国产和进口重组人粒细胞集落刺激因子在血液肿瘤临床应用的比较研究
作者：陈芳源
单位：200001 上海第二医科大学仁济医院
关键词：
上海医学990214 血液系统恶性肿瘤的治疗效果往往与化疗强度有关，但在提高疗效的同时亦带来治疗副作用的增加，其中中性粒细胞减少是主要的副反应之一。重组人粒细胞集落刺激因子(rhG-CSF)可有效地减轻化疗后所致的粒细胞减少，缩短粒细胞缺乏症的持续时间，促进粒细胞的恢复。为了验证国产rhG-CSF(商品名：吉粒芬)在血液肿瘤病例化疗后的临床应用效果，上海十五所医院于1998年3月至6月对该药进行了临床试用研究，并同时与进口同类产品进行比较，其目的是进一步考察国产rhG-CSF治疗化疗所致粒细胞减少症的效果及其安全性，现将临床研究结果总结如下。
材料与方法
一、药品
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国产rhG-CSF由杭州九源基因工程有限公司提供，剂型为无色澄明液体，每安瓶0.6ml含rhG-CSF 150μg，样品批号为971202，1.2ml含rhG-CSF 300μg，样品批号为970602。进口同类产品为惠尔血，由日本麒麟啤酒株式会社制造。
二、病例选择
1998年3月至6月在上海15所医院住院治疗和门诊随访的血液系统肿瘤病例。成年组104例计126例次，儿童组57例计71例次。男性92例，女性69例，共161例197例次。所有病例均经临床、血象和骨髓检查明确诊断。其中急性白血病127例155例次(急淋82例次，急非淋73例次)，慢粒急淋变4例7例次，恶性肿瘤23例(非霍奇金淋巴瘤20例，霍奇金淋巴瘤2例，神经母细胞瘤1例)27例次，多发性骨髓瘤4例5例次，粒细胞缺乏症3例3例次。此外又选择疾病、病期和化疗方案相似的空白对照组13例次(为1993年前的患者)。全组共210例次。
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三、分组
国产rhG-CSF组113例次，进口品组84例次，空白对照组13例次，具体分组如下。
(一) 1组，自身对照组 36例共72例次，即一疗程化疗结束白细胞减少后用国产rhG-CSF,另一疗程则用进口同类产品，并且国产品与进口品选用前后交叉进行。同一病例前后二疗程的化疗方案、剂量和方法相同。
(二) 2组，对照组 72例72例次，选择临床情况相似，年龄、性别相仿、化疗方案相同的病例，1组用国产品，1组用进口同类产品进行疗效比较。
(三) 3组，国产rhG-CSF组 41例共41例次，不同病例采用不同的化疗后，在白细胞减少时使用国产rhG-CSF进行观察。
(四) 4组，进口品组 12例共12例次，不同病例用不同方案化疗白细胞减少后用进口同类产品治疗。
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(五) 5组，空白对照组 13例次，选择93年以前病种、病期和化疗方案基本类同的病例，当白细胞下降后未用rhG-CSF(当时此药尚未应用)。
四、化疗方案
为了客观评价国产品与进口同类产品对化疗引起的白细胞减少症的治疗作用，要求所有病例根据疾病种类采用相应的化疗方案，主要有以下几种。
(一) 急淋诱导方案 DVLP或DVP(DNR或ADR、4-去甲氧柔红霉素，VCR或VDS，L-ASP，Pred或DX)；缓解后方案：成人组：COAP、米托蒽醌+Ara-C、米托蒽醌+VM26、阿克拉霉素+Ara-C。儿童组：VM26+AraC、COAP、6MP+MTX。
(二) 急非淋诱导、缓解后治疗方案 DA、HA、AA 或加用VP16(DNR或改为ADR或4-去甲氧柔红霉素、THP、米托蒽醌)。
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(三) 慢粒急淋变 DVLP、HA+4-去甲氧柔红霉素、COEP。
(四) 恶性淋巴瘤 CHOP或加博莱霉素、VP16。
(五) 多发性骨髓瘤 VAD、M2、MOP。
