抗心力衰竭药物临床应用概况
作者：唐国华
单位：咸宁医学院内科学教研室，咸宁 437100
关键词：
咸宁医学院学报990233 心力衰竭(HF)是临床常见危重症。回顾半个世纪以来，随着研究不断深入其治疗大约经历了三个时期：“心肾模式”(本世纪40～60年代)，以强心甙治疗为主；“循环模式”(70～80年代)，联合应用扩管药治疗；“神经激素模式”(80年代末期至今)，认识到神经、内分泌激活对HF发病有着重要意义，提出神经内分泌拮抗剂应用，特别是血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)类药物应用，改变了HF的预后，有着划时代意义。本文就临床常用强心药、利尿药、扩管药、神经内分泌拮抗剂等应用概况作一简要叙述。
1 强心剂
1.1 洋地黄
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1.1.1 药理作用
(1)强心作用：通过抑制心肌细胞膜的K-Na-ATPase 使细胞内Ca2+升高，产生正性肌力作用而不增加心脏耗氧量。
(2)降低交感神经系统(SNS)和肾素—血管紧张素系统(RAS)活性，恢复压力感受器的敏感性，增强迷走神经活性。
1.1.2 应用评价
(1)疗效确切，能消除充血症状，改善血流动力学，增加运动耐量，提高生活质量，长期用药疗效不减，无耐药现象，可保持喷血分数(EF)持续增加，对窦性心律HF仍有效。packer M，观察Digoxin+ACEI+利尿剂联合治疗慢性心力衰竭(CHF)，分为撤药组(指Digoxin)与未撤药组，结果证明前者心衰恶化率为25%，后者恶化率为5%，从而肯定了Digoxin的作用与地位[1]。
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(2)由于当前抗HF措施增多，洋地黄适应范围逐渐减少(尤对急性心衰)，同时也趋于小剂量用药。
(3)不同病因HF效果有差异，对DCM、二尖瓣病变、主动脉瓣病变、陈旧心肌梗死、高心病等所致中、重度收缩性CHF效果较好，对伴有室上性快速心律失常者效果更佳。
(4)安全范围窄，无正性心肌弛缓作用，据报道Digoxin对总病死率无影响，呈中性作用[2]。
1.2 β-肾上腺能受体激动剂
由于HF时机体SNS处激活状态，且β1-肾上腺能受体下调，故β1-肾上腺能受体激动剂一般不宜应用，β2-肾上腺能受体激动剂缓解症状有限，且具耐受性，目前已不用，现常用是多巴酚丁胺及非特异性β-肾上腺能受体激动剂多巴胺。
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1.2.1 药理作用
激活腺苷酸环化酶(AC)，催化ATP生成cAMP，使cAMP增高，促使细胞膜上的Ca2+通道开放，导致Ca2+内流，从而增加细胞内钙水平，增强心肌收缩，且有扩张血管及正性弛缓心肌作用。
1.2.2 临床评价
长期应用可使β-AR下调，增加心肌耗氧量、产生耐药及致心律失常和使病死率增加，故仅限于急性HF或CHF其它疗法无效时短期应用。Xamoterol为部份β1-AR激动剂，对SNS起双向调节作用，即休息时起轻度β1-AR激动作用，运动时呈β1-AR阻滞作用，长期应用β1-AR不下调，也不增加心肌耗氧量，能改善血流动力学及提高运动耐量，但与安慰组对比可增加病死率[3]。
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1.3 磷酸二酯酶抑制剂(PDEI)
1.3.1 药理作用
通过抑制cAMP降解，使cAMP增高，促使Ca2+通道开放，钙内流而增强肌力，同时兼有扩管及正性弛缓心肌作用。
1.3.2 临床评价
由于衰竭心肌cAMP缺乏，故疗效有限，长期应用效果不肯定，不良反应多为消化道症状，肝损害、血小板降低、发热等。packer M,报道Milrinone可使HF总病死率增加28%，心血管病死亡率增加34%[4]。katz认为，心肌内cAMP升高，犹如死亡丧钟。故仅适用重症常规治疗无效患者短期静脉给药。
2 利尿剂
2.1 药理作用
, 百拇医药
减低心脏前负荷，缓解体液潴留和血管充血所致的症状。
2.2 药理评价
(1)缓解症状迅速，是治疗HF的一线基础药物，但不降低病死率，不能长期稳定病情，对无充血表现者使用利尿剂无效，且因神经、内分泌激活带来不利影响。
(2)对肺心病、大量心包积液、前向性HF、右室急性心肌梗塞、舒张功能障碍HF等患者慎用利尿剂。
(3)过度利尿可导致水电解质紊乱，诱发洋地黄中毒，若与ACEI联合应用更为合理。
(4)长期使用袢利尿剂可致远端肾小管肥大，使Na+回收增加而减弱其利尿作用，若与噻嗪类药物联合应用则可避免之。
3 扩管药
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3.1 药理作用
扩张静脉血管降低心前负荷，缓解瘀血症状；扩张动脉血管降低心后负荷，增加心排出量及减少血液返流。
3.2 临床评价
