碱性成纤维细胞生长因子在视神经挫伤治疗中的应用前景
作者：张庆平 黄巨恩
单位：张庆平 黄巨恩：广西医科大学第一附属医院眼科 南宁 530021； 黄巨恩：组织胚胎学教研室
关键词：
广西医科大学990274
眼外伤是我国眼科住院三大主要疾病(白内障、青光眼和眼外伤)之一，根据近期综合医院眼科大组病历统计报告，眼外伤住院占眼科病人总数的16%～35%[1]。据估算我国每年发生眼外伤500～1 200万例，病情严重需要住院治疗者仅占几十分之一。视神经挫伤属于重度眼球损伤之一，可使视力立即丧失或极差，预后不良，约有40%～50%患者造成永久性失明，一直是眼科临床上较疑难的问题。
1 视神经挫伤的发生率
视神经挫伤在眼科中并非罕见。在颅脑损伤中，视神经挫伤约占0.3%～5.2%[2]。视神经挫伤后多立即失明，损伤主要发生在视神经骨管内段和颅内段。年龄以青壮年多见，16～30岁最多，约占50%；性别以男性为多，男∶女=7.8∶1[3]。
, 百拇医药
2 视神经挫伤的发病机制
视神经分为颅内段、管内段、眶内段和球内段，全长约40 mm左右，其中管内段最容易受损伤。视神经挫伤的病理表现为水肿、血肿、骨折碎片、损伤小血管所致的缺血[4]。Walsh[5]观察70例头颅外伤死亡后视神经的情况，认为骨管部视神经损伤的致伤机制可分为原发性创伤和继发性创伤二类。原发性创伤，立即可以失明，包括视神经鞘及其邻近空腔出血，视神经纤维撕裂及视神经挫伤性坏死；继发性创伤，视功能丧失较晚，主要为局部血液循环障碍所致，包括神经组织水肿和缺血性坏死；局部血管被压及因血管栓塞或痉挛导致的视神经梗死。不论是原发或继发，视神经管骨折都不是必要因素。
3 视神经挫伤的诊断
头部或面部创伤，视力显著下降或丧失，Marcus-Gunn瞳孔，眼底正常，有时伴同侧鼻衄，X线拍片或CT检查不难作出诊断[6，7]。邓福珠认为视神经损伤，应除以眼球、屈光介质、眼底的外伤病变所引起的视力障碍或失明。视神经挫伤患者眼底早期正常，伤后5～10 d，可逐渐发生视神经萎缩。蔡用舒等[8]认为闪光视诱发电位(VEP)能准确地反映视神经传导功能，对视神经血液循环的改变十分敏感，只要视神经本身没有不可逆的器质性损伤，一旦中断的血液供应恢复，VEP即可恢复；视神经组织或视网膜中央血管断裂，VEP将永远消失。
, 百拇医药
4 视神经挫伤的治疗
视神经挫伤患者视力常立即丧失，绝大多数病例经药物治疗效果欠佳，常遗留永久性失明。裴言明[3]报道44例眼视神经外伤中，33眼无光感，经药物治疗仅6眼(8.18%)视力有些改善，而27眼(81.82%)成为永久性失明。认为如能早期施行视神经管减压术，可能取得一些有用的视力。但在视神经挫伤之视力下降或丧失是否需要手术、何时手术、采取什么术式是现今仍有争论的问题。蔡用舒等[8]认为手术治疗的目的是使视神经管减压或切除珠网膜粘连，这类手术只适应于视力减退发生较迟的患者，对于伤后视力立即丧失且有恢复趋势的伤员，绝对禁忌手术。多数人主张伤后7～10 d手术，最迟不超过2周。有资料表明：碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)对治疗外伤性疾患及神经系统疾病，显示出很好的临床应用前景。胡敏等[9]用bFGF在治疗兔角膜穿通伤的实验中，证实bFGF对角膜伤口承受压力的极限、愈合以及角膜内皮细胞修复情况都显示出很好的效果，而且看到部分内皮细胞再生。黄娟等[10]在临床上对角膜病的治疗也取得满意的疗效，总有效率达94.4%。
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5 bFGF在视神经挫伤应用前景
bFGF是一个促有丝分裂的蛋白质分子，相对分子质量(16～18.5)×103u，等电点9.6，大约由146个氨基酸组成。根据等电点不同，FGF以酸性分子(aFGF)和碱性分子(bFGF)两种形式存在，两者具有55%的同源性，都有肝素结合部位[11]。aFGF和bFGF有不同的高亲和力受体，但他们共同具有低亲和力受体，而且bFGF比aFGF作用强30多倍。bFGF还表现出一种内在的酪氨酸激酶样受体，并在胞质区被bFGF磷酸化后激活[12]。与其他细胞因子一样，bFGF是哺乳动物和人体中正常而极微量的物质，其受体主要存在于中胚层和神经外胚层来源的组织细胞表面[13]。 bFGF与细胞表面高亲和力受体结合后开始一系列的反应活动，最终引起细胞内的反应，包括DNA合成和有丝分裂活动，调节细胞的增殖能力[14]。