五、国产rhG-CSF用量及用法
在化疗结束后，当周围血白细胞(WBC)≤2.5×109/L或ANC≤1.5×109/L，急非淋者化疗后骨髓原始细胞下降大于50%开始使用。剂量：儿童3～5μg*kg-1*d-1，成人150～300μg*d-1，皮下注射，每日一次，一般10天为一疗程，若二次WBC或ANC已恢复至正常水平可以缩短疗程，如需延长以14天为限。ANC未恢复者作为无效统计。
, 百拇医药
六、观察指标
(一) 每日观察临床症状、体征、记录感染、发热、骨、关节疼痛、乏力、流涕、寒颤、皮疹、局部反应等情况。
(二) 观察白细胞总数及中性粒细胞数的变化，要求治疗后隔天或每周三次检查患者末梢血象及分类。
(三) 治疗前后复查肝、肾功能、电解质、骨髓涂片或病理。
七、疗效评价
(一) 显著 连续二次白细胞及中性粒细胞计数恢复正常(WBC>5.0×109/L或由<2.0×109/L上升达4.0×109/L)。
(二) 有效 白细胞计数较治疗前提高100%或上升至3.0×109以上，ANC>1.5×109/L。
, 百拇医药
(三) 无效 白细胞的改变未达到有效标准。
结果
一、治疗前国产品与进口品两组白细胞下降程度相似。WBC在0.5～1.0×109/L，国产品组和进口品组分别为31.0%和38.6%；WBC在1.0～2.0×109/L，两组分别为50.4%和48.6%，WBC<0.5×109/L，两组分别为12.4%和10.7%，具有可比性。
二、两组治疗后WBC及ANC上升情况根据疗效标准显示两组总有效率相似，国产品组和进口品组分别为98.2%和98.8%，但国产品组显效率高于进口品组，为84.1%与72.6%，国产品组有2例无效，进口品组仅1例无效。
三、国产品与进口品两组治疗前后骨髓情况
, http://www.100md.com 儿童组使用国产品有5例，进口品有3例治疗后白细胞明显升高，最高1例WBC为36.0×109/L，这8例均为缓解期病例，治疗后复查骨髓，粒系极度增生，无一例与复发有关。
成人126例次中，国产品组52例次，进口品组46例次用药前后进行骨髓检查，其中急非淋共53例次(国产品组24例次，进口品组29例次)，在这53例次中33例次为初治或复发患者，用药后除有5例次(国产品组3例次，进口品组2例次)骨髓中原幼细胞比例比用药前增高，其中2例轻度增高，原幼细胞为15%左右，2例中度增高，原幼细胞为50%左右，1例极度增高为90%(此患者用药前原幼细胞为38.5%)，其余均未超过用药前。
四、各组国产品与进口品疗效及用药天数的比较
可见1、2、3、4组疗效相近，2组无显著性差异(表1)。
表1 1、2、3、4组疗效与用药天数的比较 项目
, 百拇医药
1组
2组
3组
4组
国产品(36例)
进口品
(36例)
国产品
(36例)
进口品
(36例)
国产品
(41例)
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进口品
(12例)
显效
32
25
30
30
33
6
有效
4
11
6
5
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6
6
无效
0
0
0
1
2
0
总有效率
100%
100%
100%
97.2%
, 百拇医药
95.1%
100%
平均用药天数
8.2
8.5
7.3
7.9
7.5
7.8
WBC≥4.0×109/L或ANC≥1.5×109/L
8.1
7.9
, http://www.100md.com
6.6
7.2
6.8
7.3
所需天数
表2 感染发热、抗生素使用情况比较 项目
国产品组113例次
进口品组
84例次
空白组
13例次
≤38℃
51
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42
2
>38℃ 一般感染
18
11
5
严重感染
11
12
4
抗生素平均使用天数
9.2
9.8
, 百拇医药
22.4
死亡
0
0
1
五、感染发热情况
