血管紧张素-(1-7)的研究进展
作者：冯全洲 李天德
单位：
关键词：血管紧张素-(1-7)；病理生理作用
中国循环杂志990239 摘要 本文就血管紧张素(Ang)-(1-7)的生成、作用,以及与疾病的关系进行了综述。近年来的研究发现:Ang-(1-7)可以由Ang Ⅰ和Ang Ⅱ转化而成,Ang-(1-7)具有扩张血管降压、利尿、抑制平滑肌细胞生长的作用,这些作用与缓激肽、一氧化氮、前列腺素有关,通过一种特殊的受体介导。Ang-(1-7)的深入研究将有助于与Ang Ⅱ有关疾病的防治。
血管紧张素(Ang)-(1-7)是由Ang Ⅰ和AngⅡ转化成的7肽生物活性产物。以往的研究认为Ang-(1-7)具有Ang Ⅱ作用。然而,近年来的研究结果却不同[1～3]。本文就此做一简述。
, 百拇医药
1 血管紧张素-(1-7)的生成途径和调节
在体内生成Ang-(1-7)的途径有两条:①10肽的Ang Ⅰ在中性肽链内切酶或脯氨酰肽链内切酶的作用下,去掉3个氨基酸残基,形成7肽的Ang-(1-7);②8肽的Ang Ⅱ在脯氨酰肽链内切酶或脯氨酰羧肽酶的作用下,去掉一个氨基酸残基,也可生成Ang-(1-7);Ang-(1-7)的生成以前一条途径为主,但后一条途径在生成Ang-(1-7)的过程中失活了Ang Ⅱ,因而此途径的研究也具有重要意义。
Ang Ⅰ在体内既可以生成具有缩血管升压作用的Ang Ⅱ,又可以生成具有扩张血管降压作用的Ang-(1-7)。用血管紧张素转换酶抑制剂,减少Ang Ⅰ转化为Ang Ⅱ,可以使Ang Ⅰ转化为Ang-(1-7)的量增多[4]。但是在体内生理状态下,是什么因素决定Ang Ⅰ是转化为Ang Ⅱ还是Ang-(1-7)目前尚不清楚。
, 百拇医药 2 血管紧张素-(1-7)的生理作用
Ang-(1-7)的扩张血管作用 Ang-(1-7)可以扩张猪和狗的冠状动脉,这种作用可被去除内皮或用一氧化氮合酶抑制剂预处理而阻断,并且Ang-(1-7)的血管扩张作用可被缓激肽B2受体拮抗剂所抑制,但与前列腺素的合成和释放无关[1]。Ang-(1-7)具有强化缓激肽诱导的血管扩张作用。低浓度的Ang-(1-7)静脉输入可以使缓激肽引起的大鼠血管扩张反应增加2～10倍[2]。Ang-(1-7)对缓激肽诱导的血管扩张的协同反应需要一氧化氮参与,这种反应对Ang-(1-7)是特异的,乙酰胆碱、硝普钠和前列腺素均不能增加缓激肽诱导的扩张血管反应[3];在高血压情况下,Ang-(1-7)强化缓激肽的扩张血管反应与正常血压时的反应不同:依那普利在正常血压时可以增加Ang-(1-7)强化缓激肽扩血管反应,而对高血压时Ang-(1-7)强化的缓激肽扩张血管反应的作用不变或减弱[5]。
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Ang-(1-7)的抗血管平滑肌细胞增生作用 在不同的丝裂素存在下,Ang-(1-7)对牛胎儿血清、血小板衍生的生长因子、Ang Ⅱ引起的平滑肌细胞的生长反应具有显著的剂量依赖性抑制作用[6]。
Ang-(1-7)对钠水平衡的影响 Ang-(1-7)具有排钠利尿的作用,可以抑制高血压大鼠血浆中血管加压素的水平,而在正常血压大鼠这种作用很小[7]。在一些水负荷正常血压大鼠和离体的集合小管标本的研究中,发现Ang-(1-7)具有抗利尿的作用[8],说明整个机体的钠水平衡状态影响着Ang-(1-7)对肾脏的作用。
3 血管紧张素-(1-7)作用的受体
Ang-(1-7)的扩张血管作用不被选择性Ⅰ、Ⅱ型Ang Ⅱ(AT1、AT2)受体拮抗剂所抑制,然而它可被竞争性非选择性Ang Ⅱ拮抗剂显著抑制[1]:Ang-(1-7)的抑制平滑肌细胞生长作用也不是通过Ang Ⅱ的Ⅰ型受体和Ang Ⅱ的Ⅱ型受体来介导的[6]。125Ⅰ-Ang-(1-7)能和小牛主动脉内皮细胞结合,并且125Ⅰ-Ang-(1-7)和细胞的特异性结合,可被非选择性Ang Ⅱ受体拮抗剂和选择性Ang-(1-7)受体拮抗剂阻断,而不被选择性Ang Ⅱ的Ⅰ型受体和Ang Ⅱ的Ⅱ型受体拮抗剂所阻断[9 ]。这些研究均说明Ang-(1-7)是通过一种特殊的受体来完成其扩张血管、抗平滑肌增生的作用,但目前这种受体的结构还不清楚。
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4 血管紧张素-(1-7)的作用与临床
在具有高脑Ang活性的遗传性高血压实验动物模型的大鼠脑室内输入亲和性纯化的Ang-(1-7)抗体,可以引起显著的血压升高、心率加快;而应用Ang Ⅱ抗体则引起血压下降、心动过缓;在正常血压大鼠应用这两种抗体不产生这些反应[10]。在一些高血压研究中,发现Ang-(1-7)单独应用可以降低自发性高血压大鼠的血压[7]。Ang-(1-7)可以从尿中排出,正常人和原发性高血压患者尿中Ang-(1-7)的含量不同。健康人的尿中浓度和相应的尿排出率显著高于未治疗的高血压患者,尿中Ang-(1-7)浓度和动脉血压呈反比。