目前，bFGF在体内的正常生理功能还不完全清楚。Park[15]的实验证实bFGF可诱发视网膜再生。Ishigooka[16],认为牛眼视网膜在发育中所表达的bFGF在外层视网膜发育中起了功能性的作用。Lavail等[17]在研究视网膜光损伤的机制中，使用FGF作视网膜下腔注射，发现使发生视网膜光损伤的大白鼠和小白鼠的损伤程度大大地减轻，证实了光损伤中，光感细胞的死亡机制是细胞凋亡性的，并称FGF为能防止神经元细胞凋亡的细胞因子。
, 百拇医药
关于bFGF神经营养活性的研究始于80年代中期。在体内研究方面，如切断视神经和坐骨神经，局部应用bFGF可以保护视网膜和背根节神经元，使它们免于因损伤而诱发的大量死亡；切断海马的投射纤维，局部施用bFGF可以保护内侧隔区和broca斜角带核的胆碱能神经元，与局部施用NGF的效果相仿[18，19]。黄巨恩等[20]的研究表明，bFGF对脊髓移植物在受体脊髓内的存活、生长及其对移植靶肌肉的支配均有显著的作用。体外研究的资料也表明：bFGF对体外培养的多种神经元具有神经营养作用[18，19]。但值得注意的是：bFGF 等神经营养因子对神经元的存活保护作用与促进其突起生长的功能并非等同[21]。
综上所述，bFGF对中枢和周围神经组织具有广谱的神经营养活性。由于视网膜和视神经属于中枢神经系统的一部分，故可以设想用bFGF治疗临床上棘手的视神经挫伤，在理论上是可行的。对视网膜震荡、外伤，以及青光眼、视神经炎等引起的视神经萎缩也将具有广泛的临床应用前景。
, 百拇医药
参考文献
1 朱 豫.眼外伤临床统计规范探讨.眼外伤职业眼病杂志，1995，17(4)：258
2 李凤鸣主编.眼科全书.北京：人民卫生出版社，1996.3 159～3 160
3 裴言明.视神经外伤(附44例).眼外伤职业眼病杂志，1982，4(3)：133
4 Wolin MJ,Lavin PSM.Injury spontaneous visual recovery from traumatic optic neuropathy after head injury.Am J Ophthalmol,1990,109:430
5 Miller NR,Baltimore MD.The management of traumatic optic neuropathy.Arch Ophthalmol,1990,108:1 086
, http://www.100md.com
6 Knox BE,Gates GA,Berry SM.Optic nerve decompression via the lateral facial approach.laryngoscope,1990,100:458
7 Neyak SR,Kirtane MV,Ingle MV.Transethmoid decompression of the optic nerve in head injuries:an update.J Laryngol Otal,1991,105:205
8 李凤鸣主编.眼科全书.北京：人民卫生出版社,1996.3 444
9 胡 敏，徐锦堂，郑通枢.bFGF 胶原罩对兔角膜穿通伤的影响.眼科，1995,4(4)：228
10 黄 娟，张怡拨，李 林，等.国产碱性成纤维细胞生长因子( bFGF)治疗角膜病的初步观察.实用眼科杂志，1994，12(7)：428
, 百拇医药
11 Each F.Primary structure of bovine pituitary basic fibro-blast growth factor (bFGF) and comparison with the amino-terminal sequence of bovine brain acidic FGF.Proc Natt Acad Sci,1985,82:6 507
12 Ferriani RA,Ahmed A,Shaakey A,et al.Colocalization of acidic and basic fibroblast growth factor (FGF) in human placenta and the cellular effects of bFGF in trophoblast cell line JEG-3.Growth Factors,1994,10:259
13 Eckenstein FP.Fibroblast growth factors in the nervous system.J Neurobio,1994,25(11):1 467