(1)适用于AMI、高血压心脏病、二狭所致急性左心衰及难治心衰，尤当伴瓣膜返流者，对瓣膜狭窄及流出道梗阻者不宜应用扩动脉血管药。
(2)长期应用可激活RAS及SNS而失效。
(3)不同机制扩管药远期疗效有较大差异，且血流动力学效应与病死率改善不相符。肼屈嗪+硝酸酯类联合治疗HF，可降低病死率[5]，而哌唑嗪对病死率结论不一，且易耐药；Epoprostenol对病死率影响结论不一，不宜用于HF；Flosequinan可加重HF，且使病死率增加41%[6]；钙拮抗剂可用于舒张障碍性HF，但对收缩障碍性HF未能证实有效，并屡见报道因其负性肌力作用使症状加重和病死率增加。新制剂氨氯地平无负性肌力作用，但其远期效果尚待进一步观察。
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4 血管紧张素转化酶抑制剂
4.1 药理作用
(1)扩张血管，抑制SNS递质释放及RAS活性从而扩张动、静脉使心输出量增加，能舒张肾出球小动脉，降低肾小球滤过压，增加肾血流保护肾功能。
(2)抗心血管病理性重构作用，抑制心肌肥大与血管壁增厚。
(3)保护血管内皮细胞。实验证明能逆转HF、高血压，动脉硬化与高血脂所致内皮功能损伤，恢复内皮依赖性血管舒张作用，同时可清除自由基及抗氧化作用，减轻心肌缺血性损伤，缩小梗死范围。
4.2 临床评价
(1)ACEI是治疗HF的基础，适用于不同病因，不同程度的HF，能改善症状，提高生活质量，防治心血管重构，阻止HF恶化，降低病死率，对无症状左室功能障碍亦有明显疗效。研究证明Enalpril可使严重HF总病死率下降27%，与安慰组相比心功能明显改善，心影明显缩小，同时可减少其它抗心衰药物用量[7]。对中度HF，Enalpril可使总病死率下降16%[8]。Pfeffer MA，报道Captopril治疗左室收缩障碍患者使总病死率下降19%，并使再发心梗下降25%[9]。
, 百拇医药
(2)防止K+、Mg2+丢失，纠正电解质紊乱。
(3)无扩管后继发心动过速与水钠潴留作用。
(4)缓解症状慢，不能减少非ACE(chymase)介导的血管紧张素Ⅱ(ATⅡ)生成效应，不良反应有低血压、肾衰、咳嗽、高钾及青酶胺样反应(皮疹。E细胞增高，味觉异常或消失等)。
5 β-肾上腺能受体阻滞剂
由于此类药有负性肌力作用，可加重HF，故一般禁用于HF患者。近10余年来，积累了一些应用β-肾上腺能受体阻滞剂的病例，证实可缓解症状，改善预后，这为HF治疗学开辟了新途径。katz曾预言(1992年)至2000年心衰治疗将发生180转弯，即用负性肌力药代替正性肌力药。
5.1 药理作用
, 百拇医药
(1)促使衰竭心肌细胞的β-肾上腺能受体密度上调，恢复心肌对儿茶酚胺的敏感性。
(2)纠正由于SNS支配不均所造成心室壁局部异常运动，从而恢复心肌舒缩协调性，改善心肌弛缓性、充盈和顺应性。
(3)抑制SNS介导血管收缩和RAS、AVP释放和继发效应。
(4)降低血中儿茶酚胺，改善由于儿茶酚胺持久增高引起的代谢和心血管损害。
(5)降低心肌耗氧量、乳酸释放及心脏作功，并纠正衰竭心肌中异常的细胞内Ca2+的作用。
5.2 临床评价
(1)适应症尚待研究。对扩张型心肌病(DCM)，缺血性心肌病，风湿性心脏病房颤室率快等常规治疗不理想时可试用，对单纯舒张障碍HF有效。
, 百拇医药
(2)逐渐增量，初始小剂量，每周增加一次直至靶剂量，治疗最佳效果需6～12个月达到，若与Digoxin合用，效果更佳。
(3)对病死率影响尚待进一步研究，Waagstein F,1993年采用Mitoprolol与Digoxn,利尿剂ACEI综合治疗DCM使病死率下降34%，但单独应用与安慰组无区别[10]。CIBIS 1994年报道用bisoprolol治疗冠心所致HF与安慰组对照也未发现能降低病死率[11]。packer M,1996年报道卡维地洛(Carvedilol)与安慰组对照可使病死率下降65%，且猝死率明显下降[12]。Carvedilol为一非选择性β-肾上腺能受体阻滞剂，无内在拟交感活性，并可阻滞α1-肾上腺能受体，使血管扩张，对心肌缺氧损伤有保护作用，同时有抗氧化作用及抑制平滑肌增殖和迁移作用。初步证明对血脂和糖代谢无不良影响，是较有前途的药物。
, http://www.100md.com 总之，ACEI具有扩张血管、抗心血管重构、保护血管内皮细胞等作用。能降低病死率，延长寿命，是CHF的基础治疗药物，除肾功能不全，低血压外均可使用，并强调早期用药。
洋地黄与利尿剂目前仍被临床广泛应用，其疗效确切，是CHF一线常规治疗药物，但对病死率无影响。且洋地黄不宜用于单纯舒张功能障碍CHF，利尿剂对舒张功能障碍CHF亦应慎用。
c-AMP依赖性正性肌力药(β-肾上腺能受体激动剂、PDEI等)具有正性肌力，正性弛缓兼有扩管作用，但可增加心肌耗氧量、致心律失常、使病死率增加，可作为二线药物短期应用。
