VAD方案治疗多发性骨髓瘤的疗效观察
作者：韩洁英 邵念贤 郑迪辉 王燕婷 陈方源 方智雯 欧阳仁荣
单位：200001 上海第二医科大学附属仁济医院
关键词：
上海医学990216 对Ⅲ期多发性骨髓瘤(MM)尤其对烷化剂耐药者的处理，常比较棘手。近年来，已强调联合多种药物治疗，但疗效仍然不理想。然而，自Barlogie等[1]采用VAD(长春新碱，阿霉素，地塞米松)方案治疗以来，国外报道取得较好疗效，国内亦有报道用改良的VAD方案治疗难治性MM。我院自1995年5月起用VAD方案治疗MM 8例取得一定疗效，现报道如下。
材料和方法
一、病例
本组系1995年5月至1997年10月本院住院患者。男5例，女3例；中位年龄54岁(48～72)。lgG型5例，lgD型2例，轻链型1例。尿蛋白阳性7例。初治4例，复发难治4例。从诊断至本方案实施时的病程为1～120个月，其中4例曾用MP或MOP(马法兰，长春新碱，强的松)方案2～40个疗程。有1例曾用表阿霉素1疗程，但无效。根据Durie(1982年)分期标准，本组属Ⅲa者3例，Ⅲb者4例，Ⅱb者1例。
, 百拇医药
二、治疗方法
参照Barlogie等VAD方案，本组用长春新碱0.5mg/d加入5%葡萄糖500ml中避光持续静滴8小时，D1～4，阿霉素(ADM)10mg/d加生理盐水40ml静注D1～4，地塞米松(Dex)40mg/d加5%葡萄糖250ml静滴，D1～4、D9～12、D17～20，28天为1疗程。如合并感染稍推迟实施下一疗程。所有病例均连续3疗程以上评价疗效。治疗前后检测肝肾功能，血钙磷，免疫球蛋白，总蛋白和蛋白电泳，尿常规及24小时尿蛋白定量，定期复查骨髓象，每周3次外周血检测，并记录不良反应。
三、疗效评定标准
显效：单株免疫球蛋白(M-lg)比治疗前下降75%以上或完全恢复正常。浆细胞肿瘤两个最大直径之积缩小50%以上，血清免疫球蛋白正常，尿蛋白转阴，溶骨损害无进展，无高血钙；有效：符合上述标准，但IgM仅下降50%～75%，或尿蛋白定量减少50%以上；无效：未达到上述标准。
, 百拇医药
结 果
一、VAD方案的有效率
见表1。
表1 8例MM的免疫球蛋白类型和VAD方案疗效 疗效
IgG
IgD
轻链
合计
显效
1
1
2
有效
, http://www.100md.com
2
1
1
4
无效
2
2
总计
5
2
1
8
2例显效者均于1疗程后达有效，2疗程后达显效，其余4例于3疗程后达有效标准。二、临床改善情况
, 百拇医药
7例(Ⅲ期MM)有显著骨痛者皆于1～3个疗程后明显减轻或消失，日常生活自理状况改善2级以上。7例盆血者5例治疗后血红蛋白上升大于20g/L。血肌酐高于正常4例中，2例恢复正常。3例M蛋白下降大于50%，1例大于75%。另1例轻链病患者，尿蛋白定量降低50%以上。骨髓浆细胞百分率治疗前为10.5%～76.5%，中位数47%，治疗后3例降至10%以下，2例降低50%以上，见表2。1例IgD型表现为头颅、锁骨头、肋骨多处浆细胞瘤者，经2疗程化疗后，肿块明显缩小，部分消失。
三、副反应
VAD方案治疗后所有病例均在第2～3周时有白细胞下降，此时，有6例合并感染，除1例肠道感染外，余为上呼吸道感染，经用抗生素均能很快控制。2例合并真菌感染者予抗真菌治疗，但不影响进行化疗。2例EKG示ST-T变化和Ⅰ度房室传导阻滞而拟冠心病者，用此方案均能耐受。4例肾功能异常者，有2例治疗后肾功能恢复正常，1例轻链病合并尿毒症者，化疗同时予透析治疗，结果尿蛋白降低90%以上，血肌酐下降50%以上。所有患者在化疗的同时使用止酸药物护胃，因此，无1例因胃部症状而停药，亦未发生消化道出血。
, 百拇医药
表2 VAD方案治疗前后的有关实验室检查结果 病例
病程
(月)
以往
治疗
血钙
mmol/L
Hb(g/L)
M蛋白(g/L)
血肌酐(mmol/L)
骨髓浆细胞(%)
治前
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治后
治前
治后
治前
治后
治前
治后
1
14
MP
N
90
113
43.6
, http://www.100md.com
10.3
210
124
10.5
2
20
MP
N
48
74
32.5
13.1
N
, http://www.100md.com N
63
6
3
120
MOP/ADM
N
66
93
50.1
21.4
N
N
19.5
, 百拇医药
14.5
4
初治
N
60
81
61
31.1
