三氧化二砷治疗复发APL外周血象和骨髓象动态变化及意义
作者：孙慧平 李秀松 于汀 任梅玉 沈志祥
单位：200025 上海第二医科大学上海血液学研究所瑞金医院血液科(孙慧平、李秀松、于汀、沈志祥)，新华医院血液科(任梅玉)
关键词：As2O3注射液；急性早幼粒细胞白血病；白细胞；骨髓象；动态变化；增益倍数；治疗
上海医学990208 【摘要】 目的 观察As2O3治疗复发急性早幼粒细胞白血病疗效，以及外周血白细胞和骨髓象的动态改变与临床意义。 方法 复发急性早幼粒细胞白血病28例，以As2O3注射液10mg/d静脉滴注，治疗过程中每周或至评价疗效时进行骨髓检查，监测血常规及凝血纤溶指标和肝、肾功能、EKG等变化。对达到完全缓解者进行随访。 结果 As2O3注射液治疗28例复发APL，完全缓解27例。20例治疗过程中出现白细胞增高(A组)，7例白细胞没有显著变化(B组)。A组患者白细胞达高峰平均时间为9.4±2.9天，高峰持续时间平均为10.8±4.8天。二组患者在治疗前白细胞计数没有显著差异(为2.5±1.4×109/L和3.8±1.7×109/L,P=0.0557)。在整个治疗过程中，骨髓未出现增生受抑的情况。尽管有白细胞变化的不同，患者达完全缓解的时间无显著差异(为32.4±6.5天和27.6±3.0天，P=0.0758)。无复发生存率也无显著差异(P=0.0577)。在毒副反应中，以白细胞增益倍数高者出现的机会多。 结论 As2O3注射液是治疗对全反式维甲酸治疗无效的急性早幼粒细胞白血病的有效药物，As2O3注射液治疗并不能根除急性早幼粒细胞白血病的恶性克隆，积极寻找有效的缓解后治疗对解决患者的长期生存显得尤为重要。
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Dynamic changes of peripheral whiteblood cell count and bone marrow myelocytes during arsenic trioxide treatment in patients with relapsed acute promyelocytic leukemia
SUN Huiping, LI Xiusong, YU ting, et al
Department of Hematology, Shanghai Institute of Hematology, Ruijing Hospital, Shanghai Second Medical Unviersity, Shanghai 200025
【Abstract】 Objective To evaluate the effectiveness of intranvenous arsenic trioxide (As2O3) in the treatment of relapsed acute promyelocytic leukemia(APL) and the dynamic changes of peripheral white blood cells (WBC) and bone marrow myelocytes during treatment. Methods A total of 28 relapsed APL patients were enrolled. 10ml of 0.1% As2O3 solution was administered intravenously daily. Bone marrow smear was performed each week and/or at the time of response. Peripheral blood count and parameters of coagulation and fibrinolysis were also measured during the course. Those who were in complete remission (CR) were followed up. Results 27/28 cases were in CR, amone these, 20 had their WBC amplification index (peak/pretreatment)≥2 (group A), and 7<2(group B). The time of reaching WBC peak level was 9.4±2.9 d and lasted 10.8±4.8 d. The ratio of leukemia cells in the bone marrow before and after the treatment showed no statistical difference. During the course, there was absence of bone marrow hypocellularity when approaching CR(32.4±6.5d vs 27.6±3.0d,P=0.0758) and difference in the rate of symptom-free survival period between the two groups. The frequency of complications and adverse effects were higher when amplification index increased. Conclusions Intraveanous As2O3 is effective in the treatment of relapsed APL unresponsive to all-trans retinoic acid (ATRA). Because As2O3 solution can not eradicate acute promyelocytic leukemic clone, further investigation to seek for other therapeutic regimen is awaited.
