如前列腺癌)只与男性对照比较，女性癌(例如乳腺癌)只与女性对照比较。指征性项目包括抗高血压药物使用与癌症危险因素的相关性。三个研究中心的CCBs使用情况有明显差别，其中男性的差别大于女性，这种差别随着年龄、调查年限、体重指数以及入院前2年内每年看医生次数的增加而加大(对最后一个因素进行控制是因为高血压在定期看医生的患者较为常见)。这些因素以及种族和受教育年限(是某些特殊癌症的危险因素)也纳入回归分析中。年龄的控制按每5年分组；将其作为一种连续变量予以控制，结果无变化。在logistic回归分析中我们还进行了一些附加计算，如：全部癌的联合回归分析，肺癌、肺外呼吸道癌、膀胱癌和食管癌(包括吸烟包-年数)的回归分析；乳腺癌回归分析包括母亲或姐妹中的乳腺癌、良性乳腺病、月经初潮年龄、首次分娩年龄、经产状况、停经年龄、饮酒、口服避孕药使用时间、雌激素使用时间。在分析卵巢癌时，对照组除外一侧卵巢摘除者。在分析子宫癌时，对照组除外子宫已切除者。
, 百拇医药
结果
全部癌症患者以及对照组患者CCBs、β-阻滞剂及ACE抑制剂使用情况详见表1。癌症组入院前使用CCBs至少1年者平均用药期为3.8年，对照为3.7年；总癌症的RR为1.1。使用β-阻滞剂和ACE抑制剂总癌症的RR亦为1.1。与1.0比较无显著差异，各组95%可信区间的上限均为1.3。将三种抗高血压药物同时进行logistic回归分析，结果无变化。入院前当年用药与癌症危险亦不相关。这种用药史的病因学意义不大，因为在开始用药之前癌症可能已经存在。因此，我们将入院前1年内开始使用CCBs的患者以及单纯使用β-阻滞剂或ACE抑制剂的患者从以后的分析中剔除。
表1 癌症患者与对照组患者使用钙通道阻滞剂(CCBs)、β-阻滞剂和血管紧张素-转化酶(ACE)抑制剂的例数 用药情况
CCBs
β-阻滞剂
, 百拇医药
ACE抑制剂
癌症
对照
癌症
对照
癌症
对照
未曾用药例数
8855
6011
8238
5769
9047
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6163
入院前≥1年开始用药，例数
481
352
1059
591
348
247
RR估计(95% CI)*
1.1(0.9-1.3)
1.1(1.0-1.3)
1.1(0.9-1.3)
, 百拇医药
入院前<1年开始用药，例数
162
121
151
102
102
74
RR估计(95% CI)*
1.0(0.8-1.3)
1.0(0.8-1.4)
1.2(0.9-1.7)
不知时间，例数
, http://www.100md.com
15
8
65
30
16
8
* 多变量相对危险性估计及95%可信区间(CI)；以从未使用特殊药物者作为对照
与Pahor2、Jick3和Fitzpatrick5的作法相同，我们在有关CCBs、β-阻滞剂或ACE抑制剂使用者的分析中，亦将CCBs或ACE抑制剂的使用与β-阻滞剂的使用进行了比较(以β-阻滞剂作参照标准)。入院前使用CCBs1年以上者与使用β-阻滞剂1年以上者相比，其总癌症的RR为0.9(95%CI，0.8～1.1)；ACE抑制剂与β-阻滞剂比较，RR为1.0(95%CI，0.8～1.2)。在分别与对照组三类主要疾病的比较分析中，CCBs使用与急症入院对照组比较的RR为1.1(95%CI, 0.8～1.5)；与消化道或泌尿道疾病对照组比较，RR为0.8(95%CI，0.6～1.1)；与其他对照组比较RR为0.8(95%CI，0.6～1.1)；ACE抑制剂的相应RR分别是1.2、1.0和0.8，均与1.0一致。
, 百拇医药
在使用CCBs、β-阻滞剂或ACE抑制剂的患者当中，我们还对只用过一种药物的患者进行了分别分析。CCB使用者(126例癌患者，113例对照)与从未用过CCB的人比较，总癌症的RR为0.9(95%CI，0.6～1.1)；β-阻滞剂使用者(癌症371例，对照210例)与未用β-阻滞剂的患者比较；RR为1.1(95%CI，0.9～1.3)；ACE抑制剂使用者(癌症80例，对照62例)与未用ACE抑制剂的患者比较，RR为1.1(95%CI，0.8～1.6)。
如表2所示，入院前使用CCB 1年以上者，在男性或女性，65岁以下或以上者，其总癌症的RR都接近1.0。另外，使用任何一种CCB 5年或5年以上者，以及使用diltiazem、nifedipine或verapamil;任何一种药物5年或5年以上者，其RR亦均接近1.0。
表2 癌症组与对照组在入院前至少1年开始使用钙通道阻滞剂
(CCB)的例数、性别、年龄分布以及用药期限和具体药物
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使用CCB，例数