254
145
50.5
10
5
7
, 百拇医药
MP
N
41
74
37
21.5
N
N
76.5
42.5
6
初治
N
57
, 百拇医药
72
39.8
25
230
206
18
1
7
初治
N
70
74
4.88
0.6
, 百拇医药
1 448
724
47.5
23
8
初治
N
110
110
N
N
0.5
0
注：N=正常；例7为λ轻链型；例8为lgD型；例6曾输血
, 百拇医药
1例患有15年Ⅱ型糖尿病长期用降糖药者，在使用激素的同时加用降糖药后血糖控制良好。讨 论
本组8例，用VAD方案治疗取得较为满意的疗效，且疗效出现较为迅速，这与文献报道相一致[1～4]。VAD方案之疗效高于其它联合方案可能与二个因素有关：(1) 给药的方式：Barlogie等将VCR和ADM持续静滴96小时，而我们则将VCR持续静滴8小时，ADM静注，其疗效相仿。有报道[5]VCR静注后血清半衰期不到30分钟，持续静滴可增加细胞内有效浓度和延长与瘤细胞接触的时间，有利于提高抗肿瘤的作用，因为大部分MM患者的浆细胞有较长的增殖周期和较低的增殖比例。(2) 大剂量激素：Alexanian单用Dex 20mg/m2治疗112例初治MM患者，有效率达43%，预测用VAD方案和单用Dex的生存时间类似，因此认为VAD方案中Dex是导致浆细胞降低的主要因素。我们的体会是，在VAD方案中Dex尽可能用40mg/d，此对于有高钙血症、骨痛明显、外周血白细胞偏低者尤为适宜。对于即使有糖尿病及肾功能不全者仍可应用。至于糖皮质激素抑制MM的机制尚不很清楚，有人认为[6，7]Dex抑制骨髓瘤细胞中IL6的mRNA表达，而IL6的产生与骨髓基质细胞密切相关，IL6是人骨髓瘤细胞增殖的主要生长因子。由此推测Dex可能通过阻断IL6支持网络而诱导浆细胞凋亡。
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VAD方案主要副反应为感染，此除与患者免疫功能低下有关之外，部分归咎于大剂量激素。故一旦发生感染要及时处理，如合并有深部霉菌感染者，要较长疗程的抗真菌治疗。
Ⅲ期MM常合并肾功能损害，VAD方案中任何一种药物对肾功能均无影响，故可全量使用，对合并肾衰者，应在全量使用化疗基础上同时进行透析疗法，亦能取得满意疗效。
本方案适用于MMⅢB，对初治及复发与难治性的病例均有一定的效果，且毒副反应小，但是否延长患者的生存期，因病例数少，随访时间短，尚有待进一步观察。
参考文献
[1] Barlogie B, Smith L, Alexanian R. Effective treatment of advanced multiple myeloma refractory to alkylating agents. N Engl J Med, 1984,310:1353-1356.
, 百拇医药
[2] Monconduit M, Loet X L, Bernard J F. et al. Combination chemotherapy with vincristine doxorubicin Dexamethasone for refractory of relapsing multiple myeloma. Br J Haematol, 1986,63:599-608.
[3] 孟凡义，刘海川，汪月增，等.VAD方案治疗难治性多发性骨髓瘤10例.中华血液学杂志，1991，12：364-365.
[4] 马明信，虞积仁，武淑兰，等.长春新碱，阿霉素和地塞米松治疗难治性多发性骨髓瘤.中华内科杂志，1989，28：267-269.
[5] Jackson D V J, Sethi V S, Spurr C L, et al. Pharmacokinetics of vincristine infusion. Cancer Treat Rep, 1981,65:1043-1048.
[6] Alexanian R, Dimopoulos MA , Delasalle K, et al. Primary dexamethasone treatment of multiple myeloma. Blood, 1992,80:887-889.
[7] Alexanian R, Yap B S, Bodey G P. Prednisone pulse therapy for refractory myeloma. Blood, 1983,62:572-577.