, 百拇医药
【Key words】 Intravenous As2O3 Acute promyelocytic leukemia White cell count Bone marrow smear Dynamic changes Amplification index Treatment
As2O3注射液治疗急性早幼粒细胞白血病(APL)已有报道[1，2]。结果证实，该制剂治疗APL疗效高。在治疗过程中患者的外周血白细胞和骨髓象有动态变化，个别患者白细胞显著增高(>100×109/L)，可出现呼吸窘迫综合征(ARDS)等并发症。为探讨APL患者在As2O3治疗中外周血白细胞变化的规律及与骨髓象变化、临床表现等的关系，研究As2O3治疗APL机制并指导临床治疗等，我们对28例复发APL者在As2O3治疗期间的外周血象、骨髓象及其并发症、无复发生存率等情况进行动态随访观察，现报告如下。
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材料与方法
一、病例
1994年12月至1997年11月收治复发APL患者28例(除外入院时外周血白细胞≥20×109/L,As2O3注射液治疗开始时同时合并应用化疗者，因其影响As2O3注射液治疗时血象动态变化观察)，其中3例第2次复发，2例第3次复发。在初发病时，绝大部分患者均经ATRA治疗达CR。3例第2次复发者，在初发和/或第1次复发时服用ATRA和/或化疗达CR，2例第3次复发者，在初发及第1次复发时，接受BHAC-DMP方案化疗(Beneneyl-Ara-C+Daunomycin+6MP+Prednisone)后缓解，第2次复发时服用ATRA达CR。28例患者中男性16例，女性12例，年龄33.7±11.9(6～51岁)。这些患者均经过临床、外周血和骨髓象检查，符合FAB分类标准，并经染色体及RT-PCR检查证实，有染色体t(15;17)和/或PML-RARα融合基因转录本。但1例患者在此次复发时未发现染色体t(15;17)和/或PML-RARα融合基因转录本，而形态学上仍符合APL的改变。根据治疗过程中外周血白细胞(WBC)数的动态变化将患者分为二组，A组：白细胞增益(高峰值/治疗前)≥2倍；B组：白细胞增益<2倍(包括外周血白细胞计数没有显著变化或呈下降趋势者)。
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二、治疗方法
0.1%三氧化二砷注射液10ml(10mg As2O3)(儿童用量5ml)用5%葡萄糖液500ml稀释，每日一次，静脉滴注，每次约持续2小时，连续28～56天为一疗程。治疗过程中每周或评价疗效时做骨髓检查，每周至少二次血常规检查，并监测凝血纤溶指标和肝、肾功能等。对治疗过程中白细胞增高者(>20×109/L)，加用化疗。治疗过程中输注少浆血和单采血小板等作为支持治疗。在达CR后，患者继续用As2O3作为巩固治疗，每个疗程28天，治疗间歇期逐渐延长(1个月→2个月→3个月)。随访这些患者，直至其再次复发为止。
三、疗效判断
按张之南主编的血液病诊断及疗效标准[3]评价。
, http://www.100md.com 四、统计
采用Statistica version 5.0软件包进行数据统计。二组计量资料采用团体t检验，多组计量资料采用方差分析，配对计量资料采用配对t检验，无复发生存率比较采用Log-Rank检验法。
结果
一、疗效
28例复发APL者中，27例完全缓解(CR)，1例未缓解(NR)。CR率96.4%。
二、外周血白细胞动态变化
27例CR者中A组患者20例(占74.1%)，这些患者在治疗中WBC升高并出现高峰。B组患者7例(占25.9%)。
临床资料分析发现，本文复发患者中大部分(21/28)在疾病复发时外周血白细胞计数有下降趋势(<4.0×109/L)。A、B组患者治疗前白细胞计数分别为(2.5±1.4)×109/L和(3.8±1.7)×109/L(P=0.0557)，两者比较没有显著差异。A组患者外周血白细胞高峰起始时间为9.4±2.9(4～16)天，高峰持续时间为10.8±4.8(4～20)天，白细胞增益倍数为12.0±10.1(3～40)。
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另有1例患者(复发时未发现染色体t(15;17)或PML-RARα融合基因转录本者)白细胞计数在整个治疗过程中呈逐步上升趋势，最后因治疗无效死亡。
