免疫功能低下宿主铜绿假单胞菌耐药性监测*
作者：孙自镛 申正义
单位：同济医科大学附属同济医院感染科,武汉 430030
关键词：免疫功能低下宿主；铜绿假单胞菌；抗药性；微生物
同济医科大学学报990215 摘要 1996年收集武汉市13所医院免疫功能低下人群临床分离的345株铜绿假单胞菌，采用琼脂稀释法对临床常用的10种抗生素进行了体外抗菌活性研究。结果显示：亚胺培南/西司他丁、阿米卡星、哌拉西林、头孢他啶、环丙沙星抗菌活性强(>90 %)，以亚胺培南/西司他丁最强，MIC50、MIC90分别为2、4 μg/ml；头孢哌酮、氨曲南敏感率分别为86 %、57 %，其它抗生素抑菌作用较差(<30 %)。耐5种以上抗生素菌株占16 %。83 %耐庆大霉素菌株对阿米卡星保持着敏感性。据此，为免疫功能低下人群感染铜绿假单胞菌合理使用抗菌药物提供依据。
, 百拇医药
中图法分类号 R515.9, R915
Monitoring of Antimicrobial Agents Against P. Aeruginosa Isolated from Immunocom Promised Patients
Sun Ziyong， Shen Zhengyi
Department of Nosocomial Infection Control, Tongji Hospital,Tongji Medical University, Wuhan 430030
Abstract The activity of ten most commonly used antimicrobial agents against 345 strains of P.aeruginosa isolated from immunocompromised patients in 13 Wuhan hospitals were measured by agar dilution method in 1996. Susceptibility to imipenem/cilastatin, amikacin, piperacillin, ceftazidime, ciprofloxacin was high (more than 90 %). Imipenem/cilastatin was the best with the MIC50 and MIC90 being 2 and 4 μg/ml, respectively. Susceptibility to cefoperazone and antronem was 86 %,57 %, respectively. The others were less than 30 %. The strains of resistance to over 5 antimicrobial agents accounted for 16 %. 83 % strains resistant to gentamicin were sensitive about amikacin. The results seem to be helpful in providing guide lines for clinical doctors to choose antimicrobial agents rationally in dealing with the immunocompromised patients infected with P. aeruginosa.
, 百拇医药
Key words immunocompromised host; P. aeruginosa; antimicrobial resistance; microorganism
铜绿假单胞菌是引起医院感染的主要细菌之一，尤其在免疫功能低下人群中，该菌的感染率高，病情来势凶猛，变化迅速，正确的抗菌药物治疗极为重要。我们对武汉地区免疫功能低下人群临床分离的345株铜绿假单胞菌进行了10种临床常用抗菌药物体外活性对比研究，供临床医师选药时参考。
1 材料与方法
1.1 菌株来源
1996年1月至12月在武汉地区13所500张以上床位的医院，连续收集各类免疫功能低下者铜绿假单胞菌345株。
1.2 抗菌药物
, http://www.100md.com
哌拉西林(PIP)、头孢噻肟(FTX)、头孢哌酮(CFP)、庆大霉素(GEN)、阿米卡星(AMK)为中国药品生物制品检定所标准品，头孢他啶(CAZ)为英国Glaxo公司产品，亚胺配南/ 西司他丁(IPM)为美国Merk公司产品，氨曲南(ATM)为美国Squibb公司产品，头孢三嗪(CRO)为瑞士Roche公司产品，环丙沙星(CIP)为广州南新制药有限公司产品。
1.3 最低抑菌浓度(MIC)测定