(收稿：1998-09-07 修回：1998-11-20), 百拇医药
单位：200001 上海第二医科大学附属仁济医院
关键词：
上海医学990216 对Ⅲ期多发性骨髓瘤(MM)尤其对烷化剂耐药者的处理，常比较棘手。近年来，已强调联合多种药物治疗，但疗效仍然不理想。然而，自Barlogie等[1]采用VAD(长春新碱，阿霉素，地塞米松)方案治疗以来，国外报道取得较好疗效，国内亦有报道用改良的VAD方案治疗难治性MM。我院自1995年5月起用VAD方案治疗MM 8例取得一定疗效，现报道如下。
材料和方法
一、病例
本组系1995年5月至1997年10月本院住院患者。男5例，女3例；中位年龄54岁(48～72)。lgG型5例，lgD型2例，轻链型1例。尿蛋白阳性7例。初治4例，复发难治4例。从诊断至本方案实施时的病程为1～120个月，其中4例曾用MP或MOP(马法兰，长春新碱，强的松)方案2～40个疗程。有1例曾用表阿霉素1疗程，但无效。根据Durie(1982年)分期标准，本组属Ⅲa者3例，Ⅲb者4例，Ⅱb者1例。
, 百拇医药
二、治疗方法
参照Barlogie等VAD方案，本组用长春新碱0.5mg/d加入5%葡萄糖500ml中避光持续静滴8小时，D1～4，阿霉素(ADM)10mg/d加生理盐水40ml静注D1～4，地塞米松(Dex)40mg/d加5%葡萄糖250ml静滴，D1～4、D9～12、D17～20，28天为1疗程。如合并感染稍推迟实施下一疗程。所有病例均连续3疗程以上评价疗效。治疗前后检测肝肾功能，血钙磷，免疫球蛋白，总蛋白和蛋白电泳，尿常规及24小时尿蛋白定量，定期复查骨髓象，每周3次外周血检测，并记录不良反应。
三、疗效评定标准
显效：单株免疫球蛋白(M-lg)比治疗前下降75%以上或完全恢复正常。浆细胞肿瘤两个最大直径之积缩小50%以上，血清免疫球蛋白正常，尿蛋白转阴，溶骨损害无进展，无高血钙；有效：符合上述标准，但IgM仅下降50%～75%，或尿蛋白定量减少50%以上；无效：未达到上述标准。
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结 果
一、VAD方案的有效率
见表1。
表1 8例MM的免疫球蛋白类型和VAD方案疗效 疗效
IgG
IgD
轻链
合计
显效
1
1
2
有效
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2
1
1
4
无效
2
2
总计
5
2
1
8
2例显效者均于1疗程后达有效，2疗程后达显效，其余4例于3疗程后达有效标准。二、临床改善情况
, 百拇医药
7例(Ⅲ期MM)有显著骨痛者皆于1～3个疗程后明显减轻或消失，日常生活自理状况改善2级以上。7例盆血者5例治疗后血红蛋白上升大于20g/L。血肌酐高于正常4例中，2例恢复正常。3例M蛋白下降大于50%，1例大于75%。另1例轻链病患者，尿蛋白定量降低50%以上。骨髓浆细胞百分率治疗前为10.5%～76.5%，中位数47%，治疗后3例降至10%以下，2例降低50%以上，见表2。1例IgD型表现为头颅、锁骨头、肋骨多处浆细胞瘤者，经2疗程化疗后，肿块明显缩小，部分消失。
三、副反应
VAD方案治疗后所有病例均在第2～3周时有白细胞下降，此时，有6例合并感染，除1例肠道感染外，余为上呼吸道感染，经用抗生素均能很快控制。2例合并真菌感染者予抗真菌治疗，但不影响进行化疗。2例EKG示ST-T变化和Ⅰ度房室传导阻滞而拟冠心病者，用此方案均能耐受。4例肾功能异常者，有2例治疗后肾功能恢复正常，1例轻链病合并尿毒症者，化疗同时予透析治疗，结果尿蛋白降低90%以上，血肌酐下降50%以上。所有患者在化疗的同时使用止酸药物护胃，因此，无1例因胃部症状而停药，亦未发生消化道出血。
, 百拇医药
表2 VAD方案治疗前后的有关实验室检查结果 病例
病程
(月)
以往
治疗
血钙
mmol/L
Hb(g/L)
M蛋白(g/L)
血肌酐(mmol/L)
骨髓浆细胞(%)
治前
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治后
治前
治后
治前
治后
治前
治后
1
14
MP
N
90
113
43.6
, http://www.100md.com
10.3
210
124
10.5
2
20
MP
N
48
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32.5
13.1
N
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63
6
3
120
MOP/ADM
N
66
93
50.1
21.4
N
N
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14.5
4
初治
N
60
81
61
31.1
254
145
50.5
10
5
7
, 百拇医药
MP
N
41