动态观察外周血白细胞计数时发现，白细胞计数在高峰出现后，迅速下降，此时分类中以中、晚幼粒细胞和成熟粒细胞为主，异常早幼粒细胞比例迅速下降，直至CR时消失。
三、骨髓象动态变化
所有达CR患者骨髓象在整个治疗过程中均呈增生活跃至极度活跃状态，未发现骨髓受抑情况，即使B组患者外周血象较低，但此时观察其骨髓象仍呈增生活跃或明显活跃。A、B两组患者治疗前骨髓中异常早幼粒细胞比例无显著差异(58.5±16.7%和54.8±22.6%,P=0.6646)，A组患者在治疗前与白细胞高峰时骨髓中异常早幼粒细胞比例也没有显著差异(58.5±16.7%和55.8±16.1%,P=0.1241)。As2O3注射液治疗后的骨髓象与一般化疗药物作用后的不同，As2O3注射液治疗后，骨髓中异常早幼粒细胞形态发生特殊的改变，异常早幼粒细胞核固缩，或核膜向核内凹陷，有部分细胞胞浆内颗粒减少，细胞呈转化趋势，逐渐向中、晚幼粒细胞转化。一般在治疗的第20天左右，骨髓中异常早幼粒细胞显著减少，而以中、晚幼粒细胞为主。在整个治疗过程中，没有发现细胞有细胞毒样改变。
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四、达CR时间
A、B两组患者达CR时间分别为32.4±6.5和27.6±3.0天(P=0.0758)，两组比较无显著差异。
五、无复发生存率
对达到CR者进行随访，随访期2～24个月，中位随访期12个月，其中失访1例。两组患者的无复发生存率比较无显著差异(P=0.0577)。生存曲线见图1。
图1 累积生存比例(Kaplan-Meier)曲线
六、毒副反应及并发症
6例患者用药后出现皮肤瘙痒、丘疹、红斑样改变。5例出现食欲减退，轻度恶心呕吐。1例因严重皮肤损害、肝功能显著异常(ALT、AST增高>300u)，经54天As2O3治疗无效而终止治疗。3例患者出现ALT、AST轻中度增高(转氨酶<300u)，经用保肝药物治疗，在治疗结束后肝功能恢复正常。1例于治疗过程中白细胞继续增高，第22天达高峰，为167×109/L，并发ARDS，经加用化疗、激素等治疗后CR。1例于治疗中EKG示T波低平，I°房室传导阻滞，2例窦性心动过速。治疗结束2周后复查EKG恢复正常。5例出现骨骼疼痛。治疗过程中未发生治疗相关性出血。副反应发生例/次共为21例/次，A组患者副反应发生例/次占发生例/次的76.2%(16/21)，B组患者副反应发生例/次占总发生例/次的23.6%(5/21)。因此，在副反应发生中以白细胞增高者占多数。
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讨论
临床研究结果显示，As2O3注射液治疗复发APL有肯定的疗效，本文报道As2O3治疗28例复发APL，CR率达96.4%。这些患者既往都接受过ATRA治疗，对ATRA产生耐药，而用As2O3注射液有效，表明As2O3注射液与ATRA无交叉耐药。
在As2O3注射液治疗中，大部分患者(74.1%)出现白细胞升高，但也有部分患者白细胞没有显著变化或有下降趋势，其发生机制尚不清楚，可能这两类患者的白血病细胞存在某种差异。A组患者白细胞在达到峰值后，白细胞计数迅速下降。体外研究发现，As2O3注射液有诱导细胞分化成熟及促进细胞凋亡的双重作用，这可能是大部分患者在As2O3注射液治疗过程中出现白细胞增高随后又迅速下降的原因。在As2O3注射液治疗时其外周血象和骨髓象的某些改变与用ATRA治疗时有些相似，如出现白细胞高峰，骨髓增生不受抑制，细胞呈现转化趋势，但两者在细胞形态上的改变存在显著不同，这种改变与细胞毒药物应用时也不一样，表明As2O3注射液是有别于传统化疗及全反式维甲酸类诱导分化剂治疗的一种药物。体外研究证实，As2O3注射液以促进细胞凋亡作用为主。As2O3注射液作用于急性早幼粒细胞白血病细胞株(NB4)后，下调bcl-2基因表达和改变PML-RARα蛋白定位，从而促进细胞发生凋亡[4]。在治疗过程中我们还对骨髓象进行了与白细胞同步的动态观察，无论患者外周血白细胞升高或维持在低水平，他们的骨髓象都呈增生活跃或明显活跃状态，未发现骨髓增生受抑情况，在整个治疗过程中，骨髓中各阶段中性粒细胞形态和数量也有相应的动态改变。在外周血白细胞数达高峰时，骨髓中有核细胞数量增多，但异常早幼粒细胞比例并没有显著增高，而异常早幼粒细胞形态发生改变，细胞核固缩或核膜向核内凹陷，部分细胞胞浆内颗粒减少。这些改变也有别于传统的化疗和全反式维甲酸类药物的治疗所见。
