部分中华医学会系列杂志防治性研究论文中随机问题的商榷
作者：许良智 陈进 王家良 廖晓阳 康德英
单位：610041 成都，华西医科大学第二附属医院妇产科(许良智)，临床流行病学教研室(陈进、王家良、廖晓阳、康德英)
关键词：
中华医学杂志990205 防治性研究是临床医学研究的最终目的，其结果的真实性、可靠性关系着病人的生命及预后，必需以严肃的科学的态度对待。
作为防治性研究设计，最佳方案当属同期随机对照试验。近年来，我国医学期刊刊出的防治性研究的论文中涉及随机或随机对照的试验越来越多，广大临床工作者正逐渐认识到其重要性。我们仅就35种中华医学会系列杂志1995、1996年度发表的164篇治疗性文章中的随机问题进行初步探讨。
一、杂志种类，来源及分布
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由中国生物医学文献库(CBM)中检索出35种中华医学会系列杂志1995和1996年发表的全部防治性随机研究论文共164篇，由临床流行病学专业人员进行分析。文献第一作者所在单位来自医学院校、研究院所、省市级医院和部队等。其中来自医学院校的文章所占比例最高，为53.7%，其次为省市级医院，占20.1%，部队系统占13.4%，研究院、所占12.8%。可见各医学院校在防治性科研工作中起了不可忽视的作用。
从数量上看，中华麻醉杂志的随机研究比例最大，占47篇，其次是中华内科杂志16篇，中华肿瘤杂志、中华妇产科杂志、中华心血管病杂志各占9篇。
二、随机问题
1.随机种类：提到随机方法的文章有25篇，占总数的15.3%。 随机的方法有：完全随机、半随机、分层随机、简单随机等。
2.随机方法的描述: 众多的随机研究中，最为优秀的是发表在中华心血管病杂志1995年第3期上的多中心随机双盲安慰剂对照试验“卡托普利对前壁与下壁心肌梗塞作用差异的临床试验”[1]。作者对其随机方法进行了具体详细的描述，如从根据计算机随机号码开始，到怎样由协作中心办公室工作人员进行药物编号，怎样将编号的卡托普利或安慰剂装入信封密闭。以后又如何将装有试验药物的密闭信封发给各协作医院，各协作医院如何将药物发给入选对象等，使读者了解其具体的随机方法和可靠程度，并对结果的可信度进行判断。
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但有130篇(占总数的79.3%)论文只提到将研究对象随机分组，而未提是哪种随机?具体方法如何?随机分配的方法有多种，如简单随机(包括计算机随机数字法、随机数字表法等)、区组随机、分层随机、半随机等。不同的方法有其各自的优缺点和适用范围，如不加以说明，读者很难对其适用与否，可靠程度进行判断，影响结果的应用。
3.随机后的基线状况：基线状况在一定程度上反映了随机化的好坏。在所分析的164篇论文中，有47篇(28.7%)报告了基线状况，90篇(54.9%)未进行报道，使读者无法了解该研究的随机方法是否恰当，分配后各组之间是否可比。另有27篇(16.5%)论文的作者虽在文字上叙述各组之间在年龄、性别、病程等方面无差异，但未给出具体数据，读者也无从判断。因为如果每组人数较少，本来存在的差异也可能检验不出来。而不给出数据就不可能发现这一问题。
如果基线不一致，就无法排除某些非试验因素的影响和干扰，难以保证结果的可靠，也就失去了随机的意义。
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4.随机抽样与随机分配的区别：从收集到的资料看，多数作者了解随机分配的原则，但有少数研究对随机分配的描述与真正的随机分配相去甚远。如“诊断超声对人体宫内绒毛细胞DNA的影响”[2]一文对其“随机分配”的描述为“随机选择拟行人工流产的孕妇60名……分为照射组与对照组，每组30例”。文中并未指出具体的分配方法是否是随机分配，这实际上是从同一整体中随机抽样后再分配，而不是将已纳入的研究对象进行随机分配，显然作者混淆了随机抽样与随机分配的概念。“山莨菪碱防治双瓣膜替换术者围术期血浆心钠素水平的影响”[3]的作者随机选择20例研究对象“均分”为试验组和对照组，犯了同样的错误。
