生长因子和癌基因c-erbB-2在涎腺肌上皮肿瘤中的表达
作者：王丽京 高玉好 杨连甲
单位：730000 兰州医学院口腔系(王丽京)；第四军医大学口腔医学院(高玉好、杨连甲)
关键词：受体，表皮生长因子-尿抑胃素；转化生长因子β；原癌基因蛋白质c-erbB-2类；涎腺肿瘤
中华口腔医学杂志990211 【摘要】 目的 探讨生长因子和癌基因在涎腺良、恶性肌上皮瘤中的过度表达及其意义。方法 采用免疫组化方法对20例肌上皮瘤和20例肌上皮癌表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)、转化生长因子β(transforming growth factor β,TGFβ)、癌基因c-erbB-2蛋白的表达进行研究。结果 EGFR、TGFβ在全部标本中均呈过度表达，表达的程度与肿瘤的良恶性无关；c-erbB-2在 5例肌上皮瘤和13例肌上皮癌中呈过度表达，且在恶性肿瘤中的表达程度明显增加。结论 EGFR与TGFβ的协同作用与涎腺肌上皮肿瘤的增殖和分化有密切的关系；同EGFR 结构相似的癌基因c-erbB-2的激活对刺激肿瘤细胞失控性生长起重要的促进作用。
, http://www.100md.com
Significance of expression of epidermal growth factor receptor,transforming growth factor β, c-erbB-2 oncogene in myoepitheioma of salivary gland WANG Lijing*, GAO Yuhao, YANG Lianjia.*Department of Stomatology, Lanzhou Medical College, Lanzhou 730000
【Abstract】 Objective To explore the effect of expression of epidermal growth factor receptor(EGFR), transforming growth factor β (TGFβ),c-erbB-2 oncogene in myoepithelioma and malignant myoepithelioma. Methods 20 cases of myoepithelioma and 20 cases of malignant myoepithelioma were examined by immunohisto-chemical methods. Results All cases showed overexpressionof EGFR and TGFβ, the intensity of expression didn't associate with the benignity and malignity of tumors. The overexpression of c-erbB-2 oncoprotein was seen in 5 cases of myoepithelioma and 13 cases of malignant myoepithelioma , and the cases of malignant myoepithelioma were stained more intense than that of myoepithelioma .Conclusion The synergy of EGFR and TGFRβ had significant relation to the proliferative and differentiation processes of myoepithelial tumor. The activated c-erbB-2 oncogene, that is similar with EGFR in structure, plays an important promoting role in unrestricted progression of malignant myoepitheioma cells.
, 百拇医药
【Key words】 Receptor epidermal growth factor-urogastrome Transforming growth fctor beta Proto-oncogene proteins c-erbB-2 Salivary gland neoplasms
涎腺肌上皮肿瘤是近几年才得到关注的新型肿瘤，关于其生物学行为和病理学特征的研究较少[1]。目前，许多研究资料表明肿瘤的发生是生长因子、生长因子受体和癌基因及其蛋白产物间的相互作用失衡的结果[2]。现已在多种类型的肿瘤组织中检测到表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)、转化生长因子β(transforming growth factor β, TGFβ)以及癌基因c-erbB-2的过度表达，并证实与肿瘤的恶性程度及预后有关。有关这些抗体在涎腺肌上皮肿瘤中过度表达的研究尚未见报道。我们采用免疫组化方法研究了EGFR、TGFβ及c-erbB-2在40例良、恶性肌上皮瘤中的表达，以探讨它们在肿瘤发生、发展中的作用。
, 百拇医药
材料和方法