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在对白细胞和骨髓象进行动态观察同时，本文还观察了患者在治疗中的副反应发生情况，结果表明As2O3注射液副反应轻，绝大部分患者均能耐受。某些不良反应和并发症，如ARDS、骨骼酸痛、EKG变化等可能与白细胞显著增高密切相关，因此当患者白细胞显著增高时，及时加用化疗，对控制白细胞数量，减少高白细胞并发症的发生显得尤为重要。
患者白细胞计数水平尽管存在差异，但其达CR时间以及CR后无复发生存率比较无显著差异。表明白细胞数量的变化并不是影响CR和复发的唯一或根本的因素。As2O3注射液治疗后患者疾病复发率仍较高，因此有必要寻找一种更有效的缓解后治疗方法，如有效的化疗或干细胞移植治疗等，以期达到疾病的根治。
参考文献
[1] 孙鸿德，李元善，马玲，等.癌灵一号结合中医辩证治疗急性早幼粒细胞白血病32例.中国中西医结合杂志，1992，12：170-172.
, 百拇医药
[2] 张鹏，王树叶，胡龙虎，等.三氧化二砷注射液治疗72例急性早幼粒细胞白血病.中华血液学杂志，1996，17：58-60.
[3] 张之南主编.血液病诊断及疗效标准.天津科学技术出版社，1998.171，214.
[4] Chen GQ, Zhu J, Chen Z, et al. In vitro studies of cellular and molecular mechanism of arsenic trioxide in the treatment of acute promyelocytic leukemia: As2O3 induce NB4 cell apoptosis with down-regulation of bcl-2 expression and alteration of PML-RARα protein localization. Blood, 1996, 88:1025-1035.
(收稿：1998-04-09 修回：1998-12-09), 百拇医药
单位：200025 上海第二医科大学上海血液学研究所瑞金医院血液科(孙慧平、李秀松、于汀、沈志祥)，新华医院血液科(任梅玉)
关键词：As2O3注射液；急性早幼粒细胞白血病；白细胞；骨髓象；动态变化；增益倍数；治疗
上海医学990208 【摘要】 目的 观察As2O3治疗复发急性早幼粒细胞白血病疗效，以及外周血白细胞和骨髓象的动态改变与临床意义。 方法 复发急性早幼粒细胞白血病28例，以As2O3注射液10mg/d静脉滴注，治疗过程中每周或至评价疗效时进行骨髓检查，监测血常规及凝血纤溶指标和肝、肾功能、EKG等变化。对达到完全缓解者进行随访。 结果 As2O3注射液治疗28例复发APL，完全缓解27例。20例治疗过程中出现白细胞增高(A组)，7例白细胞没有显著变化(B组)。A组患者白细胞达高峰平均时间为9.4±2.9天，高峰持续时间平均为10.8±4.8天。二组患者在治疗前白细胞计数没有显著差异(为2.5±1.4×109/L和3.8±1.7×109/L,P=0.0557)。在整个治疗过程中，骨髓未出现增生受抑的情况。尽管有白细胞变化的不同，患者达完全缓解的时间无显著差异(为32.4±6.5天和27.6±3.0天，P=0.0758)。无复发生存率也无显著差异(P=0.0577)。在毒副反应中，以白细胞增益倍数高者出现的机会多。 结论 As2O3注射液是治疗对全反式维甲酸治疗无效的急性早幼粒细胞白血病的有效药物，As2O3注射液治疗并不能根除急性早幼粒细胞白血病的恶性克隆，积极寻找有效的缓解后治疗对解决患者的长期生存显得尤为重要。
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Dynamic changes of peripheral whiteblood cell count and bone marrow myelocytes during arsenic trioxide treatment in patients with relapsed acute promyelocytic leukemia
SUN Huiping, LI Xiusong, YU ting, et al
Department of Hematology, Shanghai Institute of Hematology, Ruijing Hospital, Shanghai Second Medical Unviersity, Shanghai 200025