综上所述,Ang-(1-7)具有对抗Ang Ⅱ作用,其扩张血管降压、利尿、抗平滑肌细胞生长作用与一氧化氮、缓激肽作用有关,由特殊的Ang受体介导。Ang-(1-7)似与临床高血压病有一定的联系,由于Ang Ⅱ不仅与高血压病,而且与冠心病、左心室肥厚、冠状动脉球囊成形术后再狭窄等疾病有关,Ang-(1-7)是否也参与了这些疾病的发生有待于将来研究;随着Ang Ⅰ向Ang-(1-7)转化机制的阐明以及通过药物控制Ang Ⅰ向Ang-(1-7)而不向Ang Ⅱ转化,将会给一些心血管疾病的治疗提供新的方法。
, 百拇医药
参考文献
1 Brosnihan KB,Li P,Ferrario CM.Angiotensin-(1-7) dilates canine coronary arteries through Kinins and nitric oxide.Hypertension,1996,27:523—528.
2 Paula RD,Lima CV,Khosla MC,et al.Angiotensin-(1-7) potentiates the hypotensive effect of bradykinin in conscious rats.Hypertension,1995,26:1154—1159.
3 Li P,Chappell MC,Ferrario CM,et al.Angiotensin-(1-7) auguments brady-kinin-induced vasodilation by competing with ACE and releasing nitric oxide.Hypertension,1997,29:394—400.
, http://www.100md.com
4 Luque M,Martin P,Martell N,et al.Effects of captopril related to increased levels of prostacyclin and angiotensin-(1-7) in essential hypertension.J Hypertension,1996,14:799—805.
5 Lima CV,Paula RD,Resende FL,et al.Potentiation of the hypotensive effect of bradykinin by short-term infusion of angiotensin-(1-7) in normotensive and hypertensive rats.Hypertension,1997,30:542—548.
6 Freeman EJ,Chisolm GM,Ferrario CM,et al.Angiotensin-(1-7) inhibits vascular smooth muscle cell growth.Hypertension,1996,28:104—108.
, http://www.100md.com
7 Benter IF,Ferrario CM,Morris M,et al.Antihypertensive action of angiotensin-(1-7) in spontaneously hypertensive rats.Am J Physiol,1995,269:H313—H319.
8 Santos RAS,Silva ACS,Magaldi AJ,et al.Evidence for a physiological role of angiotensin-(1-7) in the control of hydroelectrolyte balance.Hypertension,1996,27:875—884.
9 Tallant EA,Lu X,weiss RB,et al.Bovine aortic endothelial cells contain an angiotensin-(1-7) receptor.Hypertension,1997,29:388—392.
10 Moriguchi A,Tallant EA,Matsumura K,et al.Opposing actions of angiotensin-(1-7) and angiotensin Ⅱ in the brain of transgenic hypertensive rats.Hypertension,1995,25:1260—1265.