采用琼脂稀释法，Denley A 400多点接种仪，接种菌量为104 CFU/点。
1.4 β-内酰胺酶测定
用Nitrocefin纸片(美国BBL公司产品)进行产酶菌测定。
1.5 数据分析
, http://www.100md.com
采用世界卫生组织细菌耐药性监测组WHONET-3软件。
2 结 果
2.1 细菌分布
345株铜绿假单胞菌来自4所教学医院197株(57 %)，职工医院78株(23 %)，市立医院57株(17 %)，部队医院13株(4 %)；内科167株(48 %)，外科92株(27 %)，儿科33株(10 %)，门诊20株(6 %)，其它科室33株(10 %)；呼吸道208株(60 %)，伤口分泌物85株(25 %)，尿13 株(4 %)，血骨髓10株(3 %)，其它标本29株(8 %)；男性239株(69 %)，女性106株(31 %)，男性高于女性(P<0.01)。β-内酰胺酶产生率为98 %(52/53)。
免疫功能低下人群铜绿假单胞菌分布：①严重原发病组( 包括严重肝、肾、呼吸、胃肠、感染、内分泌及胶原组织病等)142株(41 %)；②各种创伤、大手术、大面积烧伤、器官移植及损伤性器械检查、治疗组47株(14 %)；③恶性肿瘤及血液病组( 癌症、白血病、恶性组织细胞病、再生障碍性贫血、多发性骨髓瘤等)32株(9 %)；④年龄大于60岁无以上严重疾病者82株(24 %)；⑤新生儿组17株(5 %)；其它25株(7 %)。
, 百拇医药
2.2 体外抗菌活性研究
2.2.1 10种抗生素对免疫功能低下人群临床分离铜绿假单胞菌的抗菌活性：结果见表1。
表1 345株铜绿假单胞菌对抗生素的敏感性 抗生素
%R
%S
MIC50
MIC90
几何
均数
高度耐药
率(%)*
, 百拇医药
PIP
7
93
8
64
8.58
7
FTX
30
8
32
128
30.93
13
, http://www.100md.com
CRO
54
9
64
256
54.39
34
CFP
6
86
8
32
8.65
4
, http://www.100md.com
CAZ
5
92
2
8
3.24
2
IPM
3
94
2
4
1.62
0.3
, http://www.100md.com
GEN
34
30
8
512
13.46
17
AK
5
94
3
16
6.77
3
, http://www.100md.com
CIP
6
92
0.25
1
0.33
0
ATM
22
57
8
64
13.35
9
, 百拇医药
* MIC>100 μg/ml
2.2.2 不同医院间抗生素抗菌活性比较：市立医院阿米卡星、氨曲南耐药率分别为12 %、28 %，阿米卡星的MIC50、MIC90分别为8、128 μg/ml，氨曲南的MIC50MIC90分别为16、256 μg/ml；教学医院耐药率分别为3 %、17 %，MIC50、MIC90分别为8、16 μg/ml，8、32 μg/ml，差异有显著性意义(均为P<0.05)。
2.2.3 不同标本抗生素抗菌活性比较：痰标本中头孢噻肟耐药率为34 %，高于脓标本(21 %)，P<0.05；而脓标本哌拉西林、头孢哌酮耐药率均为14 %，高于痰中二者耐药率(均为4 %)，P<0.01。
2.2.4 耐药铜绿假单胞菌的研究：①耐庆大霉素铜绿假单胞菌对其它抗生素的敏感性见表2。②交叉或伴行耐药率见表3。
, 百拇医药
表2 117株耐庆大霉素铜绿假单胞菌对抗生素的敏感性 抗生素
%R
%S
MIC50
MIC90
几何均数
PIP
17
33
3
256
15.08
, 百拇医药
FTX
32
3
32
128
34.56
CRO
54
5
64
256
51.40
CFP
, 百拇医药 12
79
8
64
11.08
CAZ
6
91
4
8
3.77
IPM
3
91
, 百拇医药
2
4
1.85
GEN
100
8
64
512
88.13
AMK
12
83
8
128
, http://www.100md.com
13.00
CIP
12
85
0.25
4
0.51
ATM
18
43
16
64
13.55
, 百拇医药
表3 5种铜绿假单胞菌敏感抗生素间交叉或伴行耐药率(%) 抗生素
CAZ
IPM
AMK
CIP
PIP
CAZ
IPM
AMK
2.61
-
-
-
, 百拇医药
0.58
0.87
-
-
2.32
1.45
0.29
-
1.16
1.45
0.58
1.16
③多重耐药菌株及耐药谱：耐2种、3种、4种抗生素菌株分别为48株(14 %)、138株(40 %)、85株(25 %)。最常见耐药谱型分别为：FTX+CRO 67 %(32/48)；FTX+CRO+GEN 71 %(98/138)；FTX+CRO+GEN+ATM 65 %(55/85)。耐5种及以上菌株55株，占16 %。3 讨 论
