复方雷尼替丁对三种溃疡模型作用的研究
作者：胡本容 冯秀玲 聂绍发 向继洲
单位：胡本容 冯秀玲 向继洲 同济医科大学基础医学院药理学教研室， 武汉 430030；聂绍发 同济医科大学公共卫生学院流行病学教研室， 武汉 430030
关键词：雷尼替丁；枸橼酸铋钾；溃疡模型
同济医科大学学报990232 摘要 观察了复方雷尼替丁对幽门结扎型、利血平型和乙酸型等不同类型溃疡模型的作用，结果表明，复方雷尼替丁对3种溃疡模型都有不同程度的保护作用，且疗效与西米替丁相似；此外，复方雷尼替丁尚能显著抑制大鼠基础胃酸的分泌、降低胃蛋白酶活性。为复方雷尼替丁的临床应用提供了理论依据。
中图法分类号 R975， R364.1
Study of Complex Ranitidine on Three Ulcer Models
, 百拇医药
Hu Benrong1, Feng Xiuling1, Nie Shaofa2 et al
1 Department of Pharmacology,School of Basic Medical Sciences,Tongji Medical University, Wuhan 430030
2 Department of Epidemiology, School of Public Health, Tongji Medical University, Wuhan 430030
Abstract The effects of complex Ranitidine on pylorus-ligation-induced, reserpine-induced and acetic acid-induced gastric ulcers were investigated respectively. The results showed that complex Ranitidine had protection against the ulcers in the three models, and its effect is similar to that of cimetidine. In addition, complex Ranitidine can significantly inhibit the basic secretion of gastric acid and activity of pepsinase. This study provided theoretical evidents for the clinical application of Ranitidine.
, 百拇医药
Key words ranitidine; tripotassium dicitrate bismuthate; ulcer model
复方雷尼替丁(含盐酸雷尼替丁、枸橼酸铋钾)为同济医科大学药学院仿制的抗溃疡病新药。本实验观察了该药对3种大白鼠实验性溃疡模型的作用以及对胃液分泌的影响，现将结果报告如下。
1 材料与方法
1.1 药物及试剂
复方雷尼替丁，分别配成60 g/L、30 g/L、15 g/L，空白对照组为蒸馏水；西米替丁(批号85018，江西制药厂)，利血平(批号910724-043，上海医科大学红旗制药厂)。
1.2 动物
Wister大鼠，体重180～200 g。昆明种小鼠，体重18～20 g。由同济医科大学实验动物学部提供。
, http://www.100md.com
1.3 方法
1.3.1复方雷尼替丁对实验性溃疡模型的作用： ①对幽门结扎型溃疡的作用：参见[1,2],取大鼠50只，雌雄各半，随机分组，给药前禁食48 h，自由饮水，麻醉后剖腹，结扎幽门，灌胃给药10 ml/kg，停药后禁水。术后18 h取胃，甲醛固定，观察前胃部溃疡的发生清况，溃疡程度的评价参见[3]。②对利血平型溃疡的作用：参见[1,3]，取昆明种小鼠50只，随机分组，禁食48 h，灌胃给药20 mg/kg，停药后皮下注射利血平10 ml/kg，6 h后脱臼处死，解剖取胃，30 min后，观察胃壁溃疡出现面积。③对乙酸型溃疡的作用：参见[1]，取大鼠50只，禁食24 h，自由饮水，打开腹腔。向腹腔内加入0.2 ml的冰乙酸，1.5 min后用棉签蘸出冰乙酸，术后正常饮食。第2 d将术后大鼠随机分组，灌胃给药10 ml/kg。连续10 d，解剖取胃，用解剖钳测量溃疡面积。