5.随机与非随机临床对照研究的区别：另一类问题是作者在某种治疗方法基础上，“随机”选择另一种治疗方法作为对照与之进行比较。如“骨髓输注和抗体淋巴细胞球蛋白诱导对同种异体移植肾特异性免疫无反应性的临床研究”[4]一文，描述以抗淋巴细胞球蛋白/骨髓移植的方法诱导免疫无反应性病例20例，并随机抽样22例使用常规免疫抑制剂的尸体肾移植病例作为对照”。作者未交代对照组“随机抽样”的具体方法，如是否与试验组来自同一整体等，其选择存在一定的选择偏倚，也许是随意选择，其试验组和对照组的形成是在结果出现以后并非在研究开始之前，因此，只能称为非随机的临床对照研究。类似的问题在多篇文章中出现过。
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6.随机分层问题：在某些情况下，研究对象的重要临床特征或影响疾病预后的因素如年龄、病情、肿瘤分期等对研究结果有一定的影响，有必要对其进行分层后再随机。但所分析的论文中进行了这方面工作的较少，有些该分层的未分层。如“高剂量与分割剂量顺铂的EP方案治疗晚期非小细胞肺癌”[5]一文，作者“将患者随机分成两组”而未考虑其72例患者中肿瘤类型(中心型49例，周围型23例)、淋巴结转移(21例)、胸水中有无癌细胞(胸水中找到癌细胞者8例)、及肿瘤分化(低分化鳞癌25例，低分化腺癌18例)等情况进行分层。由于作者未列出分组后两组的基线状况，我们对两组的病情分布不清楚，很可能某一组的肿瘤分化程度较低而另一组的肿瘤分化程度较高，其对化疗的敏感程度也不一致。在这种情况下靠简单随机就不如分层随机的科学性强。因而，当作者得出“分割式低剂量顺铂的EP方案较适合于晚期非小细胞肺癌的姑息治疗”这一结论时，其提供的可比性和可信性也不如分层随机，有可能夸大或缩小了治疗效果。当然，如果是大样本的课题，例如数百或上千例者，即使不作分层随机分配，而应用单纯随机分配法，两组对象的主要临床特点亦可保持相对一致性，故不一定作分层随机分配。
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与上述相反的是某些研究的分层因素太多，如“静脉注射丙种球蛋白治疗早产儿感染的研究”[6]一文将30例重症感染早产儿参考孕周、体重、日龄及病情等4个因素分成静脉注射丙种球蛋白组及对照组，如果是按这4个因素分层， 则分层因素太多，很难在仅30人当中照顾这么多因素，保证每层4种因素分布均衡。如不是分层后再随机，则作者如何考虑这4种因素?是配对后再随机还是采用其它方法分组?作者应作说明。
另一类问题是作者虽然将研究对象进行分层随机，但并不指出分层因素是什么，读者无法了解有无必要分层，亦无法衡量分层是否恰当。
近年来，治疗性研究中随机对照研究逐渐增多，研究质量也有一定提高，但在“随机”这一临床科研的重要方法上还存在一定的问题，尤其是随机分配方法、随机抽样与随机分配的区别等，有待于进一步改进。
参考文献
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1 中国协和医科大学中国医学科学院阜外心血管病医院.卡托普利对前壁与下壁心肌梗塞作用差异的临床试验.中华心血管病杂志，1995，23：165-170.
2 王彩凤，张蕴，李旭.诊断超声对人体宫内绒毛细胞DNA的影响.中华物理医学杂志.1995，17：107-109.
3 刘中民，朱洪生. 山莨菪碱防治双瓣膜替换术者围术期血浆心钠素水平的影响.中华胸心血管外科杂志，1996，12：199-201.
4 何小舟，巢志复，车文俊等.骨髓输注和抗体淋巴细胞球蛋白诱导对同种异体移植肾特异性免疫无反应性的临床研究.中华泌尿外科杂志，1996，17：405-408.
5 银正民，官成浓，黄纳新等.高剂量与分割剂量顺铂的EP方案治疗晚期非小细胞肺癌.中华肿瘤杂志，1995，17：226-228.
6 刘庭湘，吴仕孝.静脉注射丙种球蛋白治疗早产儿感染的研究.中华儿科杂志.1996;34：119-121.