, 百拇医药
β-内酰胺类抗生素耐药性的主要机制是β-内酰胺酶水解β-内酰胺环或青霉素结合蛋白(PBP)亲和力下降。铜绿假单胞菌因其外膜通透性低，加之染色体介导β-内酰胺酶的灭活作用，对大多数β-内酰胺类抗生素耐药[1]。研究显示，铜绿假单胞菌产酶率为98 %，耐5种以上抗生素菌株占16 %。FTX、CRO耐药率高，分别为30 %、54 %，高度耐药率分别为13 %、34 %。PIP、CAZ、IPM敏感率>90 %，CFP、ATM敏感率分别为86 %、57 %。文献报道，铜绿假单胞菌外膜OprD通道上存在IPM特异性结合位点，[2]IPM具有良好的穿透性，且能牢固地与铜绿假单胞菌PBP2结合，对Ⅰ、Ⅱ类β-内酰胺酶稳定，[3]与公认较敏感的其它4种抗生素间交叉或伴行耐药率仅0.29 %～0.87 %，因此，IPM是治疗免疫功能低下人群铜绿假单胞菌急危重症感染有效的抗生素。单环β-内酰胺抗生素氨曲南因无耳、肾毒性，常用于替代氨基糖甙类。氨曲南常对导致医院感染的革兰阴性耐药株有效，但过度使用应避免产生铜绿假单胞菌耐药株。[4]
, 百拇医药
氨基糖甙类是临床上常用、重要的抗生素。结果显示，AMK、GEN对铜绿假单胞菌敏感率差异很大，83 %耐GEN铜绿假单胞菌对AMK保持着敏感性，此差异可解释为：氨基糖甙类耐药性一般是产生质粒介导的氨基糖甙修饰酶，至少有5种酶可使GEN钝化。AMK分子上具有S-4-氨基-2-羟基丁酸，保护其结构不被耐药菌产生的许多酶所破坏。这一基团的存在也是AMK较其它新氨基糖甙类毒性低的原因。文献指出，对AMK耐药的细菌，对其它所有氨基糖甙类也耐药。[5]
gyrA突变是耐氟喹诺酮类的主要机制[6]。据报道[7，8]CIP敏感率84 %～100 %，本文与此一致。美国医院感染监测(NNIS)系统认为，铜绿假单胞菌对CIP耐药性不同部位有差异，呼吸道分离铜绿假单胞菌耐药性上升快，自1989年～1990年2.0 %上升至1991年～1992年5.3 %。[9]本研究显示，呼吸道分离铜绿假单胞菌对CIP耐药率5 %，伤口分离菌为2 %，二者无差异(P>0.05)。尿标本耐CIP为8 %，血/骨髓为0，因样本量小，未做统计学处理。
, 百拇医药
研究显示，铜绿假单胞菌耐药率高，多重耐药性严重。治疗最为有效的抗生素依次为IMP、AMK、PIP、CAZ、CIP，该5种抗生素相互间交叉或伴行耐药率低(0.3 %～2.61 %)。因此，免疫功能低下患者怀疑铜绿假单胞菌感染，经验性治疗时，应首先选择此五种抗菌药物。83 %耐庆大霉素铜绿假单胞菌对AMK保持着敏感性。此外，PIP、AMK、CIP的MIC50较低，MIC90较高，提示这几种抗生素应根据药敏试验结果选用。
*卫生部国际交流中心-默沙东科研基金资助[卫国合交发(95)0411号]
作者简介：孙自镛，女，1963年生，助理研究员
参考文献
1 Nikaido H. Outer membrane barrier as a mechanism of antimicrobial resistance. Antimicrob Agents Chemother， 1989, 33:1 831
, 百拇医药
2 Huang H,Hancock RE.The role of pecific surface loop regions in determining the function of the imipenem-specific pore protein OprD of Pseudomonas Aeruginosa. J Bacteriol， 1996, 178: 3 085
3 Yang Y, Bhachech N, Bush K. Biochemical comparison of imipenem, meropenem and biapenem: permeability, binding to penicillin-binding proteins, and stability to hydrolysis by Beta-lactamases. J Antimicrob Chemother，1995, 35: 75
4 Johnson D H, Cunha B A. Aztreonam. Med Clin North Am， 1995, 79:733
, 百拇医药
5 丁守汛译.丁胺卡那霉素的抗菌谱和应用特点.国外医药抗生素分册，1993, 14(3):194
6 Cambau E, Perani E, Dib C H. Role of mutations in DNA Gyrase genes in ciprofloxacin resistance of pseudomonas aeruginosa susceptible or resistant to imipenem. Antimicrob Agents Chemother， 1995, 39:2 248