RR值
(95% CI)*
癌症
对照
男
266
162
1.2(0.9-1.5)
女
215
190
1.0(0.8-1.2)
, 百拇医药
年龄，岁
40-64
328
281
1.1(0.9-1.3)
65-69
153
71
1.0(0.7-1.3)
CCB用药时间，年
<1
22
21
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0.8(0.4-1.5)
1-4
309
232
1.1(0.9-1.3)
≥5
147
97
1.2(0.9-1.5)
Diltiazem
例数
142
105
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1.0(0.8-1.4)
≥5
44
35
1.0(0.6-1.6)
Nifedipine
例数
163
132
1.0(0.8-1.3)
≥5年
53
31
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1.5(0.9-2.3)
Verapamil
例数
172
111
1.2(0.9-1.5)
≥5年
51
31
1.1(0.7-1.8)
* 多变量相对危险性(RR)估计与95%可信区间(CI)；以从未用过CCB者作为对照
不同癌症患者CCB、β-阻滞剂与ACE抑制剂使用情况见表3。在48次RR评估中(以使用者≥5例为准)，5次评估具有统计学显著性，其中3次是有关肾癌的：CCB使用者是1.8，β-阻滞剂使用者是1.8，ACE抑制剂使用者是1.9。以往的研究发现，肾癌的发生往往与高血压或高血压治疗用药相关8-19。另外两项具有统计学显著性的结果分别为β-阻滞剂使用者患肺外呼吸道癌的RR(2.4)以及ACE抑制剂使用者患子宫癌的RR(2.1)。
, 百拇医药
表3 不同部位癌症患者和对照组患者钙通道阻滞剂(CCBs)、β-阻滞剂或血管紧张素-转化酶(ACE)抑制剂的使用情况，至少于入院前1年开始使用 癌症类型
癌症或
对照病例总数
CCBs
β-阻滞剂
ACE抑制剂
使用者例数
RR(95%CI)*
使用者例数
RR(95%CI)*
, 百拇医药
使用者例数
RR(95%CI)*
乳腺
2893
92
1.1(0.8-1.4)
264
1.1(0.9-1.3)
75
1.0(0.8-1.4)
结肠
1004
, 百拇医药
46
0.9(0.7-1.3)
124
1.1(0.9-1.4)
36
1.0(0.7-1.5)
肺
994
35
0.9(0.6-1.4)
91
1.0(0.8-1.4)
, 百拇医药
17
0.8(0.5-1.5)
前列腺
823
110
1.3(0.9-1.7)
140
1.2(0.9-1.6)
89
1.2(0.9-1.7)
恶性黑色素瘤
597
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16
1.6(0.8-3.0)
67
1.2(0.9-1.7)
7
1.3(0.5-3.1)
直肠
490
19
1.0(0.6-1.7)
63
1.4(1.0-1.9)
, 百拇医药
14
1.0(0.6-1.9)
膀胱
364
27
1.3(0.8-2.0)
46
1.2(0.8-1.7)
20
1.4(0.8-2.4)
胰腺
349
20
, 百拇医药
1.1(0.7-1.8)
43
1.3(0.9-1.8)
14
1.1(0.6-1.9)
卵巢
282
12
1.1(0.6-2.0)
27
1.0(0.7-1.6)
10
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1.2(0.6-2.4)
肾
279
31
1.8(1.1-2.7)
49
1.8(1.3-2.5)
22
1.9(1.2-3.0)
子宫
264
19
1.0(0.6-1.7)
, 百拇医药
36
1.1(0.7-1.7)
23
2.1(1.2-3.7)
淋巴
217
5
0.4(0.2-1.1)
16
0.7(0.4-1.2)
4
0.5
白血病
, 百拇医药
205
13
1.2(0.6-2.2)
24
1.3(0.8-2.1)
2
0.2
食管
144
12
1.8(0.9-3.5)
7
0.5(0.2-1.0)
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1
0.2
胃
141
5
0.8(0.3-2.1)
13
1.0(0.5-1.8)
2
0.5
骨/关节
114
2
, 百拇医药
0.4