, 百拇医药
14 Dionne CA,Jaye M,Schlessinger J.Structural diversity and binding of FGF receptors.Ann New York Acad Sci,1991,638:161
15 Park CM,Hollenbery MJ.Basic fibro blast growth factor induces retinal regeneration in vivo.Develop Biol,1989,134:201
16 Ishigooka K,Kitaoka T,Boutilier SB,et al.Developmental expression of bFGF in the bovine retina.Invest Ophthalmol Vis Sci,1993,34(9):2813
17 Lavail MM.Determination of ligand-binding specificity by alternative splicing:two distinct growth factor receptors encoded by a single gene.Proc Natl Acad Sci USA,1992,89(1):249
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18 黄巨恩，陈维平.碱性成纤维细胞生长因子的基础与应用研究.解剖科学进展，1996，2(2)：133
19 井上
福田 淳.末梢神经移植による视神经の再生と机能回复.脑と神经，1998,50(3):227
20 黄巨恩，郭畹华，曾园山.碱性成纤维细胞生长因子对胚胎腹侧脊髓移植物存活与生长的影响.解剖学杂志，1996，19(5)：420
21 堀江秀典. 末梢神经にぉける再生とその促进因子. 脑と神经，1998,50(3):211
收稿日期：1998-04-14, http://www.100md.com
单位：张庆平 黄巨恩：广西医科大学第一附属医院眼科 南宁 530021； 黄巨恩：组织胚胎学教研室
关键词：
广西医科大学990274
眼外伤是我国眼科住院三大主要疾病(白内障、青光眼和眼外伤)之一，根据近期综合医院眼科大组病历统计报告，眼外伤住院占眼科病人总数的16%～35%[1]。据估算我国每年发生眼外伤500～1 200万例，病情严重需要住院治疗者仅占几十分之一。视神经挫伤属于重度眼球损伤之一，可使视力立即丧失或极差，预后不良，约有40%～50%患者造成永久性失明，一直是眼科临床上较疑难的问题。
1 视神经挫伤的发生率
视神经挫伤在眼科中并非罕见。在颅脑损伤中，视神经挫伤约占0.3%～5.2%[2]。视神经挫伤后多立即失明，损伤主要发生在视神经骨管内段和颅内段。年龄以青壮年多见，16～30岁最多，约占50%；性别以男性为多，男∶女=7.8∶1[3]。
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2 视神经挫伤的发病机制
视神经分为颅内段、管内段、眶内段和球内段，全长约40 mm左右，其中管内段最容易受损伤。视神经挫伤的病理表现为水肿、血肿、骨折碎片、损伤小血管所致的缺血[4]。Walsh[5]观察70例头颅外伤死亡后视神经的情况，认为骨管部视神经损伤的致伤机制可分为原发性创伤和继发性创伤二类。原发性创伤，立即可以失明，包括视神经鞘及其邻近空腔出血，视神经纤维撕裂及视神经挫伤性坏死；继发性创伤，视功能丧失较晚，主要为局部血液循环障碍所致，包括神经组织水肿和缺血性坏死；局部血管被压及因血管栓塞或痉挛导致的视神经梗死。不论是原发或继发，视神经管骨折都不是必要因素。
3 视神经挫伤的诊断
头部或面部创伤，视力显著下降或丧失，Marcus-Gunn瞳孔，眼底正常，有时伴同侧鼻衄，X线拍片或CT检查不难作出诊断[6，7]。邓福珠认为视神经损伤，应除以眼球、屈光介质、眼底的外伤病变所引起的视力障碍或失明。视神经挫伤患者眼底早期正常，伤后5～10 d，可逐渐发生视神经萎缩。蔡用舒等[8]认为闪光视诱发电位(VEP)能准确地反映视神经传导功能，对视神经血液循环的改变十分敏感，只要视神经本身没有不可逆的器质性损伤，一旦中断的血液供应恢复，VEP即可恢复；视神经组织或视网膜中央血管断裂，VEP将永远消失。