1.3.2 复方雷尼替丁对大鼠胃液分泌的影响：①复方雷尼替丁对胃液量的影响：方法与幽门结扎法相同，术后5 h收集胃液，准确量取胃液量。②复方雷尼替丁对胃酸的影响：取上述一定胃液量，加50 mg/L对二甲基偶氮苯胺乙醇溶液和酚酞乙醇(950 ml/L)溶液各2滴，用NaOH进行滴定。刚出现桔黄色即为游离酸终点，继续滴至刚出现红色，即为总酸终点。③复方雷尼替丁对胃蛋白酶的影响：采用麦特毛细管法[1]，将毛细管灌满蛋清后置于85 ℃热水中使蛋白质凝固，用石蜡将两端封固，贮冰箱中备用。取胃液1 ml，加入0.05 mol/L盐酸溶液15 ml，放进长约2.0 cm的蛋白管两根，塞好瓶口，37 ℃恒温孵24 h。测量蛋白管两端透明部分的长度，以内端之值求其平均值，胃蛋白酶的单位=平均值2×16。
, 百拇医药
1.4 统计学方法
各组均数间两两比较均用t检验。
2 结 果
2.1 复方雷尼替丁对3种溃疡模型的溃疡抑制率
对于幽门结扎型和乙酸型溃疡模型，复方雷尼替丁高、中、低剂量组的溃疡指数与空白对照组比，溃疡抑制率大于50 %，均有显著性差异，其中高剂量组的作用还优于阳性对照组；对于利血平型溃疡模型，复方雷尼替丁高、中剂量组的溃疡抑制率大于50 %，低剂量组仅为27.5 %，但均有显著性差异,结果见表1。
表1 复方雷尼替丁对3种溃疡模型的作用 组 别
动物数(n)
剂量(mg/kg)
, 百拇医药
溃疡指数 (
±s)
溃疡抑制率(%)
幽门结扎型
利血平型
乙酸型
幽门结扎型
利血平型
乙酸型
对照组
10
等体积
3.30±0.71
, http://www.100md.com
2.90±1.13
2.85±0.71
西米替丁组
10
1000
1.20±0.42**
1.10±0.51**
1.01±0.33**
63.83
62.10
64.56
, http://www.100md.com
复方雷尼替丁
低剂量组
10
75
1.5±0.57*
2.10±0.92*
1.20±0.37**
54.55
27.50
57.89
中剂量组
10
, http://www.100md.com
150
1.30±0.46**
1.20±0.63**
1.04±0.35**
60.64
58.50
63.51
高剂量组
10
300
0.50±0.07**▲
, http://www.100md.com
0.60±0.24**▲
0.49±0.23**▲
84.84
79.30
82.81
与对照组比较 * P<0.05 ** P<0.01；与低剂量组比较 ▲ P<0.052.2 复方雷尼替丁对胃液分泌和胃蛋白酶活性的影响
复方雷尼替丁对大鼠胃液量及总酸度无明显影响，但对游离酸有显著的抑制作用，且作用与西米替丁相似；对胃蛋白酶的活性各剂量组也都有显著的抑制作用。结果见表2。
表2 复方雷尼替丁对大鼠胃液分泌及胃蛋白酶活性的影响 组 别
, 百拇医药
动物数
(n)
剂量
(mg/kg)
胃液量
游离酸
抑制率
总酸度
胃蛋白酶的活性
(±s)
对照组
10
, http://www.100md.com
等体积
9.90±2.03
4.40±0.64
8.10±0.70
134.50±32.20
西米替丁组
10
1000
10.10±2.18
1.90±0.58*
56.80
7.80±1.70
, 百拇医药
41.72±10.20*
复方雷尼替丁
高剂量组
10
75
9.60±2.14
1.10±0.42*
75.0
9.60±1.80
64.11±20.14*
中剂量组
, 百拇医药 10
150
9.10±2.05
1.70±0.41*
61.40
7.90±1.60
81.08±23.40*
低剂量组
10
300
10.2±2.31
2.3±0.53*
, 百拇医药
47.7
8.1±1.7
93.30±26.1*
与对照组比较 * P<0.01 3 讨 论
消化性溃疡是临床常见病多发病。常规用药包括抑制胃酸分泌的药物、保护胃粘膜的药物及抑制幽门螺旋杆菌生长的药物[4]。本文采用三种不同发病机制的消化性溃疡模型(两种急性溃疡模型和一种慢性溃疡模型)[5]，观察复方雷尼替丁的影响，研究复方雷尼替丁对消化性溃疡的作用机制。