10
0.9(0.4-1.7)
3
0.7
呼吸道(肺除外)
98
5
1.7(0.6-4.7)
18
2.4(1.4-4.3)
2
1.3
, http://www.100md.com
胆囊
90
5
1.0(0.4-2.7)
9
1.0(0.5-2.0)
5
1.6(0.6-4.1)
睾丸
43
0
0
2
, 百拇医药
1.1
1
1.2
阴道
40
0
0
2
0.5
0
0
甲状腺
33
2
, 百拇医药
1.5
1
0.4
0
0
肝
29
2
1.0
5
1.5(0.6-4.3)
1
0.7
, http://www.100md.com 小肠
20
3
2.9
2
0.9
0
0
对照
合计
6492
352…
591…
247…
, 百拇医药
男
2744
162…
252…
112…
女
3748
190…
339…
135…
* 多变量相对危险估计(RR)及95%可信区间(CI)；如用药例数不足5例则无CI。以从未使用特殊药物者作为对照。省略号表示资料缺如
使用CCBs、β-阻滞剂或ACE抑制剂5年或5年以上的资料见表4。CCB使用者患结肠癌的RR为1.7，其统计学显著性位于临界水平(95%CI，1.0～2.8)，β-阻滞剂使用者患肾癌(1.7)和肺外呼吸道癌(2.6)的RR均明显升高，其他RR评估结果均接近1.0。
, 百拇医药
Fitzpatrick等5报告，使用CCBs和绝经后雌激素补充剂的妇女发生乳腺癌的危险性显著增高，RR达4.48。本文使用CCBs和雌激素补充剂(癌症16例，对照32例)的妇女RR为1.1(95%CI，0.6～2.0)。进一步对CCB使用者进行分析，结果显示入院前曾用补充剂至少5年以及不到5年的妇女，发生乳腺癌的RR分别为0.8和1.5；均接近1.0。
评论
本研究提供的证据否定了CCBs可增加总癌症发病危险性的假说。CCB使用者发生各部位癌症的总RR接近1.0，危险性升高30%的机率可用95%可信限排除。将使用CCB与使用β-阻滞剂进行比较，结果亦无变化。过去的研究认为CCB使用与癌症危险增加相关2，5。此外，总癌症发病率与具体CCBs的应用或长时期应用CCB均无联系。
本工作具体某种癌症的研究结果多为阴性。本文病例较以往的研究为多。结果表明，除肾癌外，以前报告可疑的癌症RR在CCB总使用组为0.4～1.3，使用5年或5年以上组为0.7～1.7，结果均无统计学显著性。乳腺癌RR在CCB总使用组以及使用5年或5年以上组为1.1。CCBs使用者虽然发生肾癌的危险升高，但是使用β-阻滞剂和ACE抑制剂者肾癌的RR也升高。过去认为肾癌与高血压或抗高血压药物有关8-19。β-阻滞剂或ACE抑制剂组亦与某些特殊癌症有一定相关关系，然而在进行了多重比较后，可以肯定这是由于随机所致。
, 百拇医药
研究提示抗雌性激素药物可引发激素依赖组织(如乳腺)的凋亡20。如果确实如此，那么外源性雌性激素则可能干扰细胞凋亡。Fitzpatrick等5报告，使用CCBs和绝经后激素的妇女，乳腺癌的危险比为4.48(95%CI，1.58～12.75)，但是他们的依据只有4例乳腺癌。本研究未见联合使用上述药物与乳腺癌的危险性有何实质性关联。
Pahor等1依据少数用药者的数据得出了总癌症危险性随着CCB剂量升高而明显增高的结论，Fitzpatrick等5的研究则得出乳腺癌危险性在CCBs用量超过标准的妇女较高的结论。然而，二项研究均未列出用药期限。在Jick等3的研究中，虽然大剂量用药者危险性大于低剂量用药者，但是却与用药期限无关。本研究也因未取得用药剂量资料而受到局限；正如已经提到的，我们未发现用药时间效应的证据。
在过去的肯定性研究中2，5，即刻停用者癌症危险性高于延迟停用CCBs者。我们无法检查CCB的类型。然而，既然立即或延迟撤药与急性心血管事件的发生有关，也就没必要怀疑其与癌症发生的关系了。
, 百拇医药
本研究患者的年龄规定在70岁以内，Pahor1，2和Fitzpatrick5的研究的亦为老年人。然而，其他包括老年患者在内的研究并未发现CCBs致癌效应的证据3，4。
本研究有关β-阻滞剂或ACE抑制剂一般与癌症危险无关的观察结果为纠正偏性提供了有力的证据。在药物使用报告中不大可能有倾向性，因为搜集资料的时候人们还不知道CCBs的假说。对CCB使用的错误随机分组也可能使RR值近于1.0。然而一般不会忽略那些前人研究已经提出的重要问题1，2，5。肾癌与CCBs及其他抗高血压药物使用的关系就是早期研究中发现的重要事件8-19。再者，由于CCB的平均使用期限偏长，过去几乎所有药物使用期限均在10年以内，而这次检查用5年及多于5年的分级法比较容易回忆。有证据证明本工作不存在取样误差：对照组主要疾病患者间CCB的使用率并无明显差别(提示选择对照组患者的目的成功，对照组因与抗高血压药应用无关的情况入院)。