74
37
21.5
N
N
76.5
42.5
6
初治
N
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, 百拇医药
72
39.8
25
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18
1
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初治
N
70
74
4.88
0.6
, 百拇医药
1 448
724
47.5
23
8
初治
N
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N
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0.5
0
注：N=正常；例7为λ轻链型；例8为lgD型；例6曾输血
, 百拇医药
1例患有15年Ⅱ型糖尿病长期用降糖药者，在使用激素的同时加用降糖药后血糖控制良好。讨 论
本组8例，用VAD方案治疗取得较为满意的疗效，且疗效出现较为迅速，这与文献报道相一致[1～4]。VAD方案之疗效高于其它联合方案可能与二个因素有关：(1) 给药的方式：Barlogie等将VCR和ADM持续静滴96小时，而我们则将VCR持续静滴8小时，ADM静注，其疗效相仿。有报道[5]VCR静注后血清半衰期不到30分钟，持续静滴可增加细胞内有效浓度和延长与瘤细胞接触的时间，有利于提高抗肿瘤的作用，因为大部分MM患者的浆细胞有较长的增殖周期和较低的增殖比例。(2) 大剂量激素：Alexanian单用Dex 20mg/m2治疗112例初治MM患者，有效率达43%，预测用VAD方案和单用Dex的生存时间类似，因此认为VAD方案中Dex是导致浆细胞降低的主要因素。我们的体会是，在VAD方案中Dex尽可能用40mg/d，此对于有高钙血症、骨痛明显、外周血白细胞偏低者尤为适宜。对于即使有糖尿病及肾功能不全者仍可应用。至于糖皮质激素抑制MM的机制尚不很清楚，有人认为[6，7]Dex抑制骨髓瘤细胞中IL6的mRNA表达，而IL6的产生与骨髓基质细胞密切相关，IL6是人骨髓瘤细胞增殖的主要生长因子。由此推测Dex可能通过阻断IL6支持网络而诱导浆细胞凋亡。
, http://www.100md.com
VAD方案主要副反应为感染，此除与患者免疫功能低下有关之外，部分归咎于大剂量激素。故一旦发生感染要及时处理，如合并有深部霉菌感染者，要较长疗程的抗真菌治疗。
Ⅲ期MM常合并肾功能损害，VAD方案中任何一种药物对肾功能均无影响，故可全量使用，对合并肾衰者，应在全量使用化疗基础上同时进行透析疗法，亦能取得满意疗效。
本方案适用于MMⅢB，对初治及复发与难治性的病例均有一定的效果，且毒副反应小，但是否延长患者的生存期，因病例数少，随访时间短，尚有待进一步观察。
参考文献
[1] Barlogie B, Smith L, Alexanian R. Effective treatment of advanced multiple myeloma refractory to alkylating agents. N Engl J Med, 1984,310:1353-1356.
, 百拇医药
[2] Monconduit M, Loet X L, Bernard J F. et al. Combination chemotherapy with vincristine doxorubicin Dexamethasone for refractory of relapsing multiple myeloma. Br J Haematol, 1986,63:599-608.
[3] 孟凡义，刘海川，汪月增，等.VAD方案治疗难治性多发性骨髓瘤10例.中华血液学杂志，1991，12：364-365.
[4] 马明信，虞积仁，武淑兰，等.长春新碱，阿霉素和地塞米松治疗难治性多发性骨髓瘤.中华内科杂志，1989，28：267-269.
[5] Jackson D V J, Sethi V S, Spurr C L, et al. Pharmacokinetics of vincristine infusion. Cancer Treat Rep, 1981,65:1043-1048.
[6] Alexanian R, Dimopoulos MA , Delasalle K, et al. Primary dexamethasone treatment of multiple myeloma. Blood, 1992,80:887-889.
[7] Alexanian R, Yap B S, Bodey G P. Prednisone pulse therapy for refractory myeloma. Blood, 1983,62:572-577.
(收稿：1998-09-07 修回：1998-11-20), 百拇医药