国产品与进口品感染发热、抗生素使用情况(表2)。从表2中可看出，体温大于38℃国产品组为25.7%，进口品组为27.3%，两组相近，而空白对照组为69.2%；严重感染，国产品组9.7%，进口品组14.2%，空白对照组30.8%，明显高于治疗组。抗生素使用天数两组大致相等，分别为9.2和9.8天，而空白对照组13例全部使用抗生素，应用天数也长于治疗组一倍，因感染死亡1例。
六、毒副反应情况
rhG-CSF常见的不良反应为骨、关节疼痛，乏力等。 国产品与进口品相比，两组均有部分患者表现为轻微的骨、关节疼痛，国产品组为14.1%，进口品组为16.6%，皮疹及局部反应国产品组高于进口品组，分别为14%比5%和6%比2%。皮疹主要表现为红色小丘疹。以上副反应均比较轻微，不需特殊处理，患者易于耐受，停药后均消失。用药前后除有12例患者ALT有轻度增高外(可能与化疗药物有关)，其余均未发现有心、肝、肾、血压的异常。讨论
, 百拇医药
近年来，rhG-CSF已广泛应用于多种血液疾病、实体瘤放、化疗及骨髓移植。rhG-CSF可有效地改善因放、化疗所致的粒细胞减少，这不仅可降低或避免因粒细胞减少而致的感染，并且可以因粒细胞及时恢复而不致延迟下一疗程的治疗，甚至因有G-CSF的“保驾”而可增加化疗强度以提高化疗效果[1]。本组使用国产rhG-CSF治疗成人、儿童血液系统恶性肿瘤化疗后所致的白血病减少症，并同时与进口同类产品比较，结果显示2组的总有效率相似，分别为98.2%和98.8%。在自身对照和对照组中，国产品有效率均为100%，说明国产的rhG-CSF疗效完全可以达到进口同类产品的疗效。
本临床研究还观察到，化疗后白细胞及中性粒细胞低下，及时使用rhG-CSF，其感染的发生率大为减少。在国产品组体温大于38℃为25.7%，严重感染的仅为9.7%；进口品组体温大于38℃为27.3%，严重感染的为14.25%；而空白对照组体温大于38℃为69.2%，严重感染的为30.8%，明显高于治疗组，并且抗生素使用天数比治疗组延长一倍多，常延误下一疗程的治疗时机。因此化疗后白细胞低下时及时使用rhG-CSF可减少感染的发生率，降低死亡率，缩短抗生素的使用天数和住院天数，而又不延迟病人下一疗程的治疗。
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对于急非淋使用rhG-CSF，德国的急非淋协作组认为，急非淋患者应用大剂量化疗后给予rhG-CSF治疗可取得较好的早期反应和长期疗效。但也有人认为，急非淋使用rhG-CSF-后可诱发髓系恶性细胞增殖。在本组的临床研究中，我们发现有17例次急非淋儿童使用国产品或进口品后，无一例复发。成人中有53例次急非淋使用后(其中33例次为初发或复治的患者)，仅5例次(国产品3例次，进口品2例次)骨髓中原幼细胞比例较前增高，其中2例为轻度增高，2例中度增高，1例极度增高，但均未造成严重危害，再次用化疗后患者原幼细胞比例下降。其余48例次骨髓仍处缓解或原幼细胞比例减少，故rhG-CSF用于急非淋患者还是比较安全的。目前有作者主张rhG-CSF联合化疗治疗急非淋，理由是：① rhG-CSF可使静止期急非淋细胞进入细胞周期，有利于细胞周期特异性化疗药物的杀伤作用；② rhG-CSF刺激自我更新的白血病细胞，使之对化疗药物的敏感性发生改变[2]；③ rhG-CSF影响化疗药物在白血病细胞内的代谢[3]；④ rhG-CSF增强化疗药物诱导白血病细胞程序性死亡[4，5]。
, 百拇医药
rhG-CSF毒副反应一般都比较轻微，本组病例使用国产品与进口品，发现两者骨、关节疼痛发生率基本相近，分别为14.4%和16.6%，局部反应如注射部位红肿，国产品组略高于进口品组，皮疹国产品组比较高，主要表现为散在的红色丘疹。但这些副反应均比较轻，不需特殊处理，停药后均消失。用药后除有12例次患者GPT稍增高外(可能与化疗药物有关)，未发现有心、肝、肾功能的异常。
上述结果显示，血液系统恶性肿瘤化疗后使用国产rhG-CSF能促进白细胞及中性粒细胞的及时恢复，减少严重感染的发生率，对髓系恶性细胞增殖影响不大，毒副反应轻微，有助于保证化疗的持续进行。