【Abstract】 Objective To evaluate the effectiveness of intranvenous arsenic trioxide (As2O3) in the treatment of relapsed acute promyelocytic leukemia(APL) and the dynamic changes of peripheral white blood cells (WBC) and bone marrow myelocytes during treatment. Methods A total of 28 relapsed APL patients were enrolled. 10ml of 0.1% As2O3 solution was administered intravenously daily. Bone marrow smear was performed each week and/or at the time of response. Peripheral blood count and parameters of coagulation and fibrinolysis were also measured during the course. Those who were in complete remission (CR) were followed up. Results 27/28 cases were in CR, amone these, 20 had their WBC amplification index (peak/pretreatment)≥2 (group A), and 7<2(group B). The time of reaching WBC peak level was 9.4±2.9 d and lasted 10.8±4.8 d. The ratio of leukemia cells in the bone marrow before and after the treatment showed no statistical difference. During the course, there was absence of bone marrow hypocellularity when approaching CR(32.4±6.5d vs 27.6±3.0d,P=0.0758) and difference in the rate of symptom-free survival period between the two groups. The frequency of complications and adverse effects were higher when amplification index increased. Conclusions Intraveanous As2O3 is effective in the treatment of relapsed APL unresponsive to all-trans retinoic acid (ATRA). Because As2O3 solution can not eradicate acute promyelocytic leukemic clone, further investigation to seek for other therapeutic regimen is awaited.
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【Key words】 Intravenous As2O3 Acute promyelocytic leukemia White cell count Bone marrow smear Dynamic changes Amplification index Treatment
As2O3注射液治疗急性早幼粒细胞白血病(APL)已有报道[1，2]。结果证实，该制剂治疗APL疗效高。在治疗过程中患者的外周血白细胞和骨髓象有动态变化，个别患者白细胞显著增高(>100×109/L)，可出现呼吸窘迫综合征(ARDS)等并发症。为探讨APL患者在As2O3治疗中外周血白细胞变化的规律及与骨髓象变化、临床表现等的关系，研究As2O3治疗APL机制并指导临床治疗等，我们对28例复发APL者在As2O3治疗期间的外周血象、骨髓象及其并发症、无复发生存率等情况进行动态随访观察，现报告如下。
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材料与方法
一、病例
