替硝唑的改进合成法
作者：郭宏宾 蔡敏 陈涛 李凤玲
单位：东北第六制药厂研究所， 沈阳 110043
关键词：替硝唑；乙基亚磺酸钠；合成
沈阳药科大学学报990216 摘 要 甲硝唑溴化后同乙基亚磺酸钠直接缩合制得替硝唑.总收率高达66.0%.
分类号 R914.5
An Improved Synthesis of Tinidazole
Guo Hongbin,Cai Min,Chen Tao,Li Fengling
Research Institute,Northeast No.6 Pharmaceutical Factory,Shenyang 110043
, 百拇医药
Abstract Tinidazole was synthesized from metronidazole by bromization and condensation,all the reactions were carried out in mild conditions and convenient work afforded tinidazole in about 66\^0% overall yield.
Key words tinidazole;sodium ethanesulfinate;synthesis
替硝唑[(1)，tinidazole]化学名为1-[2′-(乙基磺酰基)乙基]-2-甲基-5-硝基咪唑，是抗厌氧菌及阴道滴虫的首选药物〔1～3〕.(1)的合成路线有很多，详见文献〔4，5〕，这些路线均存在很多缺点，难以适应工业化生产〔4〕.作者在文献基础上进行改进，合成路线见图1.
, 百拇医药
Fig.1 Synthesis of tinidazole
中间体(3)可以乙酸乙酯作溶媒，由(2)与液溴滴加三氯化磷后制得〔6〕，制备(1)的反应文献〔4〕中使用(3)的碘取代物，以DMF作溶媒，收率为59.2%.仿此法用(3)来重复试验，收率仅为20.7%.作者再用(3)来试验，用少量吐温-80代替DMF，通过调整投料配比，用TCL跟踪反应，缩短了反应时间，收率高达78.9%.
1-(2′-溴乙基)-2-甲基-5-硝基咪唑(3)的制备
将甲硝唑(2)85 g(0.50 mol)、乙酸乙酯(经Na2SO4干燥)500 mL、液溴26 mL(0.5 mol)放入三颈瓶中，机械搅拌，室温下缓缓滴加三氯化磷44 mL(0.5 mol)，混合物粘度变大，大约30 min滴完，加热回流，2 h后粘度变小，几乎呈均相，3 h后停止反应，减压浓缩回收溶剂，加水250 mL及少量活性炭，脱色10 min，过滤，冰冷却下用氢氧化钠液(5 mol/L)调pH值至4～5，产生大量沉淀，过滤得98 g淡黄色固体(3)，收率83.8%(文献〔6〕收率82%)，mp 80～81℃(文献〔7〕80～81℃).
, 百拇医药
1-(2′-乙基磺酰基)乙基]-2-甲基-5-硝基咪唑(1)的制备
将(3)2.34 g(0.001 03 mol)、吐温-80 1.0 mL加入反应器中，控温80～82℃，反应物溶化后搅拌，反应1.5 h后加水25 mL，用乙酸乙酯20 mL×3萃取，合并萃取液，减压回收溶剂后得到油状物，加入苯5 mL，放置过夜，内有结晶出现，过滤(母液套用)得2.2 g黄白色粉末，用96%乙醇重结晶，得到1.95 g白色针状结晶，收率78.9%(文献〔4〕收率59.2%),mp 127～127.5℃(文献〔4〕127～128℃).元素分析(C8H13N13O2S)C、H、N的实测值与计算值偏差约在0.2%以下，IR、1H-NMR、MS符合结构特征.
参考文献
, 百拇医药
1 朱永箕、尹玉萍.替硝唑抗厌氧菌及抗原虫作用.中国医院药学杂志，1994，14(2)：92
2 张先洲，尹武华.硝基咪唑类衍生物替硝唑.医药导报，1994，13(3)：27
3 Maxw Miller,Harold L Howes,Robert V Kasubick.Alkylation of 2-methyl-5-mitroimidazole some potent antiprotozod agents.J Med Chem,1970，13：849
4 Caplar V,Sunjic V,Kafiez F.N1-Substitution in 2-methyl-4(5)-nitroimind ale.Ⅲ(Ⅰ)New syntheses of 1-(2′-ethylsulfonyl)ethyl)-2-methyl-5-nitroimidazole.J Heterocyclic Chem,1974，11：1055～1060
5 郭春.替硝唑合成路线图解.中国医药工业杂志，1996，27(7)：336
6 Reddy K Chandraprakash,Kumar K Akshaya.Facile-synthesis of tinidazole.Indion J Pharm Sci,1982，44(1)：6～8
7 张振，颜闵，雷兴翰.5-硝基咪唑类衍生物的合成.药学学报，1998，16(7)：548～553
收稿日期:1998-09-01, 百拇医药
单位：东北第六制药厂研究所， 沈阳 110043
关键词：替硝唑；乙基亚磺酸钠；合成
沈阳药科大学学报990216 摘 要 甲硝唑溴化后同乙基亚磺酸钠直接缩合制得替硝唑.总收率高达66.0%.