本课题为多中心研究，由上海医科大学附属中山医院、华山医院、儿科医院；上海第二医科大学附属瑞金医院、新华医院、第九人民医院；上海第二军医大学附属长征医院、长海医院；上海铁道大学附属甘泉医院、铁路中心医院及上海第一人民医院、第六人民医院、华东医院和儿童医院协作完成。
, 百拇医药
参考文献
[1] Chen SH, Liang DC, Liu HC. High-dose cytarabine-containing chemotherapy with or without granulocyte colony-stimulating factor for chidren with acute leukemia. Am J Hematol, 1998,58:20-23.
[2] Karp JE, Burke PJ, Donehower RC. Effects of rhGM-CSF on intracellular Ara-C parmacology in vitro in acute myelocyte leukemia: comparability with drug-induced homoral stimulatory activity. Leukemia, 1990;4:553-56.
, http://www.100md.com
[3] Bhalla K, Birkhofer M, Arlin Z, et al. Effect of recombinant GM-CSF on the metabolism of cytosine arabonoside in normal and leukemic human bone marrow cells. Leukemia, 1998,2:810-813.
[4] Tang C, Huang Y, Ponnathpur VS, et al. Combined antileukemia activity of pIxy 321 and Ara-C against human acute myeloid leukemia cells. Leuk Lymphoma, 1994,15:445-451.
[5] Bhalla K, Tourkina E, Huang Y. Effect of hemopoietic growth factors G-CSF and pIxy 321 on the antivity of high-dose Ara-C in human mysloid leukemia cells. Leuk Lymphoma, 1993,10(suppl): 123-131.
(收稿：1998-08-24 修回：1998-11-16, 百拇医药
单位：200001 上海第二医科大学仁济医院
关键词：
上海医学990214 血液系统恶性肿瘤的治疗效果往往与化疗强度有关，但在提高疗效的同时亦带来治疗副作用的增加，其中中性粒细胞减少是主要的副反应之一。重组人粒细胞集落刺激因子(rhG-CSF)可有效地减轻化疗后所致的粒细胞减少，缩短粒细胞缺乏症的持续时间，促进粒细胞的恢复。为了验证国产rhG-CSF(商品名：吉粒芬)在血液肿瘤病例化疗后的临床应用效果，上海十五所医院于1998年3月至6月对该药进行了临床试用研究，并同时与进口同类产品进行比较，其目的是进一步考察国产rhG-CSF治疗化疗所致粒细胞减少症的效果及其安全性，现将临床研究结果总结如下。
材料与方法
一、药品
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国产rhG-CSF由杭州九源基因工程有限公司提供，剂型为无色澄明液体，每安瓶0.6ml含rhG-CSF 150μg，样品批号为971202，1.2ml含rhG-CSF 300μg，样品批号为970602。进口同类产品为惠尔血，由日本麒麟啤酒株式会社制造。
二、病例选择
