胰腺癌的研究现状及进展
作者：秦环龙 吴肇汉
单位：200233 上海市第六人民医院外科(秦环龙);上海医科大学中山医院普外科(吴肇汉)
关键词：
临床外科杂志990234 随着医学技术的发展,胰腺癌的诊断手段日益增多,如特殊器械检查和分子生物学技术,并已广泛应用于临床。并且这些方法的有效性在临床实践中得到了证实和发展。超声波(US)检查是检测和术前评估胰腺恶性肿瘤的主要手段之一。最近开展的内窥镜超声(EUS)诊断胰腺癌,不仅有B超功能,还具有多普勒功能,通过测定肿瘤内的血流,为鉴别诊断提供依据。CT是现代影像的金标准,Passanen等报道CT的敏感性、特异性及有效率分别为95.2%、92.9%和96.9%。而且快速动态CT扫描,能够发现小于2 cm的病灶,可靠性达100%。Niederau认为当US、CT及细针活检不能明确诊断时,必须行ERCP检查,以明确诊断,据报道,ERCP的敏感性为92%,特异性大于90%。但对于大多数胰腺癌患者非侵入性检查如US、CT即可以提出明确的诊断和分期,则可避免行ERCP检查。选择性血管造影(SAG)是近几年来提出来的诊断技术,对诊断小于2 cm的肿瘤有较高的准确性,可达88%。
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自70年代初,细针穿刺组织细胞学检查(FNA)就被用于临床。Linder等对270例有胰腺占位病变的患者进行FNA检查,总诊断准确率为75%,特异性为100%,敏感性为69%,阳性预测值为100%,因此认为是诊断胰腺癌非常有效的方法之一。术中FNA的开展,为确定胰腺癌的诊断提供一个快速、安全的方法。Saze等对90例患者的术中细针穿刺结果进行了总结,表明术中细针穿刺的诊断敏感性为100%,特异性为100%,准确率为70%,阴性预测值91%,无假阳性,并发症很罕见,是一种安全、易行、准确的诊断方法。值得推广应用。
近几年来,利用单克隆抗体技术又发现了很多新的肿瘤相关抗原,其中对诊断胰腺癌敏感性较高的有CEA,CA19-9,CA19-5,CA50,SPan-1,DUPAN-2等,已开发用于临床。其中CA19-9已被广泛应用于胰腺癌患者的预后判断和术后随访[1]。分子生物学技术的研究表明,胰腺癌K-ras基因突变明显高于其他任何一种癌,可达90%。并随肿瘤的发展,K-ras基因的突变率增加,且与肿瘤大小有明显的相关性。有报道,在难以确诊的患者中,予以胰液和粪便中K-ras基因的检测,可作为诊断胰腺癌的辅助依据。K-ras基因检测,为胰腺癌的诊断提供了新的前景,人们正在寻找特异性的基因突变放大方法,来检测由胰腺内窥镜活检而获得的标本,以便对胰腺癌作出早期诊断。抑癌基因在胰腺癌领域的研究,已有些报道如p53、RB、APC、DCC、p16、nm23、MCC、DPC4等与胰腺癌的发生发展有一定关系。研究还发现,胰腺癌的发生发展过程是多种基因和抑癌基因的变异累积作用的结果。不能单纯用一种基因的变化解释其全过程,而多基因异常分析对判断胰腺癌的生物学特性及预后具有重要意义。
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自1935年Whipple首次施行胰十二指肠切除术以来,一般均将其视为对胰头部癌的理想根治术式。这也代表了当前大多数学者的观点。但近几年的报道,胰头癌经Whipple手术后复发较多,5年治愈率远较乏特氏壶腹癌或胆总管下段癌为低,促使人们寄希望于更为彻底的全胰切除术[2]。Longmire认为,在一般情况下,常规选用全胰切除术利大于弊,应将其作为胰头癌的典型根治术式。但经10余年的实践证明,全胰切除术并没有取得预期的效果。因为胰外分泌机能丧失可致消化吸收功能障碍,术后发生胃空肠吻合口溃疡的可能性增大,尤其是手术后永久性且难以管理的糖尿病往往会引起高血糖症,甚至导致死亡。因此应当严格掌握全胰切除术的适应证。Van Heerden认为,只有对少数不能安全进行胰空肠吻合的病例采用全胰切除术。近年来实施的胰头十二指肠扩大切除术的切除范围包括:(1)切除上至双侧肾上腺水平,下至髂总动脉分叉处的腹主动脉周围淋巴结及腹膜后广泛廓清;(2)胰腺周围、腹主动脉及肠系膜上动脉根部神经丛的彻底切除;(3)合并门静脉切除的全胰切除术。虽然手术切除率提高了,但远期疗效并不理想,胰头癌5年生存率仅为20%左右。而且手术时间延长,手术死亡率和并发症发生率较高,因此,前景并不乐观。日本的Ishikawa[3]指出,鉴于对胰头癌的淋巴结清扫范围究竟应有多大尚缺乏资料,故对能切除更多淋巴结的区域性胰切除手术的效果也难以评定。实际上对第2组淋巴结及主动脉周围淋巴结的清除也很有限,尤其是当主动脉周围淋巴结已有肉眼转移、胰周围主要血管或胰被膜及腹膜后明显浸润时,多表明已有血行或远处转移,扩大切除也无益处,不应勉强施行。