幽门结扎型溃疡是幽门结扎后使胃液在胃内潴留，造成胃酸、胃蛋白酶的侵蚀消化力处于亢进状态所致。复方雷尼替丁对幽门结扎型溃疡的作用及对胃液分泌的影响，说明削弱胃酸、胃蛋白酶的侵蚀力和增强胃粘膜的保护作用是该药可能的作用机制。利血平型溃疡的产生与迷走神经兴奋、胃分泌与胃运动有关，该药对这种溃疡的保护作用可能与其抑制胃肠运动和胃分泌作用有关。乙酸法溃疡的发生是乙酸直接对胃组织的侵蚀，造成局部血液循环障碍引起溃疡，接近临床，有利于观察药物的治疗效果。本实验结果发现复方雷尼替丁对该模型溃疡有良好的治疗作用，说明该药有促进溃疡愈合的作用。
, http://www.100md.com
综上所述，复方雷尼替丁对3种不同类型的溃疡模型都有不同程度的保护作用，既能抑制胃酸分泌又能保护胃粘膜不受损伤，且疗效与西米替丁相似；此外，该药中枸橼酸铋钾还可抑制幽门螺旋杆菌的生长，因此开发此药具有良好应用前景。
作者简介：胡本容，女，1954年生，主管技师
参考文献
1 新药(西药)临床前研究指导原则汇编(药学 药理学 毒理学). 北京：中华人民共和国卫生部药政局, 1993. 88～90
2 徐克志. 国产异晶形哌吡氮平预防利血平性溃疡的实验研究. 中国药理学报, 1989, 5(13):179
3 Takagi. The effects of drugs on the production and recovery processes of stress ulcer. Jap J Pharmacol, 1968, 18:9
4 林 玲. 抗溃疡新药雷尼替丁枸橼酸铋.药学进展, 1996,20(6):232
5 Okabe S. Effects of cimetidine, a histamine H2-receptor antagonist, on various experiental gastric and duodentnal ulcer. Amer J Digest Dis, 1977,22:667
收稿日期：1998-02-16, 百拇医药
单位：胡本容 冯秀玲 向继洲 同济医科大学基础医学院药理学教研室， 武汉 430030；聂绍发 同济医科大学公共卫生学院流行病学教研室， 武汉 430030
关键词：雷尼替丁；枸橼酸铋钾；溃疡模型
同济医科大学学报990232 摘要 观察了复方雷尼替丁对幽门结扎型、利血平型和乙酸型等不同类型溃疡模型的作用，结果表明，复方雷尼替丁对3种溃疡模型都有不同程度的保护作用，且疗效与西米替丁相似；此外，复方雷尼替丁尚能显著抑制大鼠基础胃酸的分泌、降低胃蛋白酶活性。为复方雷尼替丁的临床应用提供了理论依据。
中图法分类号 R975， R364.1
Study of Complex Ranitidine on Three Ulcer Models
, 百拇医药
Hu Benrong1, Feng Xiuling1, Nie Shaofa2 et al
1 Department of Pharmacology,School of Basic Medical Sciences,Tongji Medical University, Wuhan 430030
2 Department of Epidemiology, School of Public Health, Tongji Medical University, Wuhan 430030
Abstract The effects of complex Ranitidine on pylorus-ligation-induced, reserpine-induced and acetic acid-induced gastric ulcers were investigated respectively. The results showed that complex Ranitidine had protection against the ulcers in the three models, and its effect is similar to that of cimetidine. In addition, complex Ranitidine can significantly inhibit the basic secretion of gastric acid and activity of pepsinase. This study provided theoretical evidents for the clinical application of Ranitidine.