1998年3月至6月在上海15所医院住院治疗和门诊随访的血液系统肿瘤病例。成年组104例计126例次，儿童组57例计71例次。男性92例，女性69例，共161例197例次。所有病例均经临床、血象和骨髓检查明确诊断。其中急性白血病127例155例次(急淋82例次，急非淋73例次)，慢粒急淋变4例7例次，恶性肿瘤23例(非霍奇金淋巴瘤20例，霍奇金淋巴瘤2例，神经母细胞瘤1例)27例次，多发性骨髓瘤4例5例次，粒细胞缺乏症3例3例次。此外又选择疾病、病期和化疗方案相似的空白对照组13例次(为1993年前的患者)。全组共210例次。
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三、分组
国产rhG-CSF组113例次，进口品组84例次，空白对照组13例次，具体分组如下。
(一) 1组，自身对照组 36例共72例次，即一疗程化疗结束白细胞减少后用国产rhG-CSF,另一疗程则用进口同类产品，并且国产品与进口品选用前后交叉进行。同一病例前后二疗程的化疗方案、剂量和方法相同。
(二) 2组，对照组 72例72例次，选择临床情况相似，年龄、性别相仿、化疗方案相同的病例，1组用国产品，1组用进口同类产品进行疗效比较。
(三) 3组，国产rhG-CSF组 41例共41例次，不同病例采用不同的化疗后，在白细胞减少时使用国产rhG-CSF进行观察。
(四) 4组，进口品组 12例共12例次，不同病例用不同方案化疗白细胞减少后用进口同类产品治疗。
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(五) 5组，空白对照组 13例次，选择93年以前病种、病期和化疗方案基本类同的病例，当白细胞下降后未用rhG-CSF(当时此药尚未应用)。
四、化疗方案
为了客观评价国产品与进口同类产品对化疗引起的白细胞减少症的治疗作用，要求所有病例根据疾病种类采用相应的化疗方案，主要有以下几种。
(一) 急淋诱导方案 DVLP或DVP(DNR或ADR、4-去甲氧柔红霉素，VCR或VDS，L-ASP，Pred或DX)；缓解后方案：成人组：COAP、米托蒽醌+Ara-C、米托蒽醌+VM26、阿克拉霉素+Ara-C。儿童组：VM26+AraC、COAP、6MP+MTX。
(二) 急非淋诱导、缓解后治疗方案 DA、HA、AA 或加用VP16(DNR或改为ADR或4-去甲氧柔红霉素、THP、米托蒽醌)。
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(三) 慢粒急淋变 DVLP、HA+4-去甲氧柔红霉素、COEP。
(四) 恶性淋巴瘤 CHOP或加博莱霉素、VP16。
(五) 多发性骨髓瘤 VAD、M2、MOP。
五、国产rhG-CSF用量及用法
在化疗结束后，当周围血白细胞(WBC)≤2.5×109/L或ANC≤1.5×109/L，急非淋者化疗后骨髓原始细胞下降大于50%开始使用。剂量：儿童3～5μg*kg-1*d-1，成人150～300μg*d-1，皮下注射，每日一次，一般10天为一疗程，若二次WBC或ANC已恢复至正常水平可以缩短疗程，如需延长以14天为限。ANC未恢复者作为无效统计。
, 百拇医药
六、观察指标
(一) 每日观察临床症状、体征、记录感染、发热、骨、关节疼痛、乏力、流涕、寒颤、皮疹、局部反应等情况。
(二) 观察白细胞总数及中性粒细胞数的变化，要求治疗后隔天或每周三次检查患者末梢血象及分类。
(三) 治疗前后复查肝、肾功能、电解质、骨髓涂片或病理。
七、疗效评价
(一) 显著 连续二次白细胞及中性粒细胞计数恢复正常(WBC>5.0×109/L或由<2.0×109/L上升达4.0×109/L)。
(二) 有效 白细胞计数较治疗前提高100%或上升至3.0×109以上，ANC>1.5×109/L。
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(三) 无效 白细胞的改变未达到有效标准。
结果