, http://www.100md.com
保留幽门胰十二指肠切除术(PPPD)是近几年来采用较多的术式,与传统的Whipple手术相比,切除范围缩小,全胃、幽门及十二指肠球部得以保留,使消化道激素的分泌更接近生理状态,并减少了吻合口溃疡的发生。术后的营养较易维持,保证了术后的生活质量。胰头部癌实施PPPD的主要条件是:(1)病变尚未侵犯幽门以及十二指肠球部;(2)胃周围淋巴结(1、2、3、4、7组)没有转移;(3)拟行扩大淋巴结廓清时,可不考虑(1)、(2)两项。Wosca等[4]报道221例PPPD,病死率为7.0%,并发症发生率为45.8%,5年生存率为9.6%。常规胰十二指肠切除手术病死率为8.2%,并发症为34.4%,PPPD的生存率与作胃切除的常规胰十二指肠切除术相比无显著性差异。因此,如果十二指肠切缘阴性,保留胃窦和幽门并不影响肿瘤的根治性。
然而大多数患者在明确诊断时,已失去根治性外科治疗的机会,因此姑息性外科治疗就成为晚期胰腺癌治疗的主要治疗手段之一。主要内容包括缓解癌肿引起的黄疸、胃排空障碍、肠道梗阻和腹痛。其中胆道内引流是缓解黄疸的较为常用的方式。近来开展的内窥镜胆道置管或内支架(stent)是最好的缓解黄疸的办法,并发症和死亡率明显下降。如有十二指肠梗阻可能,应作预防性胃肠吻合术。Veteran等总结1 180例胰腺癌姑息性外科治疗的结果,其中胃肠引流术后平均生存208天,胆道内引流术为279天,同时作胆肠和胃肠吻合术的为259天。第一次开腹只做了胆肠吻合术的35例患者中,病死率是25%,再手术率是12%;一次开腹行胆肠和胃肠吻合术的再手术率是5%。提示一次开腹解决胆、肠梗阻的治疗方法优于前者。
, 百拇医药
综上所述,对胰头癌的治疗虽有因其解剖位置深、早期确诊率低、生物侵袭性大等不利因素,却也完全可以通过手术获得治愈。然而,要取得好的疗效尚有待以下几方面的进展:(1)创建更多的诊断和治疗新技术,进一步提高早期诊断率和切除率,减少手术死亡率并改善预后。(2)从临床及病理角度探索胰头癌固有的生物学特性,准确选择病人,采用最适宜的术式以取得最佳效果。(3)胰腺癌治疗的现状表明,目前已处于需要开拓以手术治疗为主体的综合治疗阶段。Gudjonsson综合4 100例胰腺癌患者切除后的局部复发率为72%,腹膜为42%,肝脏为62%。有鉴于此,不少作者提出胰腺癌的治疗除了手术以外,还应采取其它一些措施进行综合治疗,以进一步提高其疗效。如围手术期放-化疗(chemo-radiation)。Link等报道的全身化疗方案(5-Fu+甲酰四氢叶酸钙+干扰素,或5-Fu+甲酰四氢叶酸钙+MMC+潘生丁),新的化疗药物Gemcitabine的使用。在术前、术中及术后附加介入、放疗、化疗、温热疗法以及免疫疗法以加强治疗效果。最近有报道,无论切除或无法切除的胰腺癌患者采用内分泌治疗(Tamoxifen)均取得了较好的效果,延长了患者的生存期。
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胰腺癌的基因治疗研究起步较晚,落后于胃癌、大肠癌等疾病的研究,用带有Ki-ras基因的antisense RNA的反转录病毒载体感染胰腺癌细胞,使已突变的Ki-ras基因被阻断进一步发展,从而达到治疗胰腺癌的目的[5,6]。但这方面的研究尚处于试管内和少许小动物的体内实验阶段,如在临床应用尚需更长时间的研究。
参考文献
1 Grem J.The prognostic importance of tumor markers in adenocarcinoma of the gastrointestinal tract.Curr Opin Oncol,1997,9(4)∶380～387.