不同机制扩管药远期疗效有较大差异，长期应用因激活RAS及SNS 而失效，故主用于急性左心衰。有报道肼屈嗪+硝酸酯类联合应用可降低病死率，但因毒副作用难以推广，其它扩管药可使病死率增加或结论不一。钙拮抗剂因其负性肌力作用故可加重CHF并使病死率增加，除对部份单纯舒张障碍CHF有效外，不宜选用。
, http://www.100md.com
β-肾上腺能受体阻滞剂其适应范围尚待进一步研究，除用于单纯舒张功能障碍CHF外，可作为收缩功能障碍CHF的二线治疗药物，且宜与Digoxin、ACEI等合用。卡维地洛除具β-肾上腺能受体阻滞作用外，兼有α1-肾上腺能受体阻滞作用，具有多种心血管良好效应，初步证明可降低病死率，值得进一步研究。
修饰衰竭心肌的基因表达即基因治疗是21世纪重要发展趋向。
参考文献
1 Packer M.withdrawal of digoxin from patients with chronic heart failure with angiotensincoverting-enzyme inhibitors,N Engl J Med,1993;329:1
2 The digitalis investigation Group.The effect of digoxin on mortality and morbidity in patienes with heart failure.N Engl J Med,1997;336：525
, 百拇医药
3 The Xamoterol in severe heart failure study Group.Xamoterol in severe heart failure.Lancet,1990;336:1
4 Packer M.Effect of milrinone on mortality in severe chronic heart failure.N Engl J Med,1991;325：1468
5 cohn JN.Effect of Vasodilator therapy on mortality in chronic congestive failure:results of a Veterrans Administration cooperative study.N Engl J Med,1986；314：1547
6 Packer M.Effect of flosequinan on Survival in chronic heart failure:Preliminary results of the PROFILE study.circulation,1993；88：1
, 百拇医药
7 The CONSENSUS Trial study group.Effect of enalpril on mortality in severe congestive heart failure:results of the cooperative North scandinavian Enalpril survival study.N Engl J Med,1987；316：1429
8 The SOLVD invegtigation.Effect of enalpril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure.N Enge J Med，1991；325：293
9 Pfeffer MA.Effect of captopril on mortality and morbidity in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction:results of the survival and ventricular enlargment trial.N Engl J Med,1992；327：669
, http://www.100md.com
10 Waagstein F.Beneficial effects of metoprolol in idiopathic dilated Cardiomyopathy Lancet,1993；342：1441
11 CIBIS investigators and committees.Arandomized trial of blockade in heare failure:the cardiac insufficiency bisoprolol study circulation，1994；90：1765
12 Packer M.The effect of carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heant failure.N Eage J Med,1996；334：1349
收稿日期：1999-02-12, 百拇医药
单位：咸宁医学院内科学教研室，咸宁 437100
关键词：