, 百拇医药
Key words ranitidine; tripotassium dicitrate bismuthate; ulcer model
复方雷尼替丁(含盐酸雷尼替丁、枸橼酸铋钾)为同济医科大学药学院仿制的抗溃疡病新药。本实验观察了该药对3种大白鼠实验性溃疡模型的作用以及对胃液分泌的影响，现将结果报告如下。
1 材料与方法
1.1 药物及试剂
复方雷尼替丁，分别配成60 g/L、30 g/L、15 g/L，空白对照组为蒸馏水；西米替丁(批号85018，江西制药厂)，利血平(批号910724-043，上海医科大学红旗制药厂)。
1.2 动物
Wister大鼠，体重180～200 g。昆明种小鼠，体重18～20 g。由同济医科大学实验动物学部提供。
, http://www.100md.com
1.3 方法
1.3.1复方雷尼替丁对实验性溃疡模型的作用： ①对幽门结扎型溃疡的作用：参见[1,2],取大鼠50只，雌雄各半，随机分组，给药前禁食48 h，自由饮水，麻醉后剖腹，结扎幽门，灌胃给药10 ml/kg，停药后禁水。术后18 h取胃，甲醛固定，观察前胃部溃疡的发生清况，溃疡程度的评价参见[3]。②对利血平型溃疡的作用：参见[1,3]，取昆明种小鼠50只，随机分组，禁食48 h，灌胃给药20 mg/kg，停药后皮下注射利血平10 ml/kg，6 h后脱臼处死，解剖取胃，30 min后，观察胃壁溃疡出现面积。③对乙酸型溃疡的作用：参见[1]，取大鼠50只，禁食24 h，自由饮水，打开腹腔。向腹腔内加入0.2 ml的冰乙酸，1.5 min后用棉签蘸出冰乙酸，术后正常饮食。第2 d将术后大鼠随机分组，灌胃给药10 ml/kg。连续10 d，解剖取胃，用解剖钳测量溃疡面积。
1.3.2 复方雷尼替丁对大鼠胃液分泌的影响：①复方雷尼替丁对胃液量的影响：方法与幽门结扎法相同，术后5 h收集胃液，准确量取胃液量。②复方雷尼替丁对胃酸的影响：取上述一定胃液量，加50 mg/L对二甲基偶氮苯胺乙醇溶液和酚酞乙醇(950 ml/L)溶液各2滴，用NaOH进行滴定。刚出现桔黄色即为游离酸终点，继续滴至刚出现红色，即为总酸终点。③复方雷尼替丁对胃蛋白酶的影响：采用麦特毛细管法[1]，将毛细管灌满蛋清后置于85 ℃热水中使蛋白质凝固，用石蜡将两端封固，贮冰箱中备用。取胃液1 ml，加入0.05 mol/L盐酸溶液15 ml，放进长约2.0 cm的蛋白管两根，塞好瓶口，37 ℃恒温孵24 h。测量蛋白管两端透明部分的长度，以内端之值求其平均值，胃蛋白酶的单位=平均值2×16。
, 百拇医药
1.4 统计学方法
各组均数间两两比较均用t检验。
2 结 果
2.1 复方雷尼替丁对3种溃疡模型的溃疡抑制率
对于幽门结扎型和乙酸型溃疡模型，复方雷尼替丁高、中、低剂量组的溃疡指数与空白对照组比，溃疡抑制率大于50 %，均有显著性差异，其中高剂量组的作用还优于阳性对照组；对于利血平型溃疡模型，复方雷尼替丁高、中剂量组的溃疡抑制率大于50 %，低剂量组仅为27.5 %，但均有显著性差异,结果见表1。
表1 复方雷尼替丁对3种溃疡模型的作用 组 别
动物数(n)
剂量(mg/kg)
, 百拇医药
溃疡指数 (
±s)溃疡抑制率(%)
幽门结扎型
利血平型
乙酸型
幽门结扎型
利血平型
乙酸型
对照组
10
等体积
3.30±0.71
, http://www.100md.com
2.90±1.13
2.85±0.71
西米替丁组
10
1000
1.20±0.42**
1.10±0.51**
1.01±0.33**
63.83
62.10
64.56
, http://www.100md.com
复方雷尼替丁
低剂量组
10
75
1.5±0.57*
2.10±0.92*
1.20±0.37**
54.55
27.50
57.89
中剂量组
10
, http://www.100md.com
150
1.30±0.46**
1.20±0.63**
1.04±0.35**
60.64
58.50
63.51
高剂量组
10