2 Hirata K,Sato T,Mukaiya M,et al.Results of 1001 pancreatic resections for invasive ductal adenocarcinoma of the pancreas.Arch Surg,1997,132(7)∶771～776.
, http://www.100md.com
3 Ishikawa O.Surgical technique,curability and postoperative quality of life in an extended pancreatectomy for adenocarcinoma of the pancreas.Hepatogastroenterology,1996,43(8)∶320～325.
4 Mosca F,Giulianotti PC,Balestracei T,et al.Long-term survival in pancreatic cancer:pylorus-preserving versus whipple pancreatoduodenectomy.Surg,1997,122(3)∶553～566.
5 Aoki K,Yoshida J,Matsumoto N,et al.Gene therapyy for peritoneal dissemination of pancreatic cancer by liposome-mediated transfer of herpes simplex virus thymidine kinase gene.Hum Gene Ther,1997,8(9)∶1105～1113.
6 Block A,Chen SH,Kosai K,et al.Adenoviral-mediated herpes simplex virus thymidine kinase gene transfer:regression of hepatic metastasis of pancreatic tumors.Pancreas,1997,15(1)∶24～34.
收稿日期:1998-06-01
修回日期:1998-07-28, http://www.100md.com
单位：200233 上海市第六人民医院外科(秦环龙);上海医科大学中山医院普外科(吴肇汉)
关键词：
临床外科杂志990234 随着医学技术的发展,胰腺癌的诊断手段日益增多,如特殊器械检查和分子生物学技术,并已广泛应用于临床。并且这些方法的有效性在临床实践中得到了证实和发展。超声波(US)检查是检测和术前评估胰腺恶性肿瘤的主要手段之一。最近开展的内窥镜超声(EUS)诊断胰腺癌,不仅有B超功能,还具有多普勒功能,通过测定肿瘤内的血流,为鉴别诊断提供依据。CT是现代影像的金标准,Passanen等报道CT的敏感性、特异性及有效率分别为95.2%、92.9%和96.9%。而且快速动态CT扫描,能够发现小于2 cm的病灶,可靠性达100%。Niederau认为当US、CT及细针活检不能明确诊断时,必须行ERCP检查,以明确诊断,据报道,ERCP的敏感性为92%,特异性大于90%。但对于大多数胰腺癌患者非侵入性检查如US、CT即可以提出明确的诊断和分期,则可避免行ERCP检查。选择性血管造影(SAG)是近几年来提出来的诊断技术,对诊断小于2 cm的肿瘤有较高的准确性,可达88%。
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自70年代初,细针穿刺组织细胞学检查(FNA)就被用于临床。Linder等对270例有胰腺占位病变的患者进行FNA检查,总诊断准确率为75%,特异性为100%,敏感性为69%,阳性预测值为100%,因此认为是诊断胰腺癌非常有效的方法之一。术中FNA的开展,为确定胰腺癌的诊断提供一个快速、安全的方法。Saze等对90例患者的术中细针穿刺结果进行了总结,表明术中细针穿刺的诊断敏感性为100%,特异性为100%,准确率为70%,阴性预测值91%,无假阳性,并发症很罕见,是一种安全、易行、准确的诊断方法。值得推广应用。