(收稿：1998-08-27 修回：1998-11-24), http://www.100md.com
单位：610041 成都，华西医科大学第二附属医院妇产科(许良智)，临床流行病学教研室(陈进、王家良、廖晓阳、康德英)
关键词：
中华医学杂志990205 防治性研究是临床医学研究的最终目的，其结果的真实性、可靠性关系着病人的生命及预后，必需以严肃的科学的态度对待。
作为防治性研究设计，最佳方案当属同期随机对照试验。近年来，我国医学期刊刊出的防治性研究的论文中涉及随机或随机对照的试验越来越多，广大临床工作者正逐渐认识到其重要性。我们仅就35种中华医学会系列杂志1995、1996年度发表的164篇治疗性文章中的随机问题进行初步探讨。
一、杂志种类，来源及分布
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由中国生物医学文献库(CBM)中检索出35种中华医学会系列杂志1995和1996年发表的全部防治性随机研究论文共164篇，由临床流行病学专业人员进行分析。文献第一作者所在单位来自医学院校、研究院所、省市级医院和部队等。其中来自医学院校的文章所占比例最高，为53.7%，其次为省市级医院，占20.1%，部队系统占13.4%，研究院、所占12.8%。可见各医学院校在防治性科研工作中起了不可忽视的作用。
从数量上看，中华麻醉杂志的随机研究比例最大，占47篇，其次是中华内科杂志16篇，中华肿瘤杂志、中华妇产科杂志、中华心血管病杂志各占9篇。
二、随机问题
1.随机种类：提到随机方法的文章有25篇，占总数的15.3%。 随机的方法有：完全随机、半随机、分层随机、简单随机等。
2.随机方法的描述: 众多的随机研究中，最为优秀的是发表在中华心血管病杂志1995年第3期上的多中心随机双盲安慰剂对照试验“卡托普利对前壁与下壁心肌梗塞作用差异的临床试验”[1]。作者对其随机方法进行了具体详细的描述，如从根据计算机随机号码开始，到怎样由协作中心办公室工作人员进行药物编号，怎样将编号的卡托普利或安慰剂装入信封密闭。以后又如何将装有试验药物的密闭信封发给各协作医院，各协作医院如何将药物发给入选对象等，使读者了解其具体的随机方法和可靠程度，并对结果的可信度进行判断。
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但有130篇(占总数的79.3%)论文只提到将研究对象随机分组，而未提是哪种随机?具体方法如何?随机分配的方法有多种，如简单随机(包括计算机随机数字法、随机数字表法等)、区组随机、分层随机、半随机等。不同的方法有其各自的优缺点和适用范围，如不加以说明，读者很难对其适用与否，可靠程度进行判断，影响结果的应用。
3.随机后的基线状况：基线状况在一定程度上反映了随机化的好坏。在所分析的164篇论文中，有47篇(28.7%)报告了基线状况，90篇(54.9%)未进行报道，使读者无法了解该研究的随机方法是否恰当，分配后各组之间是否可比。另有27篇(16.5%)论文的作者虽在文字上叙述各组之间在年龄、性别、病程等方面无差异，但未给出具体数据，读者也无从判断。因为如果每组人数较少，本来存在的差异也可能检验不出来。而不给出数据就不可能发现这一问题。
如果基线不一致，就无法排除某些非试验因素的影响和干扰，难以保证结果的可靠，也就失去了随机的意义。
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4.随机抽样与随机分配的区别：从收集到的资料看，多数作者了解随机分配的原则，但有少数研究对随机分配的描述与真正的随机分配相去甚远。如“诊断超声对人体宫内绒毛细胞DNA的影响”[2]一文对其“随机分配”的描述为“随机选择拟行人工流产的孕妇60名……分为照射组与对照组，每组30例”。文中并未指出具体的分配方法是否是随机分配，这实际上是从同一整体中随机抽样后再分配，而不是将已纳入的研究对象进行随机分配，显然作者混淆了随机抽样与随机分配的概念。“山莨菪碱防治双瓣膜替换术者围术期血浆心钠素水平的影响”[3]的作者随机选择20例研究对象“均分”为试验组和对照组，犯了同样的错误。