1994年12月至1997年11月收治复发APL患者28例(除外入院时外周血白细胞≥20×109/L,As2O3注射液治疗开始时同时合并应用化疗者，因其影响As2O3注射液治疗时血象动态变化观察)，其中3例第2次复发，2例第3次复发。在初发病时，绝大部分患者均经ATRA治疗达CR。3例第2次复发者，在初发和/或第1次复发时服用ATRA和/或化疗达CR，2例第3次复发者，在初发及第1次复发时，接受BHAC-DMP方案化疗(Beneneyl-Ara-C+Daunomycin+6MP+Prednisone)后缓解，第2次复发时服用ATRA达CR。28例患者中男性16例，女性12例，年龄33.7±11.9(6～51岁)。这些患者均经过临床、外周血和骨髓象检查，符合FAB分类标准，并经染色体及RT-PCR检查证实，有染色体t(15;17)和/或PML-RARα融合基因转录本。但1例患者在此次复发时未发现染色体t(15;17)和/或PML-RARα融合基因转录本，而形态学上仍符合APL的改变。根据治疗过程中外周血白细胞(WBC)数的动态变化将患者分为二组，A组：白细胞增益(高峰值/治疗前)≥2倍；B组：白细胞增益<2倍(包括外周血白细胞计数没有显著变化或呈下降趋势者)。
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二、治疗方法
0.1%三氧化二砷注射液10ml(10mg As2O3)(儿童用量5ml)用5%葡萄糖液500ml稀释，每日一次，静脉滴注，每次约持续2小时，连续28～56天为一疗程。治疗过程中每周或评价疗效时做骨髓检查，每周至少二次血常规检查，并监测凝血纤溶指标和肝、肾功能等。对治疗过程中白细胞增高者(>20×109/L)，加用化疗。治疗过程中输注少浆血和单采血小板等作为支持治疗。在达CR后，患者继续用As2O3作为巩固治疗，每个疗程28天，治疗间歇期逐渐延长(1个月→2个月→3个月)。随访这些患者，直至其再次复发为止。
三、疗效判断
按张之南主编的血液病诊断及疗效标准[3]评价。
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采用Statistica version 5.0软件包进行数据统计。二组计量资料采用团体t检验，多组计量资料采用方差分析，配对计量资料采用配对t检验，无复发生存率比较采用Log-Rank检验法。
结果
一、疗效
28例复发APL者中，27例完全缓解(CR)，1例未缓解(NR)。CR率96.4%。
二、外周血白细胞动态变化
27例CR者中A组患者20例(占74.1%)，这些患者在治疗中WBC升高并出现高峰。B组患者7例(占25.9%)。
临床资料分析发现，本文复发患者中大部分(21/28)在疾病复发时外周血白细胞计数有下降趋势(<4.0×109/L)。A、B组患者治疗前白细胞计数分别为(2.5±1.4)×109/L和(3.8±1.7)×109/L(P=0.0557)，两者比较没有显著差异。A组患者外周血白细胞高峰起始时间为9.4±2.9(4～16)天，高峰持续时间为10.8±4.8(4～20)天，白细胞增益倍数为12.0±10.1(3～40)。
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另有1例患者(复发时未发现染色体t(15;17)或PML-RARα融合基因转录本者)白细胞计数在整个治疗过程中呈逐步上升趋势，最后因治疗无效死亡。
动态观察外周血白细胞计数时发现，白细胞计数在高峰出现后，迅速下降，此时分类中以中、晚幼粒细胞和成熟粒细胞为主，异常早幼粒细胞比例迅速下降，直至CR时消失。
三、骨髓象动态变化
所有达CR患者骨髓象在整个治疗过程中均呈增生活跃至极度活跃状态，未发现骨髓受抑情况，即使B组患者外周血象较低，但此时观察其骨髓象仍呈增生活跃或明显活跃。A、B两组患者治疗前骨髓中异常早幼粒细胞比例无显著差异(58.5±16.7%和54.8±22.6%,P=0.6646)，A组患者在治疗前与白细胞高峰时骨髓中异常早幼粒细胞比例也没有显著差异(58.5±16.7%和55.8±16.1%,P=0.1241)。As2O3注射液治疗后的骨髓象与一般化疗药物作用后的不同，As2O3注射液治疗后，骨髓中异常早幼粒细胞形态发生特殊的改变，异常早幼粒细胞核固缩，或核膜向核内凹陷，有部分细胞胞浆内颗粒减少，细胞呈转化趋势，逐渐向中、晚幼粒细胞转化。一般在治疗的第20天左右，骨髓中异常早幼粒细胞显著减少，而以中、晚幼粒细胞为主。在整个治疗过程中，没有发现细胞有细胞毒样改变。