近几年来,利用单克隆抗体技术又发现了很多新的肿瘤相关抗原,其中对诊断胰腺癌敏感性较高的有CEA,CA19-9,CA19-5,CA50,SPan-1,DUPAN-2等,已开发用于临床。其中CA19-9已被广泛应用于胰腺癌患者的预后判断和术后随访[1]。分子生物学技术的研究表明,胰腺癌K-ras基因突变明显高于其他任何一种癌,可达90%。并随肿瘤的发展,K-ras基因的突变率增加,且与肿瘤大小有明显的相关性。有报道,在难以确诊的患者中,予以胰液和粪便中K-ras基因的检测,可作为诊断胰腺癌的辅助依据。K-ras基因检测,为胰腺癌的诊断提供了新的前景,人们正在寻找特异性的基因突变放大方法,来检测由胰腺内窥镜活检而获得的标本,以便对胰腺癌作出早期诊断。抑癌基因在胰腺癌领域的研究,已有些报道如p53、RB、APC、DCC、p16、nm23、MCC、DPC4等与胰腺癌的发生发展有一定关系。研究还发现,胰腺癌的发生发展过程是多种基因和抑癌基因的变异累积作用的结果。不能单纯用一种基因的变化解释其全过程,而多基因异常分析对判断胰腺癌的生物学特性及预后具有重要意义。
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自1935年Whipple首次施行胰十二指肠切除术以来,一般均将其视为对胰头部癌的理想根治术式。这也代表了当前大多数学者的观点。但近几年的报道,胰头癌经Whipple手术后复发较多,5年治愈率远较乏特氏壶腹癌或胆总管下段癌为低,促使人们寄希望于更为彻底的全胰切除术[2]。Longmire认为,在一般情况下,常规选用全胰切除术利大于弊,应将其作为胰头癌的典型根治术式。但经10余年的实践证明,全胰切除术并没有取得预期的效果。因为胰外分泌机能丧失可致消化吸收功能障碍,术后发生胃空肠吻合口溃疡的可能性增大,尤其是手术后永久性且难以管理的糖尿病往往会引起高血糖症,甚至导致死亡。因此应当严格掌握全胰切除术的适应证。Van Heerden认为,只有对少数不能安全进行胰空肠吻合的病例采用全胰切除术。近年来实施的胰头十二指肠扩大切除术的切除范围包括:(1)切除上至双侧肾上腺水平,下至髂总动脉分叉处的腹主动脉周围淋巴结及腹膜后广泛廓清;(2)胰腺周围、腹主动脉及肠系膜上动脉根部神经丛的彻底切除;(3)合并门静脉切除的全胰切除术。虽然手术切除率提高了,但远期疗效并不理想,胰头癌5年生存率仅为20%左右。而且手术时间延长,手术死亡率和并发症发生率较高,因此,前景并不乐观。日本的Ishikawa[3]指出,鉴于对胰头癌的淋巴结清扫范围究竟应有多大尚缺乏资料,故对能切除更多淋巴结的区域性胰切除手术的效果也难以评定。实际上对第2组淋巴结及主动脉周围淋巴结的清除也很有限,尤其是当主动脉周围淋巴结已有肉眼转移、胰周围主要血管或胰被膜及腹膜后明显浸润时,多表明已有血行或远处转移,扩大切除也无益处,不应勉强施行。
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保留幽门胰十二指肠切除术(PPPD)是近几年来采用较多的术式,与传统的Whipple手术相比,切除范围缩小,全胃、幽门及十二指肠球部得以保留,使消化道激素的分泌更接近生理状态,并减少了吻合口溃疡的发生。术后的营养较易维持,保证了术后的生活质量。胰头部癌实施PPPD的主要条件是:(1)病变尚未侵犯幽门以及十二指肠球部;(2)胃周围淋巴结(1、2、3、4、7组)没有转移;(3)拟行扩大淋巴结廓清时,可不考虑(1)、(2)两项。Wosca等[4]报道221例PPPD,病死率为7.0%,并发症发生率为45.8%,5年生存率为9.6%。常规胰十二指肠切除手术病死率为8.2%,并发症为34.4%,PPPD的生存率与作胃切除的常规胰十二指肠切除术相比无显著性差异。因此,如果十二指肠切缘阴性,保留胃窦和幽门并不影响肿瘤的根治性。
然而大多数患者在明确诊断时,已失去根治性外科治疗的机会,因此姑息性外科治疗就成为晚期胰腺癌治疗的主要治疗手段之一。主要内容包括缓解癌肿引起的黄疸、胃排空障碍、肠道梗阻和腹痛。其中胆道内引流是缓解黄疸的较为常用的方式。近来开展的内窥镜胆道置管或内支架(stent)是最好的缓解黄疸的办法,并发症和死亡率明显下降。如有十二指肠梗阻可能,应作预防性胃肠吻合术。Veteran等总结1 180例胰腺癌姑息性外科治疗的结果,其中胃肠引流术后平均生存208天,胆道内引流术为279天,同时作胆肠和胃肠吻合术的为259天。第一次开腹只做了胆肠吻合术的35例患者中,病死率是25%,再手术率是12%;一次开腹行胆肠和胃肠吻合术的再手术率是5%。提示一次开腹解决胆、肠梗阻的治疗方法优于前者。