5.随机与非随机临床对照研究的区别：另一类问题是作者在某种治疗方法基础上，“随机”选择另一种治疗方法作为对照与之进行比较。如“骨髓输注和抗体淋巴细胞球蛋白诱导对同种异体移植肾特异性免疫无反应性的临床研究”[4]一文，描述以抗淋巴细胞球蛋白/骨髓移植的方法诱导免疫无反应性病例20例，并随机抽样22例使用常规免疫抑制剂的尸体肾移植病例作为对照”。作者未交代对照组“随机抽样”的具体方法，如是否与试验组来自同一整体等，其选择存在一定的选择偏倚，也许是随意选择，其试验组和对照组的形成是在结果出现以后并非在研究开始之前，因此，只能称为非随机的临床对照研究。类似的问题在多篇文章中出现过。
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6.随机分层问题：在某些情况下，研究对象的重要临床特征或影响疾病预后的因素如年龄、病情、肿瘤分期等对研究结果有一定的影响，有必要对其进行分层后再随机。但所分析的论文中进行了这方面工作的较少，有些该分层的未分层。如“高剂量与分割剂量顺铂的EP方案治疗晚期非小细胞肺癌”[5]一文，作者“将患者随机分成两组”而未考虑其72例患者中肿瘤类型(中心型49例，周围型23例)、淋巴结转移(21例)、胸水中有无癌细胞(胸水中找到癌细胞者8例)、及肿瘤分化(低分化鳞癌25例，低分化腺癌18例)等情况进行分层。由于作者未列出分组后两组的基线状况，我们对两组的病情分布不清楚，很可能某一组的肿瘤分化程度较低而另一组的肿瘤分化程度较高，其对化疗的敏感程度也不一致。在这种情况下靠简单随机就不如分层随机的科学性强。因而，当作者得出“分割式低剂量顺铂的EP方案较适合于晚期非小细胞肺癌的姑息治疗”这一结论时，其提供的可比性和可信性也不如分层随机，有可能夸大或缩小了治疗效果。当然，如果是大样本的课题，例如数百或上千例者，即使不作分层随机分配，而应用单纯随机分配法，两组对象的主要临床特点亦可保持相对一致性，故不一定作分层随机分配。
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与上述相反的是某些研究的分层因素太多，如“静脉注射丙种球蛋白治疗早产儿感染的研究”[6]一文将30例重症感染早产儿参考孕周、体重、日龄及病情等4个因素分成静脉注射丙种球蛋白组及对照组，如果是按这4个因素分层， 则分层因素太多，很难在仅30人当中照顾这么多因素，保证每层4种因素分布均衡。如不是分层后再随机，则作者如何考虑这4种因素?是配对后再随机还是采用其它方法分组?作者应作说明。
另一类问题是作者虽然将研究对象进行分层随机，但并不指出分层因素是什么，读者无法了解有无必要分层，亦无法衡量分层是否恰当。
近年来，治疗性研究中随机对照研究逐渐增多，研究质量也有一定提高，但在“随机”这一临床科研的重要方法上还存在一定的问题，尤其是随机分配方法、随机抽样与随机分配的区别等，有待于进一步改进。
参考文献
, http://www.100md.com
1 中国协和医科大学中国医学科学院阜外心血管病医院.卡托普利对前壁与下壁心肌梗塞作用差异的临床试验.中华心血管病杂志，1995，23：165-170.
2 王彩凤，张蕴，李旭.诊断超声对人体宫内绒毛细胞DNA的影响.中华物理医学杂志.1995，17：107-109.
3 刘中民，朱洪生. 山莨菪碱防治双瓣膜替换术者围术期血浆心钠素水平的影响.中华胸心血管外科杂志，1996，12：199-201.
4 何小舟，巢志复，车文俊等.骨髓输注和抗体淋巴细胞球蛋白诱导对同种异体移植肾特异性免疫无反应性的临床研究.中华泌尿外科杂志，1996，17：405-408.
5 银正民，官成浓，黄纳新等.高剂量与分割剂量顺铂的EP方案治疗晚期非小细胞肺癌.中华肿瘤杂志，1995，17：226-228.
6 刘庭湘，吴仕孝.静脉注射丙种球蛋白治疗早产儿感染的研究.中华儿科杂志.1996;34：119-121.
(收稿：1998-08-27 修回：1998-11-24), http://www.100md.com