7 Fass R J, Barnishan J. Emergence of bacterial resistance to imipenem and cipro- floxacin in a university hospital. J Antimicrob Chemother，1995,36:343
, 百拇医药
8 于 勇，常 东，施志国.环丙沙星对绿脓杆菌的体外抗菌活性. 中国抗生素杂志， 1993, 18(6): 476
9 Coronado V G, Edwards J R. Ciprofloxacin resistance among nosocomial Pseudomonasaeruginosa and staphylococcus aereus in the United States. National nosocomial infections surveillance(NNIS) system. Infect Control Hosp Epidemiol， 1995,16: 71
收稿日期：1998-09-14, 百拇医药
单位：同济医科大学附属同济医院感染科,武汉 430030
关键词：免疫功能低下宿主；铜绿假单胞菌；抗药性；微生物
同济医科大学学报990215 摘要 1996年收集武汉市13所医院免疫功能低下人群临床分离的345株铜绿假单胞菌，采用琼脂稀释法对临床常用的10种抗生素进行了体外抗菌活性研究。结果显示：亚胺培南/西司他丁、阿米卡星、哌拉西林、头孢他啶、环丙沙星抗菌活性强(>90 %)，以亚胺培南/西司他丁最强，MIC50、MIC90分别为2、4 μg/ml；头孢哌酮、氨曲南敏感率分别为86 %、57 %，其它抗生素抑菌作用较差(<30 %)。耐5种以上抗生素菌株占16 %。83 %耐庆大霉素菌株对阿米卡星保持着敏感性。据此，为免疫功能低下人群感染铜绿假单胞菌合理使用抗菌药物提供依据。
, 百拇医药
中图法分类号 R515.9, R915
Monitoring of Antimicrobial Agents Against P. Aeruginosa Isolated from Immunocom Promised Patients
Sun Ziyong， Shen Zhengyi
Department of Nosocomial Infection Control, Tongji Hospital,Tongji Medical University, Wuhan 430030
Abstract The activity of ten most commonly used antimicrobial agents against 345 strains of P.aeruginosa isolated from immunocompromised patients in 13 Wuhan hospitals were measured by agar dilution method in 1996. Susceptibility to imipenem/cilastatin, amikacin, piperacillin, ceftazidime, ciprofloxacin was high (more than 90 %). Imipenem/cilastatin was the best with the MIC50 and MIC90 being 2 and 4 μg/ml, respectively. Susceptibility to cefoperazone and antronem was 86 %,57 %, respectively. The others were less than 30 %. The strains of resistance to over 5 antimicrobial agents accounted for 16 %. 83 % strains resistant to gentamicin were sensitive about amikacin. The results seem to be helpful in providing guide lines for clinical doctors to choose antimicrobial agents rationally in dealing with the immunocompromised patients infected with P. aeruginosa.