总之，本文研究结果提示CCB的使用与总癌症或特殊癌症的发病危险无关。不存在CCBs有致癌效应的生物学证据。曾有人报告CCB的使用可通过干扰细胞凋亡而影响癌症的危险1，3，21-23。然而，我们未见任何致癌效应证据。此外，确有某些证据提示，CCBs在中毒剂量时，可能有抑制癌症发生的作用24-31。
林仲翔 译 张 联 校
JAMA 1998；279：1 000～1 004
参考文献略, 百拇医药
单位：
关键词：
美国医学会杂志中文版990202 Calcium Channel Blockers and the Risk of Cancer
Paul D. Stolley, MD; Ann G. Zauber, PhD;M. Ellen Warshauer, MS; Samuel Shapiro, MB
背景——最近的流行病学研究引起了人们对钙通道阻滞剂的关注。研究表明使用钙通道阻滞剂有可能使总癌症及某些特殊癌症的危险性升高。
目的——确定钙通道阻滞剂的应用是否使总癌症和特殊癌症的危险升高。
, 百拇医药 设计——对1983～1996年收集的资料进行病例-对照药物监测研究。
地点——美国马里兰州巴尔的摩市、纽约州纽约市以及宾夕法尼亚州费城的各家医院。
病例——共计9 513例不同部位的偶发癌症患者，年龄40～69岁。对照患者6 492例，年龄40～69岁，因非恶性疾病入院。
主要观察指标——癌症总数和23种特殊癌症。
结果——钙通道阻滞剂的使用与总癌症的危险无关(相对危险性[RR]为1.1；95%可信区间[CI]，0.9～1.3)。药物应用与个别癌症的危险亦无显著联系，包括那些以前受到注意的癌症，只有肾癌例外(RR为1.8；95%CI，1.1～2.7)。近期用药的患者、用药5年或5年以上者以及只用一种钙通道阻滞剂者，也与癌症发病无关联。使用β-阻滞剂和血管紧张素-转换酶抑制剂者，一般与癌症总发病率或单种癌发病无关，但两种药物都与肾癌相关(RR分别为1.8[95%CI， 1.3～2.5]及1.9[95%CI， 1.2～3.0])。
, 百拇医药
结论——研究提示钙通道阻滞剂的使用与总癌症或具体某种癌的发病危险无关。肾癌是个例外。以往的研究表明肾癌的发生与高血压或治疗高血压的药物有关。
1996年Pahor等人1，2提出钙通道阻滞剂(CCBs)可能有致癌作用。经过历时3.7年(5 052例)的随访观察，他们发现使用CCBs的人群癌症危险显著升高1.72倍。用药者发生癌症47例，未用药者发生癌症373例，其中癌症危险性升高超过1.5倍的部位为膀胱、输尿管或肾、乳腺、结肠、前列腺、淋巴或造血系统、胃和子宫。随后的研究结果尚不明确。Jick等3的病例-对照研究对446例用药记录较完全的癌症患者进行了分析，结果不支持CCB有增加癌症总危险性效应的结论：与使用β-阻滞剂者比较，使用CCB者相对危险性(RR)为1.27(95%可信区间[CI]，0.98～1.63)，危险性亦不因用药期限延长而增加。那些在Pahor研究中危险性升高的癌症相对危险性并未升高，可能是由于这些癌症的例数太少。在丹麦的随访研究中，17 911例至少接受过一种CCB治疗，随访3年，癌症发病率未见升高：用药者发生412例癌症，而全国发病率预计为414例4。有一项研究对3 198例妇女进行为期5年的随访，结果认为CCB的使用与乳腺癌危险性增加有关。使用CCB的妇女20例发生乳腺癌，未使用妇女55例发生乳腺癌，其危险比为2.57(95%CI，1.47～4.49)。
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本文在病例-对照药物监测研究6资料的基础上，对CCB与癌症危险性的关系进行了分析报道。除了检查癌症总数(9 513例)外，还有足够的病例分析各种癌症的发生，包括那些以往报告危险性升高的癌症1，2，5。关于偏性(误差)检验，我们检测了使用β-阻滞剂和血管紧张素-转换酶(ACE)抑制剂患者的癌症相对危险性，过去的研究证明，这两种药物与癌症的发生无关1，2，5。
方法
资料收集
自1976至1996年，由受过特殊训练的护士在医院对70岁以下首次因癌症或其他非恶性疾病而入院的患者进行问卷调查6。绝大多数患者是在麻省波士顿、纽约州纽约、宾州费城和马里兰州巴尔的摩接受调查的；调查率达95%。在调研过程中，具有不同诊断的患者被优先调查。登记的具有特殊诊断患者的比例依优先调查、调查者和接受调查的可能程度(当他们没有进行诊断性实验、治疗或接受采访时)而异。