300
0.50±0.07**▲
, http://www.100md.com
0.60±0.24**▲
0.49±0.23**▲
84.84
79.30
82.81
与对照组比较 * P<0.05 ** P<0.01；与低剂量组比较 ▲ P<0.052.2 复方雷尼替丁对胃液分泌和胃蛋白酶活性的影响
复方雷尼替丁对大鼠胃液量及总酸度无明显影响，但对游离酸有显著的抑制作用，且作用与西米替丁相似；对胃蛋白酶的活性各剂量组也都有显著的抑制作用。结果见表2。
表2 复方雷尼替丁对大鼠胃液分泌及胃蛋白酶活性的影响 组 别
, 百拇医药
动物数
(n)
剂量
(mg/kg)
胃液量
游离酸
抑制率
总酸度
胃蛋白酶的活性
(
±s)对照组
10
, http://www.100md.com
等体积
9.90±2.03
4.40±0.64
8.10±0.70
134.50±32.20
西米替丁组
10
1000
10.10±2.18
1.90±0.58*
56.80
7.80±1.70
, 百拇医药
41.72±10.20*
复方雷尼替丁
高剂量组
10
75
9.60±2.14
1.10±0.42*
75.0
9.60±1.80
64.11±20.14*
中剂量组
, 百拇医药 10
150
9.10±2.05
1.70±0.41*
61.40
7.90±1.60
81.08±23.40*
低剂量组
10
300
10.2±2.31
2.3±0.53*
, 百拇医药
47.7
8.1±1.7
93.30±26.1*
与对照组比较 * P<0.01 3 讨 论
消化性溃疡是临床常见病多发病。常规用药包括抑制胃酸分泌的药物、保护胃粘膜的药物及抑制幽门螺旋杆菌生长的药物[4]。本文采用三种不同发病机制的消化性溃疡模型(两种急性溃疡模型和一种慢性溃疡模型)[5]，观察复方雷尼替丁的影响，研究复方雷尼替丁对消化性溃疡的作用机制。
幽门结扎型溃疡是幽门结扎后使胃液在胃内潴留，造成胃酸、胃蛋白酶的侵蚀消化力处于亢进状态所致。复方雷尼替丁对幽门结扎型溃疡的作用及对胃液分泌的影响，说明削弱胃酸、胃蛋白酶的侵蚀力和增强胃粘膜的保护作用是该药可能的作用机制。利血平型溃疡的产生与迷走神经兴奋、胃分泌与胃运动有关，该药对这种溃疡的保护作用可能与其抑制胃肠运动和胃分泌作用有关。乙酸法溃疡的发生是乙酸直接对胃组织的侵蚀，造成局部血液循环障碍引起溃疡，接近临床，有利于观察药物的治疗效果。本实验结果发现复方雷尼替丁对该模型溃疡有良好的治疗作用，说明该药有促进溃疡愈合的作用。
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综上所述，复方雷尼替丁对3种不同类型的溃疡模型都有不同程度的保护作用，既能抑制胃酸分泌又能保护胃粘膜不受损伤，且疗效与西米替丁相似；此外，该药中枸橼酸铋钾还可抑制幽门螺旋杆菌的生长，因此开发此药具有良好应用前景。
作者简介：胡本容，女，1954年生，主管技师
参考文献
1 新药(西药)临床前研究指导原则汇编(药学 药理学 毒理学). 北京：中华人民共和国卫生部药政局, 1993. 88～90
2 徐克志. 国产异晶形哌吡氮平预防利血平性溃疡的实验研究. 中国药理学报, 1989, 5(13):179
3 Takagi. The effects of drugs on the production and recovery processes of stress ulcer. Jap J Pharmacol, 1968, 18:9
4 林 玲. 抗溃疡新药雷尼替丁枸橼酸铋.药学进展, 1996,20(6):232
5 Okabe S. Effects of cimetidine, a histamine H2-receptor antagonist, on various experiental gastric and duodentnal ulcer. Amer J Digest Dis, 1977,22:667
收稿日期：1998-02-16, 百拇医药