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4 视神经挫伤的治疗
视神经挫伤患者视力常立即丧失，绝大多数病例经药物治疗效果欠佳，常遗留永久性失明。裴言明[3]报道44例眼视神经外伤中，33眼无光感，经药物治疗仅6眼(8.18%)视力有些改善，而27眼(81.82%)成为永久性失明。认为如能早期施行视神经管减压术，可能取得一些有用的视力。但在视神经挫伤之视力下降或丧失是否需要手术、何时手术、采取什么术式是现今仍有争论的问题。蔡用舒等[8]认为手术治疗的目的是使视神经管减压或切除珠网膜粘连，这类手术只适应于视力减退发生较迟的患者，对于伤后视力立即丧失且有恢复趋势的伤员，绝对禁忌手术。多数人主张伤后7～10 d手术，最迟不超过2周。有资料表明：碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)对治疗外伤性疾患及神经系统疾病，显示出很好的临床应用前景。胡敏等[9]用bFGF在治疗兔角膜穿通伤的实验中，证实bFGF对角膜伤口承受压力的极限、愈合以及角膜内皮细胞修复情况都显示出很好的效果，而且看到部分内皮细胞再生。黄娟等[10]在临床上对角膜病的治疗也取得满意的疗效，总有效率达94.4%。
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5 bFGF在视神经挫伤应用前景
bFGF是一个促有丝分裂的蛋白质分子，相对分子质量(16～18.5)×103u，等电点9.6，大约由146个氨基酸组成。根据等电点不同，FGF以酸性分子(aFGF)和碱性分子(bFGF)两种形式存在，两者具有55%的同源性，都有肝素结合部位[11]。aFGF和bFGF有不同的高亲和力受体，但他们共同具有低亲和力受体，而且bFGF比aFGF作用强30多倍。bFGF还表现出一种内在的酪氨酸激酶样受体，并在胞质区被bFGF磷酸化后激活[12]。与其他细胞因子一样，bFGF是哺乳动物和人体中正常而极微量的物质，其受体主要存在于中胚层和神经外胚层来源的组织细胞表面[13]。 bFGF与细胞表面高亲和力受体结合后开始一系列的反应活动，最终引起细胞内的反应，包括DNA合成和有丝分裂活动，调节细胞的增殖能力[14]。
目前，bFGF在体内的正常生理功能还不完全清楚。Park[15]的实验证实bFGF可诱发视网膜再生。Ishigooka[16],认为牛眼视网膜在发育中所表达的bFGF在外层视网膜发育中起了功能性的作用。Lavail等[17]在研究视网膜光损伤的机制中，使用FGF作视网膜下腔注射，发现使发生视网膜光损伤的大白鼠和小白鼠的损伤程度大大地减轻，证实了光损伤中，光感细胞的死亡机制是细胞凋亡性的，并称FGF为能防止神经元细胞凋亡的细胞因子。
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关于bFGF神经营养活性的研究始于80年代中期。在体内研究方面，如切断视神经和坐骨神经，局部应用bFGF可以保护视网膜和背根节神经元，使它们免于因损伤而诱发的大量死亡；切断海马的投射纤维，局部施用bFGF可以保护内侧隔区和broca斜角带核的胆碱能神经元，与局部施用NGF的效果相仿[18，19]。黄巨恩等[20]的研究表明，bFGF对脊髓移植物在受体脊髓内的存活、生长及其对移植靶肌肉的支配均有显著的作用。体外研究的资料也表明：bFGF对体外培养的多种神经元具有神经营养作用[18，19]。但值得注意的是：bFGF 等神经营养因子对神经元的存活保护作用与促进其突起生长的功能并非等同[21]。
综上所述，bFGF对中枢和周围神经组织具有广谱的神经营养活性。由于视网膜和视神经属于中枢神经系统的一部分，故可以设想用bFGF治疗临床上棘手的视神经挫伤，在理论上是可行的。对视网膜震荡、外伤，以及青光眼、视神经炎等引起的视神经萎缩也将具有广泛的临床应用前景。
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参考文献
1 朱 豫.眼外伤临床统计规范探讨.眼外伤职业眼病杂志，1995，17(4)：258
2 李凤鸣主编.眼科全书.北京：人民卫生出版社，1996.3 159～3 160
3 裴言明.视神经外伤(附44例).眼外伤职业眼病杂志，1982，4(3)：133
4 Wolin MJ,Lavin PSM.Injury spontaneous visual recovery from traumatic optic neuropathy after head injury.Am J Ophthalmol,1990,109:430