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使用标准的调查表获得有关人口统计学资料以及生育、医疗、吸烟、饮酒、家族癌症史等方面的信息。通过了解包括液体滞留、高血压、心脏状况和心绞痛用药在内的约40种指征，调查患者入院前的终生用药史，重点是常规用药史。记录每种药物的药名、开始日期、用药期限及应用频率(如：每日)。然而，每日服用药片数未予记录。患者的诊断是在不了解用药情况的条件下从出院小结和病理报告获得的。
80年代以前CCBs的应用较少，故本工作仅限1983～1996年调查的患者；但是波士顿的患者除外，他们大多数是在1983年以前被调查的。40岁以下的患者很少使用CCBs，故病例分析进一步限制在40岁以上的患者。总共有9 642例因癌症入院的患者和8 826例因非恶性疾病入院的患者可供研究。
病例
本研究包括所有研究期间年龄40～69岁因某一部位原发癌症而入院的患者，其中至少20例是在入院前(同一年)首次诊断为癌症的。除非黑色素瘤性皮肤癌外，均无继往或并发的癌症史(9 513例患者)。我们分析了总的癌症发病危险性和23种特殊癌症的发病危险性：其中乳腺癌2 893例，结肠癌1 004例，肺癌994例，前列腺癌823例，恶性黑色素瘤597例，直肠癌490例，膀胱癌364例，胰腺癌349例，卵巢癌282例，肾癌279例，子宫癌264例，淋巴瘤217例，白血病205例，食道癌144例，胃癌141例，骨和结缔组织肿瘤114例，肺外呼吸道癌98例，胆囊癌90例，睾丸癌43例，阴门癌40例，甲状腺癌33例，肝癌29例，小肠癌20例。患者平均年龄56岁，男性占41%，白种人占84%，吸烟者占29%，27%的患者体重指数(公斤体重除以身高米的平方)≥28；23%的患者报告有抗高血压药物治疗史。
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对照
我们选择年龄在40～69岁，因非恶性疾病且判断与抗高血压药物使用无关的入院患者作为对照。因此，不包括因心血管疾病入院的患者。然而，即使是因癌症而入院的患者亦有次要诊断(例如高血压)，并为此应用了抗高血压药物。因此，对照组仍有一些患者因次要诊断而使用了抗高血压药物。入院前有癌症病史者亦予剔除(非黑色素瘤皮肤癌除外)。共计6 492例对照患者，其中2 075例患有急性疾病(急性感染、阑尾炎、外伤)，2 448例患有消化道或泌尿道疾患(例如胆症、尿石症、胃和十二指肠溃疡)，1 969例各种其他病变(例如骨科异常、良性肿瘤、盆腔感染疾病、肠疝修复)。对照组平均年龄52岁，其中男性占42%，体重指数28或以上者占35%，报告有抗高血压治疗史者占23%。
药物接触
我们分别检查CCBs、β-阻滞剂者和ACE抑制剂的使用情况。因为只有在癌症发生前使用这些药物才可能具有病因学相关性，所以我们重点检查那些入院前至少已用药1年的患者。入院当年开始用药的患者另行评价。
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入院前服用CCBs至少1年的条件也适用于对照组患者的诊断分类。男性对照经过年龄校正和医生二年前的访视，其流行率(或用药比例)占因急症入院对照的5.5%，占因消化道和泌尿道疾病入院对照的6.1%，占因其他疾病入院对照的6.5%；女性对照患者的相应比例分别为5.1%、4.7%和5.8%。
数据分析
用无条件多元logistic回归分析计算控制多因素的各类药物使用的ORs(优势比)7。影响男性和女性的癌症与总对照组比较，男性癌(例如前列腺癌)只与男性对照比较，女性癌(例如乳腺癌)只与女性对照比较。指征性项目包括抗高血压药物使用与癌症危险因素的相关性。三个研究中心的CCBs使用情况有明显差别，其中男性的差别大于女性，这种差别随着年龄、调查年限、体重指数以及入院前2年内每年看医生次数的增加而加大(对最后一个因素进行控制是因为高血压在定期看医生的患者较为常见)。这些因素以及种族和受教育年限(是某些特殊癌症的危险因素)也纳入回归分析中。年龄的控制按每5年分组；将其作为一种连续变量予以控制，结果无变化。在logistic回归分析中我们还进行了一些附加计算，如：全部癌的联合回归分析，肺癌、肺外呼吸道癌、膀胱癌和食管癌(包括吸烟包-年数)的回归分析；乳腺癌回归分析包括母亲或姐妹中的乳腺癌、良性乳腺病、月经初潮年龄、首次分娩年龄、经产状况、停经年龄、饮酒、口服避孕药使用时间、雌激素使用时间。在分析卵巢癌时，对照组除外一侧卵巢摘除者。在分析子宫癌时，对照组除外子宫已切除者。
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结果