(收稿:1998-07-10 修回:1998-11-26), http://www.100md.com
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关键词：血管紧张素-(1-7)；病理生理作用
中国循环杂志990239 摘要 本文就血管紧张素(Ang)-(1-7)的生成、作用,以及与疾病的关系进行了综述。近年来的研究发现:Ang-(1-7)可以由Ang Ⅰ和Ang Ⅱ转化而成,Ang-(1-7)具有扩张血管降压、利尿、抑制平滑肌细胞生长的作用,这些作用与缓激肽、一氧化氮、前列腺素有关,通过一种特殊的受体介导。Ang-(1-7)的深入研究将有助于与Ang Ⅱ有关疾病的防治。
血管紧张素(Ang)-(1-7)是由Ang Ⅰ和AngⅡ转化成的7肽生物活性产物。以往的研究认为Ang-(1-7)具有Ang Ⅱ作用。然而,近年来的研究结果却不同[1～3]。本文就此做一简述。
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1 血管紧张素-(1-7)的生成途径和调节
在体内生成Ang-(1-7)的途径有两条:①10肽的Ang Ⅰ在中性肽链内切酶或脯氨酰肽链内切酶的作用下,去掉3个氨基酸残基,形成7肽的Ang-(1-7);②8肽的Ang Ⅱ在脯氨酰肽链内切酶或脯氨酰羧肽酶的作用下,去掉一个氨基酸残基,也可生成Ang-(1-7);Ang-(1-7)的生成以前一条途径为主,但后一条途径在生成Ang-(1-7)的过程中失活了Ang Ⅱ,因而此途径的研究也具有重要意义。
Ang Ⅰ在体内既可以生成具有缩血管升压作用的Ang Ⅱ,又可以生成具有扩张血管降压作用的Ang-(1-7)。用血管紧张素转换酶抑制剂,减少Ang Ⅰ转化为Ang Ⅱ,可以使Ang Ⅰ转化为Ang-(1-7)的量增多[4]。但是在体内生理状态下,是什么因素决定Ang Ⅰ是转化为Ang Ⅱ还是Ang-(1-7)目前尚不清楚。
, 百拇医药 2 血管紧张素-(1-7)的生理作用
Ang-(1-7)的扩张血管作用 Ang-(1-7)可以扩张猪和狗的冠状动脉,这种作用可被去除内皮或用一氧化氮合酶抑制剂预处理而阻断,并且Ang-(1-7)的血管扩张作用可被缓激肽B2受体拮抗剂所抑制,但与前列腺素的合成和释放无关[1]。Ang-(1-7)具有强化缓激肽诱导的血管扩张作用。低浓度的Ang-(1-7)静脉输入可以使缓激肽引起的大鼠血管扩张反应增加2～10倍[2]。Ang-(1-7)对缓激肽诱导的血管扩张的协同反应需要一氧化氮参与,这种反应对Ang-(1-7)是特异的,乙酰胆碱、硝普钠和前列腺素均不能增加缓激肽诱导的扩张血管反应[3];在高血压情况下,Ang-(1-7)强化缓激肽的扩张血管反应与正常血压时的反应不同:依那普利在正常血压时可以增加Ang-(1-7)强化缓激肽扩血管反应,而对高血压时Ang-(1-7)强化的缓激肽扩张血管反应的作用不变或减弱[5]。
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Ang-(1-7)的抗血管平滑肌细胞增生作用 在不同的丝裂素存在下,Ang-(1-7)对牛胎儿血清、血小板衍生的生长因子、Ang Ⅱ引起的平滑肌细胞的生长反应具有显著的剂量依赖性抑制作用[6]。
Ang-(1-7)对钠水平衡的影响 Ang-(1-7)具有排钠利尿的作用,可以抑制高血压大鼠血浆中血管加压素的水平,而在正常血压大鼠这种作用很小[7]。在一些水负荷正常血压大鼠和离体的集合小管标本的研究中,发现Ang-(1-7)具有抗利尿的作用[8],说明整个机体的钠水平衡状态影响着Ang-(1-7)对肾脏的作用。
3 血管紧张素-(1-7)作用的受体
Ang-(1-7)的扩张血管作用不被选择性Ⅰ、Ⅱ型Ang Ⅱ(AT1、AT2)受体拮抗剂所抑制,然而它可被竞争性非选择性Ang Ⅱ拮抗剂显著抑制[1]:Ang-(1-7)的抑制平滑肌细胞生长作用也不是通过Ang Ⅱ的Ⅰ型受体和Ang Ⅱ的Ⅱ型受体来介导的[6]。125Ⅰ-Ang-(1-7)能和小牛主动脉内皮细胞结合,并且125Ⅰ-Ang-(1-7)和细胞的特异性结合,可被非选择性Ang Ⅱ受体拮抗剂和选择性Ang-(1-7)受体拮抗剂阻断,而不被选择性Ang Ⅱ的Ⅰ型受体和Ang Ⅱ的Ⅱ型受体拮抗剂所阻断[9 ]。这些研究均说明Ang-(1-7)是通过一种特殊的受体来完成其扩张血管、抗平滑肌增生的作用,但目前这种受体的结构还不清楚。
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4 血管紧张素-(1-7)的作用与临床
在具有高脑Ang活性的遗传性高血压实验动物模型的大鼠脑室内输入亲和性纯化的Ang-(1-7)抗体,可以引起显著的血压升高、心率加快;而应用Ang Ⅱ抗体则引起血压下降、心动过缓;在正常血压大鼠应用这两种抗体不产生这些反应[10]。在一些高血压研究中,发现Ang-(1-7)单独应用可以降低自发性高血压大鼠的血压[7]。Ang-(1-7)可以从尿中排出,正常人和原发性高血压患者尿中Ang-(1-7)的含量不同。健康人的尿中浓度和相应的尿排出率显著高于未治疗的高血压患者,尿中Ang-(1-7)浓度和动脉血压呈反比。