分类号 R914.5
An Improved Synthesis of Tinidazole
Guo Hongbin,Cai Min,Chen Tao,Li Fengling
Research Institute,Northeast No.6 Pharmaceutical Factory,Shenyang 110043
, 百拇医药
Abstract Tinidazole was synthesized from metronidazole by bromization and condensation,all the reactions were carried out in mild conditions and convenient work afforded tinidazole in about 66\^0% overall yield.
Key words tinidazole;sodium ethanesulfinate;synthesis
替硝唑[(1)，tinidazole]化学名为1-[2′-(乙基磺酰基)乙基]-2-甲基-5-硝基咪唑，是抗厌氧菌及阴道滴虫的首选药物〔1～3〕.(1)的合成路线有很多，详见文献〔4，5〕，这些路线均存在很多缺点，难以适应工业化生产〔4〕.作者在文献基础上进行改进，合成路线见图1.
, 百拇医药
Fig.1 Synthesis of tinidazole
中间体(3)可以乙酸乙酯作溶媒，由(2)与液溴滴加三氯化磷后制得〔6〕，制备(1)的反应文献〔4〕中使用(3)的碘取代物，以DMF作溶媒，收率为59.2%.仿此法用(3)来重复试验，收率仅为20.7%.作者再用(3)来试验，用少量吐温-80代替DMF，通过调整投料配比，用TCL跟踪反应，缩短了反应时间，收率高达78.9%.
1-(2′-溴乙基)-2-甲基-5-硝基咪唑(3)的制备
将甲硝唑(2)85 g(0.50 mol)、乙酸乙酯(经Na2SO4干燥)500 mL、液溴26 mL(0.5 mol)放入三颈瓶中，机械搅拌，室温下缓缓滴加三氯化磷44 mL(0.5 mol)，混合物粘度变大，大约30 min滴完，加热回流，2 h后粘度变小，几乎呈均相，3 h后停止反应，减压浓缩回收溶剂，加水250 mL及少量活性炭，脱色10 min，过滤，冰冷却下用氢氧化钠液(5 mol/L)调pH值至4～5，产生大量沉淀，过滤得98 g淡黄色固体(3)，收率83.8%(文献〔6〕收率82%)，mp 80～81℃(文献〔7〕80～81℃).
, 百拇医药
1-(2′-乙基磺酰基)乙基]-2-甲基-5-硝基咪唑(1)的制备
将(3)2.34 g(0.001 03 mol)、吐温-80 1.0 mL加入反应器中，控温80～82℃，反应物溶化后搅拌，反应1.5 h后加水25 mL，用乙酸乙酯20 mL×3萃取，合并萃取液，减压回收溶剂后得到油状物，加入苯5 mL，放置过夜，内有结晶出现，过滤(母液套用)得2.2 g黄白色粉末，用96%乙醇重结晶，得到1.95 g白色针状结晶，收率78.9%(文献〔4〕收率59.2%),mp 127～127.5℃(文献〔4〕127～128℃).元素分析(C8H13N13O2S)C、H、N的实测值与计算值偏差约在0.2%以下，IR、1H-NMR、MS符合结构特征.
参考文献
, 百拇医药
1 朱永箕、尹玉萍.替硝唑抗厌氧菌及抗原虫作用.中国医院药学杂志，1994，14(2)：92
2 张先洲，尹武华.硝基咪唑类衍生物替硝唑.医药导报，1994，13(3)：27
3 Maxw Miller,Harold L Howes,Robert V Kasubick.Alkylation of 2-methyl-5-mitroimidazole some potent antiprotozod agents.J Med Chem,1970，13：849
4 Caplar V,Sunjic V,Kafiez F.N1-Substitution in 2-methyl-4(5)-nitroimind ale.Ⅲ(Ⅰ)New syntheses of 1-(2′-ethylsulfonyl)ethyl)-2-methyl-5-nitroimidazole.J Heterocyclic Chem,1974，11：1055～1060
5 郭春.替硝唑合成路线图解.中国医药工业杂志，1996，27(7)：336
6 Reddy K Chandraprakash,Kumar K Akshaya.Facile-synthesis of tinidazole.Indion J Pharm Sci,1982，44(1)：6～8
7 张振，颜闵，雷兴翰.5-硝基咪唑类衍生物的合成.药学学报，1998，16(7)：548～553
收稿日期:1998-09-01, 百拇医药