全部癌症患者以及对照组患者CCBs、β-阻滞剂及ACE抑制剂使用情况详见表1。癌症组入院前使用CCBs至少1年者平均用药期为3.8年，对照为3.7年；总癌症的RR为1.1。使用β-阻滞剂和ACE抑制剂总癌症的RR亦为1.1。与1.0比较无显著差异，各组95%可信区间的上限均为1.3。将三种抗高血压药物同时进行logistic回归分析，结果无变化。入院前当年用药与癌症危险亦不相关。这种用药史的病因学意义不大，因为在开始用药之前癌症可能已经存在。因此，我们将入院前1年内开始使用CCBs的患者以及单纯使用β-阻滞剂或ACE抑制剂的患者从以后的分析中剔除。
表1 癌症患者与对照组患者使用钙通道阻滞剂(CCBs)、β-阻滞剂和血管紧张素-转化酶(ACE)抑制剂的例数 用药情况
CCBs
β-阻滞剂
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ACE抑制剂
癌症
对照
癌症
对照
癌症
对照
未曾用药例数
8855
6011
8238
5769
9047
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6163
入院前≥1年开始用药，例数
481
352
1059
591
348
247
RR估计(95% CI)*
1.1(0.9-1.3)
1.1(1.0-1.3)
1.1(0.9-1.3)
, 百拇医药
入院前<1年开始用药，例数
162
121
151
102
102
74
RR估计(95% CI)*
1.0(0.8-1.3)
1.0(0.8-1.4)
1.2(0.9-1.7)
不知时间，例数
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15
8
65
30
16
8
* 多变量相对危险性估计及95%可信区间(CI)；以从未使用特殊药物者作为对照
与Pahor2、Jick3和Fitzpatrick5的作法相同，我们在有关CCBs、β-阻滞剂或ACE抑制剂使用者的分析中，亦将CCBs或ACE抑制剂的使用与β-阻滞剂的使用进行了比较(以β-阻滞剂作参照标准)。入院前使用CCBs1年以上者与使用β-阻滞剂1年以上者相比，其总癌症的RR为0.9(95%CI，0.8～1.1)；ACE抑制剂与β-阻滞剂比较，RR为1.0(95%CI，0.8～1.2)。在分别与对照组三类主要疾病的比较分析中，CCBs使用与急症入院对照组比较的RR为1.1(95%CI, 0.8～1.5)；与消化道或泌尿道疾病对照组比较，RR为0.8(95%CI，0.6～1.1)；与其他对照组比较RR为0.8(95%CI，0.6～1.1)；ACE抑制剂的相应RR分别是1.2、1.0和0.8，均与1.0一致。
, 百拇医药
在使用CCBs、β-阻滞剂或ACE抑制剂的患者当中，我们还对只用过一种药物的患者进行了分别分析。CCB使用者(126例癌患者，113例对照)与从未用过CCB的人比较，总癌症的RR为0.9(95%CI，0.6～1.1)；β-阻滞剂使用者(癌症371例，对照210例)与未用β-阻滞剂的患者比较；RR为1.1(95%CI，0.9～1.3)；ACE抑制剂使用者(癌症80例，对照62例)与未用ACE抑制剂的患者比较，RR为1.1(95%CI，0.8～1.6)。
如表2所示，入院前使用CCB 1年以上者，在男性或女性，65岁以下或以上者，其总癌症的RR都接近1.0。另外，使用任何一种CCB 5年或5年以上者，以及使用diltiazem、nifedipine或verapamil;任何一种药物5年或5年以上者，其RR亦均接近1.0。
表2 癌症组与对照组在入院前至少1年开始使用钙通道阻滞剂
(CCB)的例数、性别、年龄分布以及用药期限和具体药物
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使用CCB，例数
RR值
(95% CI)*
癌症
对照
男
266
162
1.2(0.9-1.5)
女
215
190
1.0(0.8-1.2)
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年龄，岁
40-64
328
281
1.1(0.9-1.3)
65-69
153
71
1.0(0.7-1.3)
CCB用药时间，年
<1
22
21
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0.8(0.4-1.5)
1-4
309
232
1.1(0.9-1.3)
≥5
147
97
1.2(0.9-1.5)
Diltiazem
例数
142
105
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1.0(0.8-1.4)