咸宁医学院学报990233 心力衰竭(HF)是临床常见危重症。回顾半个世纪以来，随着研究不断深入其治疗大约经历了三个时期：“心肾模式”(本世纪40～60年代)，以强心甙治疗为主；“循环模式”(70～80年代)，联合应用扩管药治疗；“神经激素模式”(80年代末期至今)，认识到神经、内分泌激活对HF发病有着重要意义，提出神经内分泌拮抗剂应用，特别是血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)类药物应用，改变了HF的预后，有着划时代意义。本文就临床常用强心药、利尿药、扩管药、神经内分泌拮抗剂等应用概况作一简要叙述。
1 强心剂
1.1 洋地黄
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1.1.1 药理作用
(1)强心作用：通过抑制心肌细胞膜的K-Na-ATPase 使细胞内Ca2+升高，产生正性肌力作用而不增加心脏耗氧量。
(2)降低交感神经系统(SNS)和肾素—血管紧张素系统(RAS)活性，恢复压力感受器的敏感性，增强迷走神经活性。
1.1.2 应用评价
(1)疗效确切，能消除充血症状，改善血流动力学，增加运动耐量，提高生活质量，长期用药疗效不减，无耐药现象，可保持喷血分数(EF)持续增加，对窦性心律HF仍有效。packer M，观察Digoxin+ACEI+利尿剂联合治疗慢性心力衰竭(CHF)，分为撤药组(指Digoxin)与未撤药组，结果证明前者心衰恶化率为25%，后者恶化率为5%，从而肯定了Digoxin的作用与地位[1]。
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(2)由于当前抗HF措施增多，洋地黄适应范围逐渐减少(尤对急性心衰)，同时也趋于小剂量用药。
(3)不同病因HF效果有差异，对DCM、二尖瓣病变、主动脉瓣病变、陈旧心肌梗死、高心病等所致中、重度收缩性CHF效果较好，对伴有室上性快速心律失常者效果更佳。
(4)安全范围窄，无正性心肌弛缓作用，据报道Digoxin对总病死率无影响，呈中性作用[2]。
1.2 β-肾上腺能受体激动剂
由于HF时机体SNS处激活状态，且β1-肾上腺能受体下调，故β1-肾上腺能受体激动剂一般不宜应用，β2-肾上腺能受体激动剂缓解症状有限，且具耐受性，目前已不用，现常用是多巴酚丁胺及非特异性β-肾上腺能受体激动剂多巴胺。
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1.2.1 药理作用
激活腺苷酸环化酶(AC)，催化ATP生成cAMP，使cAMP增高，促使细胞膜上的Ca2+通道开放，导致Ca2+内流，从而增加细胞内钙水平，增强心肌收缩，且有扩张血管及正性弛缓心肌作用。
1.2.2 临床评价
长期应用可使β-AR下调，增加心肌耗氧量、产生耐药及致心律失常和使病死率增加，故仅限于急性HF或CHF其它疗法无效时短期应用。Xamoterol为部份β1-AR激动剂，对SNS起双向调节作用，即休息时起轻度β1-AR激动作用，运动时呈β1-AR阻滞作用，长期应用β1-AR不下调，也不增加心肌耗氧量，能改善血流动力学及提高运动耐量，但与安慰组对比可增加病死率[3]。
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1.3 磷酸二酯酶抑制剂(PDEI)
1.3.1 药理作用
通过抑制cAMP降解，使cAMP增高，促使Ca2+通道开放，钙内流而增强肌力，同时兼有扩管及正性弛缓心肌作用。
1.3.2 临床评价
由于衰竭心肌cAMP缺乏，故疗效有限，长期应用效果不肯定，不良反应多为消化道症状，肝损害、血小板降低、发热等。packer M,报道Milrinone可使HF总病死率增加28%，心血管病死亡率增加34%[4]。katz认为，心肌内cAMP升高，犹如死亡丧钟。故仅适用重症常规治疗无效患者短期静脉给药。
2 利尿剂
2.1 药理作用
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减低心脏前负荷，缓解体液潴留和血管充血所致的症状。
2.2 药理评价
(1)缓解症状迅速，是治疗HF的一线基础药物，但不降低病死率，不能长期稳定病情，对无充血表现者使用利尿剂无效，且因神经、内分泌激活带来不利影响。
(2)对肺心病、大量心包积液、前向性HF、右室急性心肌梗塞、舒张功能障碍HF等患者慎用利尿剂。
(3)过度利尿可导致水电解质紊乱，诱发洋地黄中毒，若与ACEI联合应用更为合理。
(4)长期使用袢利尿剂可致远端肾小管肥大，使Na+回收增加而减弱其利尿作用，若与噻嗪类药物联合应用则可避免之。
3 扩管药
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3.1 药理作用
扩张静脉血管降低心前负荷，缓解瘀血症状；扩张动脉血管降低心后负荷，增加心排出量及减少血液返流。
3.2 临床评价
(1)适用于AMI、高血压心脏病、二狭所致急性左心衰及难治心衰，尤当伴瓣膜返流者，对瓣膜狭窄及流出道梗阻者不宜应用扩动脉血管药。