综上所述,Ang-(1-7)具有对抗Ang Ⅱ作用,其扩张血管降压、利尿、抗平滑肌细胞生长作用与一氧化氮、缓激肽作用有关,由特殊的Ang受体介导。Ang-(1-7)似与临床高血压病有一定的联系,由于Ang Ⅱ不仅与高血压病,而且与冠心病、左心室肥厚、冠状动脉球囊成形术后再狭窄等疾病有关,Ang-(1-7)是否也参与了这些疾病的发生有待于将来研究;随着Ang Ⅰ向Ang-(1-7)转化机制的阐明以及通过药物控制Ang Ⅰ向Ang-(1-7)而不向Ang Ⅱ转化,将会给一些心血管疾病的治疗提供新的方法。
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参考文献
1 Brosnihan KB,Li P,Ferrario CM.Angiotensin-(1-7) dilates canine coronary arteries through Kinins and nitric oxide.Hypertension,1996,27:523—528.
2 Paula RD,Lima CV,Khosla MC,et al.Angiotensin-(1-7) potentiates the hypotensive effect of bradykinin in conscious rats.Hypertension,1995,26:1154—1159.
3 Li P,Chappell MC,Ferrario CM,et al.Angiotensin-(1-7) auguments brady-kinin-induced vasodilation by competing with ACE and releasing nitric oxide.Hypertension,1997,29:394—400.
, http://www.100md.com
4 Luque M,Martin P,Martell N,et al.Effects of captopril related to increased levels of prostacyclin and angiotensin-(1-7) in essential hypertension.J Hypertension,1996,14:799—805.
5 Lima CV,Paula RD,Resende FL,et al.Potentiation of the hypotensive effect of bradykinin by short-term infusion of angiotensin-(1-7) in normotensive and hypertensive rats.Hypertension,1997,30:542—548.
6 Freeman EJ,Chisolm GM,Ferrario CM,et al.Angiotensin-(1-7) inhibits vascular smooth muscle cell growth.Hypertension,1996,28:104—108.
, http://www.100md.com
7 Benter IF,Ferrario CM,Morris M,et al.Antihypertensive action of angiotensin-(1-7) in spontaneously hypertensive rats.Am J Physiol,1995,269:H313—H319.
8 Santos RAS,Silva ACS,Magaldi AJ,et al.Evidence for a physiological role of angiotensin-(1-7) in the control of hydroelectrolyte balance.Hypertension,1996,27:875—884.
9 Tallant EA,Lu X,weiss RB,et al.Bovine aortic endothelial cells contain an angiotensin-(1-7) receptor.Hypertension,1997,29:388—392.
10 Moriguchi A,Tallant EA,Matsumura K,et al.Opposing actions of angiotensin-(1-7) and angiotensin Ⅱ in the brain of transgenic hypertensive rats.Hypertension,1995,25:1260—1265.
(收稿:1998-07-10 修回:1998-11-26), http://www.100md.com