≥5
44
35
1.0(0.6-1.6)
Nifedipine
例数
163
132
1.0(0.8-1.3)
≥5年
53
31
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1.5(0.9-2.3)
Verapamil
例数
172
111
1.2(0.9-1.5)
≥5年
51
31
1.1(0.7-1.8)
* 多变量相对危险性(RR)估计与95%可信区间(CI)；以从未用过CCB者作为对照
不同癌症患者CCB、β-阻滞剂与ACE抑制剂使用情况见表3。在48次RR评估中(以使用者≥5例为准)，5次评估具有统计学显著性，其中3次是有关肾癌的：CCB使用者是1.8，β-阻滞剂使用者是1.8，ACE抑制剂使用者是1.9。以往的研究发现，肾癌的发生往往与高血压或高血压治疗用药相关8-19。另外两项具有统计学显著性的结果分别为β-阻滞剂使用者患肺外呼吸道癌的RR(2.4)以及ACE抑制剂使用者患子宫癌的RR(2.1)。
, 百拇医药
表3 不同部位癌症患者和对照组患者钙通道阻滞剂(CCBs)、β-阻滞剂或血管紧张素-转化酶(ACE)抑制剂的使用情况，至少于入院前1年开始使用 癌症类型
癌症或
对照病例总数
CCBs
β-阻滞剂
ACE抑制剂
使用者例数
RR(95%CI)*
使用者例数
RR(95%CI)*
, 百拇医药
使用者例数
RR(95%CI)*
乳腺
2893
92
1.1(0.8-1.4)
264
1.1(0.9-1.3)
75
1.0(0.8-1.4)
结肠
1004
, 百拇医药
46
0.9(0.7-1.3)
124
1.1(0.9-1.4)
36
1.0(0.7-1.5)
肺
994
35
0.9(0.6-1.4)
91
1.0(0.8-1.4)
, 百拇医药
17
0.8(0.5-1.5)
前列腺
823
110
1.3(0.9-1.7)
140
1.2(0.9-1.6)
89
1.2(0.9-1.7)
恶性黑色素瘤
597
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16
1.6(0.8-3.0)
67
1.2(0.9-1.7)
7
1.3(0.5-3.1)
直肠
490
19
1.0(0.6-1.7)
63
1.4(1.0-1.9)
, 百拇医药
14
1.0(0.6-1.9)
膀胱
364
27
1.3(0.8-2.0)
46
1.2(0.8-1.7)
20
1.4(0.8-2.4)
胰腺
349
20
, 百拇医药
1.1(0.7-1.8)
43
1.3(0.9-1.8)
14
1.1(0.6-1.9)
卵巢
282
12
1.1(0.6-2.0)
27
1.0(0.7-1.6)
10
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1.2(0.6-2.4)
肾
279
31
1.8(1.1-2.7)
49
1.8(1.3-2.5)
22
1.9(1.2-3.0)
子宫
264
19
1.0(0.6-1.7)
, 百拇医药
36
1.1(0.7-1.7)
23
2.1(1.2-3.7)
淋巴
217
5
0.4(0.2-1.1)
16
0.7(0.4-1.2)
4
0.5
白血病
, 百拇医药
205
13
1.2(0.6-2.2)
24
1.3(0.8-2.1)
2
0.2
食管
144
12
1.8(0.9-3.5)
7
0.5(0.2-1.0)
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1
0.2
胃
141
5
0.8(0.3-2.1)
13
1.0(0.5-1.8)
2
0.5
骨/关节
114
2
, 百拇医药
0.4
10
0.9(0.4-1.7)
3
0.7
呼吸道(肺除外)
98
5
1.7(0.6-4.7)
18
2.4(1.4-4.3)
2
1.3
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胆囊
90
5
1.0(0.4-2.7)
9
1.0(0.5-2.0)
5
1.6(0.6-4.1)
睾丸
43
0
0
2
, 百拇医药
1.1
1
1.2
阴道
40
0
0
2
0.5
0
0
甲状腺
33
2
, 百拇医药
1.5
1
0.4
0
0
肝
29
2
1.0
5
1.5(0.6-4.3)
1
0.7
, http://www.100md.com 小肠
20
3
2.9
2
0.9
0
0
对照
合计
6492
352…
591…
247…
, 百拇医药