(2)长期应用可激活RAS及SNS而失效。
(3)不同机制扩管药远期疗效有较大差异，且血流动力学效应与病死率改善不相符。肼屈嗪+硝酸酯类联合治疗HF，可降低病死率[5]，而哌唑嗪对病死率结论不一，且易耐药；Epoprostenol对病死率影响结论不一，不宜用于HF；Flosequinan可加重HF，且使病死率增加41%[6]；钙拮抗剂可用于舒张障碍性HF，但对收缩障碍性HF未能证实有效，并屡见报道因其负性肌力作用使症状加重和病死率增加。新制剂氨氯地平无负性肌力作用，但其远期效果尚待进一步观察。
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4 血管紧张素转化酶抑制剂
4.1 药理作用
(1)扩张血管，抑制SNS递质释放及RAS活性从而扩张动、静脉使心输出量增加，能舒张肾出球小动脉，降低肾小球滤过压，增加肾血流保护肾功能。
(2)抗心血管病理性重构作用，抑制心肌肥大与血管壁增厚。
(3)保护血管内皮细胞。实验证明能逆转HF、高血压，动脉硬化与高血脂所致内皮功能损伤，恢复内皮依赖性血管舒张作用，同时可清除自由基及抗氧化作用，减轻心肌缺血性损伤，缩小梗死范围。
4.2 临床评价
(1)ACEI是治疗HF的基础，适用于不同病因，不同程度的HF，能改善症状，提高生活质量，防治心血管重构，阻止HF恶化，降低病死率，对无症状左室功能障碍亦有明显疗效。研究证明Enalpril可使严重HF总病死率下降27%，与安慰组相比心功能明显改善，心影明显缩小，同时可减少其它抗心衰药物用量[7]。对中度HF，Enalpril可使总病死率下降16%[8]。Pfeffer MA，报道Captopril治疗左室收缩障碍患者使总病死率下降19%，并使再发心梗下降25%[9]。
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(2)防止K+、Mg2+丢失，纠正电解质紊乱。
(3)无扩管后继发心动过速与水钠潴留作用。
(4)缓解症状慢，不能减少非ACE(chymase)介导的血管紧张素Ⅱ(ATⅡ)生成效应，不良反应有低血压、肾衰、咳嗽、高钾及青酶胺样反应(皮疹。E细胞增高，味觉异常或消失等)。
5 β-肾上腺能受体阻滞剂
由于此类药有负性肌力作用，可加重HF，故一般禁用于HF患者。近10余年来，积累了一些应用β-肾上腺能受体阻滞剂的病例，证实可缓解症状，改善预后，这为HF治疗学开辟了新途径。katz曾预言(1992年)至2000年心衰治疗将发生180转弯，即用负性肌力药代替正性肌力药。
5.1 药理作用
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(1)促使衰竭心肌细胞的β-肾上腺能受体密度上调，恢复心肌对儿茶酚胺的敏感性。
(2)纠正由于SNS支配不均所造成心室壁局部异常运动，从而恢复心肌舒缩协调性，改善心肌弛缓性、充盈和顺应性。
(3)抑制SNS介导血管收缩和RAS、AVP释放和继发效应。
(4)降低血中儿茶酚胺，改善由于儿茶酚胺持久增高引起的代谢和心血管损害。
(5)降低心肌耗氧量、乳酸释放及心脏作功，并纠正衰竭心肌中异常的细胞内Ca2+的作用。
5.2 临床评价
(1)适应症尚待研究。对扩张型心肌病(DCM)，缺血性心肌病，风湿性心脏病房颤室率快等常规治疗不理想时可试用，对单纯舒张障碍HF有效。
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(2)逐渐增量，初始小剂量，每周增加一次直至靶剂量，治疗最佳效果需6～12个月达到，若与Digoxin合用，效果更佳。
(3)对病死率影响尚待进一步研究，Waagstein F,1993年采用Mitoprolol与Digoxn,利尿剂ACEI综合治疗DCM使病死率下降34%，但单独应用与安慰组无区别[10]。CIBIS 1994年报道用bisoprolol治疗冠心所致HF与安慰组对照也未发现能降低病死率[11]。packer M,1996年报道卡维地洛(Carvedilol)与安慰组对照可使病死率下降65%，且猝死率明显下降[12]。Carvedilol为一非选择性β-肾上腺能受体阻滞剂，无内在拟交感活性，并可阻滞α1-肾上腺能受体，使血管扩张，对心肌缺氧损伤有保护作用，同时有抗氧化作用及抑制平滑肌增殖和迁移作用。初步证明对血脂和糖代谢无不良影响，是较有前途的药物。
, http://www.100md.com 总之，ACEI具有扩张血管、抗心血管重构、保护血管内皮细胞等作用。能降低病死率，延长寿命，是CHF的基础治疗药物，除肾功能不全，低血压外均可使用，并强调早期用药。
洋地黄与利尿剂目前仍被临床广泛应用，其疗效确切，是CHF一线常规治疗药物，但对病死率无影响。且洋地黄不宜用于单纯舒张功能障碍CHF，利尿剂对舒张功能障碍CHF亦应慎用。
c-AMP依赖性正性肌力药(β-肾上腺能受体激动剂、PDEI等)具有正性肌力，正性弛缓兼有扩管作用，但可增加心肌耗氧量、致心律失常、使病死率增加，可作为二线药物短期应用。