5 Miller NR,Baltimore MD.The management of traumatic optic neuropathy.Arch Ophthalmol,1990,108:1 086
, http://www.100md.com
6 Knox BE,Gates GA,Berry SM.Optic nerve decompression via the lateral facial approach.laryngoscope,1990,100:458
7 Neyak SR,Kirtane MV,Ingle MV.Transethmoid decompression of the optic nerve in head injuries:an update.J Laryngol Otal,1991,105:205
8 李凤鸣主编.眼科全书.北京：人民卫生出版社,1996.3 444
9 胡 敏，徐锦堂，郑通枢.bFGF 胶原罩对兔角膜穿通伤的影响.眼科，1995,4(4)：228
10 黄 娟，张怡拨，李 林，等.国产碱性成纤维细胞生长因子( bFGF)治疗角膜病的初步观察.实用眼科杂志，1994，12(7)：428
, 百拇医药
11 Each F.Primary structure of bovine pituitary basic fibro-blast growth factor (bFGF) and comparison with the amino-terminal sequence of bovine brain acidic FGF.Proc Natt Acad Sci,1985,82:6 507
12 Ferriani RA,Ahmed A,Shaakey A,et al.Colocalization of acidic and basic fibroblast growth factor (FGF) in human placenta and the cellular effects of bFGF in trophoblast cell line JEG-3.Growth Factors,1994,10:259
13 Eckenstein FP.Fibroblast growth factors in the nervous system.J Neurobio,1994,25(11):1 467
, 百拇医药
14 Dionne CA,Jaye M,Schlessinger J.Structural diversity and binding of FGF receptors.Ann New York Acad Sci,1991,638:161
15 Park CM,Hollenbery MJ.Basic fibro blast growth factor induces retinal regeneration in vivo.Develop Biol,1989,134:201
16 Ishigooka K,Kitaoka T,Boutilier SB,et al.Developmental expression of bFGF in the bovine retina.Invest Ophthalmol Vis Sci,1993,34(9):2813
17 Lavail MM.Determination of ligand-binding specificity by alternative splicing:two distinct growth factor receptors encoded by a single gene.Proc Natl Acad Sci USA,1992,89(1):249
, http://www.100md.com
18 黄巨恩，陈维平.碱性成纤维细胞生长因子的基础与应用研究.解剖科学进展，1996，2(2)：133
19 井上
福田 淳.末梢神经移植による视神经の再生と机能回复.脑と神经，1998,50(3):22720 黄巨恩，郭畹华，曾园山.碱性成纤维细胞生长因子对胚胎腹侧脊髓移植物存活与生长的影响.解剖学杂志，1996，19(5)：420
21 堀江秀典. 末梢神经にぉける再生とその促进因子. 脑と神经，1998,50(3):211
收稿日期：1998-04-14, http://www.100md.com