, 百拇医药
Key words immunocompromised host; P. aeruginosa; antimicrobial resistance; microorganism
铜绿假单胞菌是引起医院感染的主要细菌之一，尤其在免疫功能低下人群中，该菌的感染率高，病情来势凶猛，变化迅速，正确的抗菌药物治疗极为重要。我们对武汉地区免疫功能低下人群临床分离的345株铜绿假单胞菌进行了10种临床常用抗菌药物体外活性对比研究，供临床医师选药时参考。
1 材料与方法
1.1 菌株来源
1996年1月至12月在武汉地区13所500张以上床位的医院，连续收集各类免疫功能低下者铜绿假单胞菌345株。
1.2 抗菌药物
, http://www.100md.com
哌拉西林(PIP)、头孢噻肟(FTX)、头孢哌酮(CFP)、庆大霉素(GEN)、阿米卡星(AMK)为中国药品生物制品检定所标准品，头孢他啶(CAZ)为英国Glaxo公司产品，亚胺配南/ 西司他丁(IPM)为美国Merk公司产品，氨曲南(ATM)为美国Squibb公司产品，头孢三嗪(CRO)为瑞士Roche公司产品，环丙沙星(CIP)为广州南新制药有限公司产品。
1.3 最低抑菌浓度(MIC)测定
采用琼脂稀释法，Denley A 400多点接种仪，接种菌量为104 CFU/点。
1.4 β-内酰胺酶测定
用Nitrocefin纸片(美国BBL公司产品)进行产酶菌测定。
1.5 数据分析
, http://www.100md.com
采用世界卫生组织细菌耐药性监测组WHONET-3软件。
2 结 果
2.1 细菌分布
345株铜绿假单胞菌来自4所教学医院197株(57 %)，职工医院78株(23 %)，市立医院57株(17 %)，部队医院13株(4 %)；内科167株(48 %)，外科92株(27 %)，儿科33株(10 %)，门诊20株(6 %)，其它科室33株(10 %)；呼吸道208株(60 %)，伤口分泌物85株(25 %)，尿13 株(4 %)，血骨髓10株(3 %)，其它标本29株(8 %)；男性239株(69 %)，女性106株(31 %)，男性高于女性(P<0.01)。β-内酰胺酶产生率为98 %(52/53)。
免疫功能低下人群铜绿假单胞菌分布：①严重原发病组( 包括严重肝、肾、呼吸、胃肠、感染、内分泌及胶原组织病等)142株(41 %)；②各种创伤、大手术、大面积烧伤、器官移植及损伤性器械检查、治疗组47株(14 %)；③恶性肿瘤及血液病组( 癌症、白血病、恶性组织细胞病、再生障碍性贫血、多发性骨髓瘤等)32株(9 %)；④年龄大于60岁无以上严重疾病者82株(24 %)；⑤新生儿组17株(5 %)；其它25株(7 %)。
, 百拇医药
2.2 体外抗菌活性研究
2.2.1 10种抗生素对免疫功能低下人群临床分离铜绿假单胞菌的抗菌活性：结果见表1。
表1 345株铜绿假单胞菌对抗生素的敏感性 抗生素
%R
%S
MIC50
MIC90
几何
均数
高度耐药
率(%)*
, 百拇医药
PIP
7
93
8
64
8.58
7
FTX
30
8
32
128
30.93
13
, http://www.100md.com
CRO
54
9
64
256
54.39
34
CFP
6
86
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4
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CAZ
5
92
2
8
3.24
2
IPM
3
94
2
4
1.62
0.3
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GEN
34
30
8
512
13.46
17
AK
5
94
3
16
6.77
3
, http://www.100md.com
CIP
6
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0.25
1
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0
ATM
22
57
8
64
13.35
9
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* MIC>100 μg/ml
2.2.2 不同医院间抗生素抗菌活性比较：市立医院阿米卡星、氨曲南耐药率分别为12 %、28 %，阿米卡星的MIC50、MIC90分别为8、128 μg/ml，氨曲南的MIC50MIC90分别为16、256 μg/ml；教学医院耐药率分别为3 %、17 %，MIC50、MIC90分别为8、16 μg/ml，8、32 μg/ml，差异有显著性意义(均为P<0.05)。
2.2.3 不同标本抗生素抗菌活性比较：痰标本中头孢噻肟耐药率为34 %，高于脓标本(21 %)，P<0.05；而脓标本哌拉西林、头孢哌酮耐药率均为14 %，高于痰中二者耐药率(均为4 %)，P<0.01。
2.2.4 耐药铜绿假单胞菌的研究：①耐庆大霉素铜绿假单胞菌对其它抗生素的敏感性见表2。②交叉或伴行耐药率见表3。
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表2 117株耐庆大霉素铜绿假单胞菌对抗生素的敏感性 抗生素
%R
%S
MIC50
MIC90
几何均数
PIP
17
33
3
256
15.08
, 百拇医药
FTX
32
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32