一、治疗前国产品与进口品两组白细胞下降程度相似。WBC在0.5～1.0×109/L，国产品组和进口品组分别为31.0%和38.6%；WBC在1.0～2.0×109/L，两组分别为50.4%和48.6%，WBC<0.5×109/L，两组分别为12.4%和10.7%，具有可比性。
二、两组治疗后WBC及ANC上升情况根据疗效标准显示两组总有效率相似，国产品组和进口品组分别为98.2%和98.8%，但国产品组显效率高于进口品组，为84.1%与72.6%，国产品组有2例无效，进口品组仅1例无效。
三、国产品与进口品两组治疗前后骨髓情况
, http://www.100md.com 儿童组使用国产品有5例，进口品有3例治疗后白细胞明显升高，最高1例WBC为36.0×109/L，这8例均为缓解期病例，治疗后复查骨髓，粒系极度增生，无一例与复发有关。
成人126例次中，国产品组52例次，进口品组46例次用药前后进行骨髓检查，其中急非淋共53例次(国产品组24例次，进口品组29例次)，在这53例次中33例次为初治或复发患者，用药后除有5例次(国产品组3例次，进口品组2例次)骨髓中原幼细胞比例比用药前增高，其中2例轻度增高，原幼细胞为15%左右，2例中度增高，原幼细胞为50%左右，1例极度增高为90%(此患者用药前原幼细胞为38.5%)，其余均未超过用药前。
四、各组国产品与进口品疗效及用药天数的比较
可见1、2、3、4组疗效相近，2组无显著性差异(表1)。
表1 1、2、3、4组疗效与用药天数的比较 项目
, 百拇医药
1组
2组
3组
4组
国产品(36例)
进口品
(36例)
国产品
(36例)
进口品
(36例)
国产品
(41例)
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进口品
(12例)
显效
32
25
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30
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6
有效
4
11
6
5
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6
6
无效
0
0
0
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总有效率
100%
100%
100%
97.2%
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95.1%
100%
平均用药天数
8.2
8.5
7.3
7.9
7.5
7.8
WBC≥4.0×109/L或ANC≥1.5×109/L
8.1
7.9
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6.6
7.2
6.8
7.3
所需天数
表2 感染发热、抗生素使用情况比较 项目
国产品组113例次
进口品组
84例次
空白组
13例次
≤38℃
51
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42
2
>38℃ 一般感染
18
11
5
严重感染
11
12
4
抗生素平均使用天数
9.2
9.8
, 百拇医药
22.4
死亡
0
0
1
五、感染发热情况
国产品与进口品感染发热、抗生素使用情况(表2)。从表2中可看出，体温大于38℃国产品组为25.7%，进口品组为27.3%，两组相近，而空白对照组为69.2%；严重感染，国产品组9.7%，进口品组14.2%，空白对照组30.8%，明显高于治疗组。抗生素使用天数两组大致相等，分别为9.2和9.8天，而空白对照组13例全部使用抗生素，应用天数也长于治疗组一倍，因感染死亡1例。
六、毒副反应情况