男
2744
162…
252…
112…
女
3748
190…
339…
135…
* 多变量相对危险估计(RR)及95%可信区间(CI)；如用药例数不足5例则无CI。以从未使用特殊药物者作为对照。省略号表示资料缺如
使用CCBs、β-阻滞剂或ACE抑制剂5年或5年以上的资料见表4。CCB使用者患结肠癌的RR为1.7，其统计学显著性位于临界水平(95%CI，1.0～2.8)，β-阻滞剂使用者患肾癌(1.7)和肺外呼吸道癌(2.6)的RR均明显升高，其他RR评估结果均接近1.0。
, 百拇医药
Fitzpatrick等5报告，使用CCBs和绝经后雌激素补充剂的妇女发生乳腺癌的危险性显著增高，RR达4.48。本文使用CCBs和雌激素补充剂(癌症16例，对照32例)的妇女RR为1.1(95%CI，0.6～2.0)。进一步对CCB使用者进行分析，结果显示入院前曾用补充剂至少5年以及不到5年的妇女，发生乳腺癌的RR分别为0.8和1.5；均接近1.0。
评论
本研究提供的证据否定了CCBs可增加总癌症发病危险性的假说。CCB使用者发生各部位癌症的总RR接近1.0，危险性升高30%的机率可用95%可信限排除。将使用CCB与使用β-阻滞剂进行比较，结果亦无变化。过去的研究认为CCB使用与癌症危险增加相关2，5。此外，总癌症发病率与具体CCBs的应用或长时期应用CCB均无联系。
本工作具体某种癌症的研究结果多为阴性。本文病例较以往的研究为多。结果表明，除肾癌外，以前报告可疑的癌症RR在CCB总使用组为0.4～1.3，使用5年或5年以上组为0.7～1.7，结果均无统计学显著性。乳腺癌RR在CCB总使用组以及使用5年或5年以上组为1.1。CCBs使用者虽然发生肾癌的危险升高，但是使用β-阻滞剂和ACE抑制剂者肾癌的RR也升高。过去认为肾癌与高血压或抗高血压药物有关8-19。β-阻滞剂或ACE抑制剂组亦与某些特殊癌症有一定相关关系，然而在进行了多重比较后，可以肯定这是由于随机所致。
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研究提示抗雌性激素药物可引发激素依赖组织(如乳腺)的凋亡20。如果确实如此，那么外源性雌性激素则可能干扰细胞凋亡。Fitzpatrick等5报告，使用CCBs和绝经后激素的妇女，乳腺癌的危险比为4.48(95%CI，1.58～12.75)，但是他们的依据只有4例乳腺癌。本研究未见联合使用上述药物与乳腺癌的危险性有何实质性关联。
Pahor等1依据少数用药者的数据得出了总癌症危险性随着CCB剂量升高而明显增高的结论，Fitzpatrick等5的研究则得出乳腺癌危险性在CCBs用量超过标准的妇女较高的结论。然而，二项研究均未列出用药期限。在Jick等3的研究中，虽然大剂量用药者危险性大于低剂量用药者，但是却与用药期限无关。本研究也因未取得用药剂量资料而受到局限；正如已经提到的，我们未发现用药时间效应的证据。
在过去的肯定性研究中2，5，即刻停用者癌症危险性高于延迟停用CCBs者。我们无法检查CCB的类型。然而，既然立即或延迟撤药与急性心血管事件的发生有关，也就没必要怀疑其与癌症发生的关系了。
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本研究患者的年龄规定在70岁以内，Pahor1，2和Fitzpatrick5的研究的亦为老年人。然而，其他包括老年患者在内的研究并未发现CCBs致癌效应的证据3，4。
本研究有关β-阻滞剂或ACE抑制剂一般与癌症危险无关的观察结果为纠正偏性提供了有力的证据。在药物使用报告中不大可能有倾向性，因为搜集资料的时候人们还不知道CCBs的假说。对CCB使用的错误随机分组也可能使RR值近于1.0。然而一般不会忽略那些前人研究已经提出的重要问题1，2，5。肾癌与CCBs及其他抗高血压药物使用的关系就是早期研究中发现的重要事件8-19。再者，由于CCB的平均使用期限偏长，过去几乎所有药物使用期限均在10年以内，而这次检查用5年及多于5年的分级法比较容易回忆。有证据证明本工作不存在取样误差：对照组主要疾病患者间CCB的使用率并无明显差别(提示选择对照组患者的目的成功，对照组因与抗高血压药应用无关的情况入院)。
总之，本文研究结果提示CCB的使用与总癌症或特殊癌症的发病危险无关。不存在CCBs有致癌效应的生物学证据。曾有人报告CCB的使用可通过干扰细胞凋亡而影响癌症的危险1，3，21-23。然而，我们未见任何致癌效应证据。此外，确有某些证据提示，CCBs在中毒剂量时，可能有抑制癌症发生的作用24-31。
林仲翔 译 张 联 校
JAMA 1998；279：1 000～1 004
参考文献略, 百拇医药