, 百拇医药
综上所述,对胰头癌的治疗虽有因其解剖位置深、早期确诊率低、生物侵袭性大等不利因素,却也完全可以通过手术获得治愈。然而,要取得好的疗效尚有待以下几方面的进展:(1)创建更多的诊断和治疗新技术,进一步提高早期诊断率和切除率,减少手术死亡率并改善预后。(2)从临床及病理角度探索胰头癌固有的生物学特性,准确选择病人,采用最适宜的术式以取得最佳效果。(3)胰腺癌治疗的现状表明,目前已处于需要开拓以手术治疗为主体的综合治疗阶段。Gudjonsson综合4 100例胰腺癌患者切除后的局部复发率为72%,腹膜为42%,肝脏为62%。有鉴于此,不少作者提出胰腺癌的治疗除了手术以外,还应采取其它一些措施进行综合治疗,以进一步提高其疗效。如围手术期放-化疗(chemo-radiation)。Link等报道的全身化疗方案(5-Fu+甲酰四氢叶酸钙+干扰素,或5-Fu+甲酰四氢叶酸钙+MMC+潘生丁),新的化疗药物Gemcitabine的使用。在术前、术中及术后附加介入、放疗、化疗、温热疗法以及免疫疗法以加强治疗效果。最近有报道,无论切除或无法切除的胰腺癌患者采用内分泌治疗(Tamoxifen)均取得了较好的效果,延长了患者的生存期。
, 百拇医药
胰腺癌的基因治疗研究起步较晚,落后于胃癌、大肠癌等疾病的研究,用带有Ki-ras基因的antisense RNA的反转录病毒载体感染胰腺癌细胞,使已突变的Ki-ras基因被阻断进一步发展,从而达到治疗胰腺癌的目的[5,6]。但这方面的研究尚处于试管内和少许小动物的体内实验阶段,如在临床应用尚需更长时间的研究。
参考文献
1 Grem J.The prognostic importance of tumor markers in adenocarcinoma of the gastrointestinal tract.Curr Opin Oncol,1997,9(4)∶380～387.
2 Hirata K,Sato T,Mukaiya M,et al.Results of 1001 pancreatic resections for invasive ductal adenocarcinoma of the pancreas.Arch Surg,1997,132(7)∶771～776.
, http://www.100md.com
3 Ishikawa O.Surgical technique,curability and postoperative quality of life in an extended pancreatectomy for adenocarcinoma of the pancreas.Hepatogastroenterology,1996,43(8)∶320～325.
4 Mosca F,Giulianotti PC,Balestracei T,et al.Long-term survival in pancreatic cancer:pylorus-preserving versus whipple pancreatoduodenectomy.Surg,1997,122(3)∶553～566.
5 Aoki K,Yoshida J,Matsumoto N,et al.Gene therapyy for peritoneal dissemination of pancreatic cancer by liposome-mediated transfer of herpes simplex virus thymidine kinase gene.Hum Gene Ther,1997,8(9)∶1105～1113.
6 Block A,Chen SH,Kosai K,et al.Adenoviral-mediated herpes simplex virus thymidine kinase gene transfer:regression of hepatic metastasis of pancreatic tumors.Pancreas,1997,15(1)∶24～34.
收稿日期:1998-06-01
修回日期:1998-07-28, http://www.100md.com