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四、达CR时间
A、B两组患者达CR时间分别为32.4±6.5和27.6±3.0天(P=0.0758)，两组比较无显著差异。
五、无复发生存率
对达到CR者进行随访，随访期2～24个月，中位随访期12个月，其中失访1例。两组患者的无复发生存率比较无显著差异(P=0.0577)。生存曲线见图1。
图1 累积生存比例(Kaplan-Meier)曲线
六、毒副反应及并发症
6例患者用药后出现皮肤瘙痒、丘疹、红斑样改变。5例出现食欲减退，轻度恶心呕吐。1例因严重皮肤损害、肝功能显著异常(ALT、AST增高>300u)，经54天As2O3治疗无效而终止治疗。3例患者出现ALT、AST轻中度增高(转氨酶<300u)，经用保肝药物治疗，在治疗结束后肝功能恢复正常。1例于治疗过程中白细胞继续增高，第22天达高峰，为167×109/L，并发ARDS，经加用化疗、激素等治疗后CR。1例于治疗中EKG示T波低平，I°房室传导阻滞，2例窦性心动过速。治疗结束2周后复查EKG恢复正常。5例出现骨骼疼痛。治疗过程中未发生治疗相关性出血。副反应发生例/次共为21例/次，A组患者副反应发生例/次占发生例/次的76.2%(16/21)，B组患者副反应发生例/次占总发生例/次的23.6%(5/21)。因此，在副反应发生中以白细胞增高者占多数。
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讨论
临床研究结果显示，As2O3注射液治疗复发APL有肯定的疗效，本文报道As2O3治疗28例复发APL，CR率达96.4%。这些患者既往都接受过ATRA治疗，对ATRA产生耐药，而用As2O3注射液有效，表明As2O3注射液与ATRA无交叉耐药。
在As2O3注射液治疗中，大部分患者(74.1%)出现白细胞升高，但也有部分患者白细胞没有显著变化或有下降趋势，其发生机制尚不清楚，可能这两类患者的白血病细胞存在某种差异。A组患者白细胞在达到峰值后，白细胞计数迅速下降。体外研究发现，As2O3注射液有诱导细胞分化成熟及促进细胞凋亡的双重作用，这可能是大部分患者在As2O3注射液治疗过程中出现白细胞增高随后又迅速下降的原因。在As2O3注射液治疗时其外周血象和骨髓象的某些改变与用ATRA治疗时有些相似，如出现白细胞高峰，骨髓增生不受抑制，细胞呈现转化趋势，但两者在细胞形态上的改变存在显著不同，这种改变与细胞毒药物应用时也不一样，表明As2O3注射液是有别于传统化疗及全反式维甲酸类诱导分化剂治疗的一种药物。体外研究证实，As2O3注射液以促进细胞凋亡作用为主。As2O3注射液作用于急性早幼粒细胞白血病细胞株(NB4)后，下调bcl-2基因表达和改变PML-RARα蛋白定位，从而促进细胞发生凋亡[4]。在治疗过程中我们还对骨髓象进行了与白细胞同步的动态观察，无论患者外周血白细胞升高或维持在低水平，他们的骨髓象都呈增生活跃或明显活跃状态，未发现骨髓增生受抑情况，在整个治疗过程中，骨髓中各阶段中性粒细胞形态和数量也有相应的动态改变。在外周血白细胞数达高峰时，骨髓中有核细胞数量增多，但异常早幼粒细胞比例并没有显著增高，而异常早幼粒细胞形态发生改变，细胞核固缩或核膜向核内凹陷，部分细胞胞浆内颗粒减少。这些改变也有别于传统的化疗和全反式维甲酸类药物的治疗所见。
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在对白细胞和骨髓象进行动态观察同时，本文还观察了患者在治疗中的副反应发生情况，结果表明As2O3注射液副反应轻，绝大部分患者均能耐受。某些不良反应和并发症，如ARDS、骨骼酸痛、EKG变化等可能与白细胞显著增高密切相关，因此当患者白细胞显著增高时，及时加用化疗，对控制白细胞数量，减少高白细胞并发症的发生显得尤为重要。
患者白细胞计数水平尽管存在差异，但其达CR时间以及CR后无复发生存率比较无显著差异。表明白细胞数量的变化并不是影响CR和复发的唯一或根本的因素。As2O3注射液治疗后患者疾病复发率仍较高，因此有必要寻找一种更有效的缓解后治疗方法，如有效的化疗或干细胞移植治疗等，以期达到疾病的根治。
参考文献
[1] 孙鸿德，李元善，马玲，等.癌灵一号结合中医辩证治疗急性早幼粒细胞白血病32例.中国中西医结合杂志，1992，12：170-172.
, 百拇医药
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(收稿：1998-04-09 修回：1998-12-09), 百拇医药