不同机制扩管药远期疗效有较大差异，长期应用因激活RAS及SNS 而失效，故主用于急性左心衰。有报道肼屈嗪+硝酸酯类联合应用可降低病死率，但因毒副作用难以推广，其它扩管药可使病死率增加或结论不一。钙拮抗剂因其负性肌力作用故可加重CHF并使病死率增加，除对部份单纯舒张障碍CHF有效外，不宜选用。
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β-肾上腺能受体阻滞剂其适应范围尚待进一步研究，除用于单纯舒张功能障碍CHF外，可作为收缩功能障碍CHF的二线治疗药物，且宜与Digoxin、ACEI等合用。卡维地洛除具β-肾上腺能受体阻滞作用外，兼有α1-肾上腺能受体阻滞作用，具有多种心血管良好效应，初步证明可降低病死率，值得进一步研究。
修饰衰竭心肌的基因表达即基因治疗是21世纪重要发展趋向。
参考文献
1 Packer M.withdrawal of digoxin from patients with chronic heart failure with angiotensincoverting-enzyme inhibitors,N Engl J Med,1993;329:1
2 The digitalis investigation Group.The effect of digoxin on mortality and morbidity in patienes with heart failure.N Engl J Med,1997;336：525
, 百拇医药
3 The Xamoterol in severe heart failure study Group.Xamoterol in severe heart failure.Lancet,1990;336:1
4 Packer M.Effect of milrinone on mortality in severe chronic heart failure.N Engl J Med,1991;325：1468
5 cohn JN.Effect of Vasodilator therapy on mortality in chronic congestive failure:results of a Veterrans Administration cooperative study.N Engl J Med,1986；314：1547
6 Packer M.Effect of flosequinan on Survival in chronic heart failure:Preliminary results of the PROFILE study.circulation,1993；88：1
, 百拇医药
7 The CONSENSUS Trial study group.Effect of enalpril on mortality in severe congestive heart failure:results of the cooperative North scandinavian Enalpril survival study.N Engl J Med,1987；316：1429
8 The SOLVD invegtigation.Effect of enalpril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure.N Enge J Med，1991；325：293
9 Pfeffer MA.Effect of captopril on mortality and morbidity in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction:results of the survival and ventricular enlargment trial.N Engl J Med,1992；327：669
, http://www.100md.com
10 Waagstein F.Beneficial effects of metoprolol in idiopathic dilated Cardiomyopathy Lancet,1993；342：1441
11 CIBIS investigators and committees.Arandomized trial of blockade in heare failure:the cardiac insufficiency bisoprolol study circulation，1994；90：1765
12 Packer M.The effect of carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heant failure.N Eage J Med,1996；334：1349
收稿日期：1999-02-12, 百拇医药