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34.56
CRO
54
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64
256
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CFP
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CAZ
6
91
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IPM
3
91
, 百拇医药
2
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1.85
GEN
100
8
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AMK
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128
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13.00
CIP
12
85
0.25
4
0.51
ATM
18
43
16
64
13.55
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表3 5种铜绿假单胞菌敏感抗生素间交叉或伴行耐药率(%) 抗生素
CAZ
IPM
AMK
CIP
PIP
CAZ
IPM
AMK
2.61
-
-
-
, 百拇医药
0.58
0.87
-
-
2.32
1.45
0.29
-
1.16
1.45
0.58
1.16
③多重耐药菌株及耐药谱：耐2种、3种、4种抗生素菌株分别为48株(14 %)、138株(40 %)、85株(25 %)。最常见耐药谱型分别为：FTX+CRO 67 %(32/48)；FTX+CRO+GEN 71 %(98/138)；FTX+CRO+GEN+ATM 65 %(55/85)。耐5种及以上菌株55株，占16 %。3 讨 论
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β-内酰胺类抗生素耐药性的主要机制是β-内酰胺酶水解β-内酰胺环或青霉素结合蛋白(PBP)亲和力下降。铜绿假单胞菌因其外膜通透性低，加之染色体介导β-内酰胺酶的灭活作用，对大多数β-内酰胺类抗生素耐药[1]。研究显示，铜绿假单胞菌产酶率为98 %，耐5种以上抗生素菌株占16 %。FTX、CRO耐药率高，分别为30 %、54 %，高度耐药率分别为13 %、34 %。PIP、CAZ、IPM敏感率>90 %，CFP、ATM敏感率分别为86 %、57 %。文献报道，铜绿假单胞菌外膜OprD通道上存在IPM特异性结合位点，[2]IPM具有良好的穿透性，且能牢固地与铜绿假单胞菌PBP2结合，对Ⅰ、Ⅱ类β-内酰胺酶稳定，[3]与公认较敏感的其它4种抗生素间交叉或伴行耐药率仅0.29 %～0.87 %，因此，IPM是治疗免疫功能低下人群铜绿假单胞菌急危重症感染有效的抗生素。单环β-内酰胺抗生素氨曲南因无耳、肾毒性，常用于替代氨基糖甙类。氨曲南常对导致医院感染的革兰阴性耐药株有效，但过度使用应避免产生铜绿假单胞菌耐药株。[4]
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氨基糖甙类是临床上常用、重要的抗生素。结果显示，AMK、GEN对铜绿假单胞菌敏感率差异很大，83 %耐GEN铜绿假单胞菌对AMK保持着敏感性，此差异可解释为：氨基糖甙类耐药性一般是产生质粒介导的氨基糖甙修饰酶，至少有5种酶可使GEN钝化。AMK分子上具有S-4-氨基-2-羟基丁酸，保护其结构不被耐药菌产生的许多酶所破坏。这一基团的存在也是AMK较其它新氨基糖甙类毒性低的原因。文献指出，对AMK耐药的细菌，对其它所有氨基糖甙类也耐药。[5]
gyrA突变是耐氟喹诺酮类的主要机制[6]。据报道[7，8]CIP敏感率84 %～100 %，本文与此一致。美国医院感染监测(NNIS)系统认为，铜绿假单胞菌对CIP耐药性不同部位有差异，呼吸道分离铜绿假单胞菌耐药性上升快，自1989年～1990年2.0 %上升至1991年～1992年5.3 %。[9]本研究显示，呼吸道分离铜绿假单胞菌对CIP耐药率5 %，伤口分离菌为2 %，二者无差异(P>0.05)。尿标本耐CIP为8 %，血/骨髓为0，因样本量小，未做统计学处理。
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研究显示，铜绿假单胞菌耐药率高，多重耐药性严重。治疗最为有效的抗生素依次为IMP、AMK、PIP、CAZ、CIP，该5种抗生素相互间交叉或伴行耐药率低(0.3 %～2.61 %)。因此，免疫功能低下患者怀疑铜绿假单胞菌感染，经验性治疗时，应首先选择此五种抗菌药物。83 %耐庆大霉素铜绿假单胞菌对AMK保持着敏感性。此外，PIP、AMK、CIP的MIC50较低，MIC90较高，提示这几种抗生素应根据药敏试验结果选用。
*卫生部国际交流中心-默沙东科研基金资助[卫国合交发(95)0411号]
作者简介：孙自镛，女，1963年生，助理研究员
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收稿日期：1998-09-14, 百拇医药