rhG-CSF常见的不良反应为骨、关节疼痛，乏力等。 国产品与进口品相比，两组均有部分患者表现为轻微的骨、关节疼痛，国产品组为14.1%，进口品组为16.6%，皮疹及局部反应国产品组高于进口品组，分别为14%比5%和6%比2%。皮疹主要表现为红色小丘疹。以上副反应均比较轻微，不需特殊处理，患者易于耐受，停药后均消失。用药前后除有12例患者ALT有轻度增高外(可能与化疗药物有关)，其余均未发现有心、肝、肾、血压的异常。讨论
, 百拇医药
近年来，rhG-CSF已广泛应用于多种血液疾病、实体瘤放、化疗及骨髓移植。rhG-CSF可有效地改善因放、化疗所致的粒细胞减少，这不仅可降低或避免因粒细胞减少而致的感染，并且可以因粒细胞及时恢复而不致延迟下一疗程的治疗，甚至因有G-CSF的“保驾”而可增加化疗强度以提高化疗效果[1]。本组使用国产rhG-CSF治疗成人、儿童血液系统恶性肿瘤化疗后所致的白血病减少症，并同时与进口同类产品比较，结果显示2组的总有效率相似，分别为98.2%和98.8%。在自身对照和对照组中，国产品有效率均为100%，说明国产的rhG-CSF疗效完全可以达到进口同类产品的疗效。
本临床研究还观察到，化疗后白细胞及中性粒细胞低下，及时使用rhG-CSF，其感染的发生率大为减少。在国产品组体温大于38℃为25.7%，严重感染的仅为9.7%；进口品组体温大于38℃为27.3%，严重感染的为14.25%；而空白对照组体温大于38℃为69.2%，严重感染的为30.8%，明显高于治疗组，并且抗生素使用天数比治疗组延长一倍多，常延误下一疗程的治疗时机。因此化疗后白细胞低下时及时使用rhG-CSF可减少感染的发生率，降低死亡率，缩短抗生素的使用天数和住院天数，而又不延迟病人下一疗程的治疗。
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对于急非淋使用rhG-CSF，德国的急非淋协作组认为，急非淋患者应用大剂量化疗后给予rhG-CSF治疗可取得较好的早期反应和长期疗效。但也有人认为，急非淋使用rhG-CSF-后可诱发髓系恶性细胞增殖。在本组的临床研究中，我们发现有17例次急非淋儿童使用国产品或进口品后，无一例复发。成人中有53例次急非淋使用后(其中33例次为初发或复治的患者)，仅5例次(国产品3例次，进口品2例次)骨髓中原幼细胞比例较前增高，其中2例为轻度增高，2例中度增高，1例极度增高，但均未造成严重危害，再次用化疗后患者原幼细胞比例下降。其余48例次骨髓仍处缓解或原幼细胞比例减少，故rhG-CSF用于急非淋患者还是比较安全的。目前有作者主张rhG-CSF联合化疗治疗急非淋，理由是：① rhG-CSF可使静止期急非淋细胞进入细胞周期，有利于细胞周期特异性化疗药物的杀伤作用；② rhG-CSF刺激自我更新的白血病细胞，使之对化疗药物的敏感性发生改变[2]；③ rhG-CSF影响化疗药物在白血病细胞内的代谢[3]；④ rhG-CSF增强化疗药物诱导白血病细胞程序性死亡[4，5]。
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rhG-CSF毒副反应一般都比较轻微，本组病例使用国产品与进口品，发现两者骨、关节疼痛发生率基本相近，分别为14.4%和16.6%，局部反应如注射部位红肿，国产品组略高于进口品组，皮疹国产品组比较高，主要表现为散在的红色丘疹。但这些副反应均比较轻，不需特殊处理，停药后均消失。用药后除有12例次患者GPT稍增高外(可能与化疗药物有关)，未发现有心、肝、肾功能的异常。
上述结果显示，血液系统恶性肿瘤化疗后使用国产rhG-CSF能促进白细胞及中性粒细胞的及时恢复，减少严重感染的发生率，对髓系恶性细胞增殖影响不大，毒副反应轻微，有助于保证化疗的持续进行。
本课题为多中心研究，由上海医科大学附属中山医院、华山医院、儿科医院；上海第二医科大学附属瑞金医院、新华医院、第九人民医院；上海第二军医大学附属长征医院、长海医院；上海铁道大学附属甘泉医院、铁路中心医院及上海第一人民医院、第六人民医院、华东医院和儿童医院协作完成。
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(收稿：1998-08-24 修回：1998-11-16, 百拇医药