1.标本：40例标本均选自第四军医大学口腔医学院病理科1974～1995年间临床检查的存档蜡块。所有标本均依据作者提出的纳入标准进行筛选[3]；同时经两名高年资病理医生参照1991年WHO关于《涎腺肿瘤组织病理新分类》标准重新确诊；并经免疫组化Ck-18、Actin抗体染色结果均为双阳性表达所证实。依据肿瘤细胞分化程度分为20例肌上皮瘤和20例肌上皮癌，同时依据细胞形态分为上皮细胞型、梭形细胞型、浆细胞样细胞型和透明细胞型4型。全部标本均经中性福尔马林液固定，常规石蜡包埋。5μm连续切片4张，1张HE染色，其余分别进行EGFR、TGFβ及c-erbB-2抗体染色。
2.试剂：兔抗人EGFR、c-erbB-2多抗分别为美国Santa Cruz和丹麦Dako公司产品，鼠抗人TGFβ单抗为美国Oncogene Science公司产品。ABC试剂盒为美国Vector公司产品。
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3.方法：采用常规ABC法，工作浓度分别为EGFR 1:50、TGFβ 1:100、c-erbB-2 1:25。在正常血清封闭前，将切片浸于饱和的硫氰酸铅溶液中微波处理10 min，以恢复抗原性。EGFR、c-erbB-2 的阳性结果为细胞膜上出现棕黄色颗粒，部分瘤细胞胞浆中也可出现；TGFβ的阳性结果为胞浆中出现棕黄色颗粒。深棕色为强阳性、浅棕色为弱阳性、介于两者之间为阳性。
4.对照组设置：以2例腮腺组织作为正常对照；2例乳腺浸润性导管癌的阳性病例作为阳性对照；以PBS液代替一抗作阴性对照。
结果
1.病理形态观察：肌上皮瘤有上皮细胞型、梭形细胞型、浆细胞样细胞型和透明细胞型4个亚型。各型均以某种形态的瘤细胞为主构成；瘤细胞弥漫分布或呈束状、结节状排列，细胞间有大量均匀红染的物质；瘤细胞胞浆丰富、红染，透明细胞胞浆呈空网状。肌上皮癌中4种形态的癌细胞均可见到，但以上皮细胞型和透明细胞型为多，胞浆红染或透明；弥漫排列或成簇状；细胞及核的异型性明显，可见癌巨细胞和病理性核分裂像；并可见癌细胞浸润包膜和骨组织。
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2.腮腺和乳腺癌中3种抗体的表达：2例腮腺组织的分泌管和闰管上皮细胞对3种抗体均呈阳性表达(图1)，腺泡细胞则为阴性，肌上皮细胞仅对TGFβ呈弱阳性表达。乳腺浸润性导管癌对3种抗体均呈强阳性表达。阴性对照结果为阴性。
图1 腮腺组织分泌管上皮对EGFR呈强阳性表达(ABC法 ×400)
3.良恶性肌上皮瘤中3种抗体的表达：40例良、恶性肌上皮瘤对EGFR、TGFβ均呈阳性到强阳性表达(图2，3)，仅少数呈弱阳性表达。肿瘤的浆细胞样细胞型和透明细胞型对EGFR呈明显的强阳性。鳞状化生区域也呈阳性表达。肿瘤的纤维间质、血管内皮细胞对TGFβ呈阳性表达。5例肌上皮瘤和13例肌上皮癌对癌基因c-erbB-2呈阳性表达(图4)，表达程度在肌上皮癌中明显增强。组织学观察阳性细胞呈区域性聚集分布，主要为上皮细胞和透明细胞，在肿瘤组织接近包膜的区域常可见阳性细胞数目增多及染色强度增加的趋势。
, 百拇医药
图2 恶性肌上皮瘤对EGFR呈强阳性表达,鳞状化生区域也为强阳性表达(ABC法 ×400)
图3 肌上皮瘤对TGFβ呈强阳性表达(ABC法 ×400)
图4 亚性肌上皮瘤对c-erbB-2呈强阳性表达(ABC法 ×400)
讨论
EGFR及TGFβ均为多肽类生长因子，是较强的细胞增殖和分化的调节剂，一种或几种生长因子或受体的表达异常，常可导致细胞的增殖和恶变[2]。EGFR是相对分子质量为170 000的跨膜糖蛋白，它的胞外部分结合表皮生长因子或转化生长因子α(TGFα)而被激活，激活后的EGFR可促进多种类型的细胞尤其是上皮细胞的增殖和分化[4]。目前已在乳腺癌、胃癌等多种肿瘤中检测到EGFR蛋白的过度表达及mRNA的水平增高，且与肿瘤的分化程度及预后有密切关系[5]。Mori等[6]也观察到，在多种良、恶性涎腺肿瘤中均有EGFR蛋白的过度表达，但与肿瘤的恶性程度无明显关系。TGFβ是具有刺激细胞从贴壁依赖性生长转变为贴壁非依赖性生长的一类物质，相对分子质量为25 000，它作用于靶细胞的TGFβ受体而发挥其生理作用。TGFβ对细胞的作用主要取决于细胞的类型和状态。它对上皮组织来源的细胞有较明显的抑制作用；对间叶组织来源的细胞却表现为刺激；还有免疫抑制及促进血管内皮细胞增生的作用。TGFβ作为前列腺癌、乳腺癌的生物学标志已得到广泛研究，它与肿瘤的转移和浸润密切相关[7]。有关TGFβ在涎腺肿瘤中表达的报道较少，结果也不一致。有学者报道涎腺转移性导管癌中TGFβ的表达明显低于非转移癌；但在细胞培养中却比非转移癌更能逃避TGFβ的生长抑制作用而大量增生[8]。本研究中，EGFR、TGFβ在良、恶性肌上皮瘤中均呈过度表达，说明它们在良、恶性肿瘤的发生、发展中均起重要作用。EGFR的过度表达可能是肿瘤自泌或旁泌生长因子受体和TGFα大量增多并共同作用于EGFR，使EGFR大量激活从而刺激肿瘤增殖。EGFR在浆细胞样细胞和透明细胞中呈强阳性表达，说明它的表达与肿瘤细胞类型有关。TGFβ的过度表达可能是肿瘤自泌或旁泌TGFβ刺激肿瘤细胞自身大量增生和刺激肿瘤间质及血管形成，也可能是肿瘤细胞逃避了TGFβ的生长抑制作用，造成肿瘤的失控性生长。总之，EGFR、TGFβ可作为涎腺良、恶性肌上皮瘤的特殊标记物，但不能作为判断肿瘤良、恶性的有效指标。
, 百拇医药
c-erbB-2(又称HER-2/neu)是一种细胞来源的癌基因，它与EGFR的跨膜区和胞内部分极其相似，它的免疫组化阳性产物与EGFR一样是在细胞膜上，所以被称为生长因子受体型癌基因[9]。它在正常情况下处于非激活状态，当受到体内外某些因素作用后其结构和表达调控失常而被激活，引起癌细胞的失控性增殖。许多研究表明，癌基因c-erbB-2的过度表达与肿瘤的分化程度有关[10]，作者在以往对肌上皮肿瘤的研究中也证实了这一点[11]。研究发现，EGFR的过度表达常伴有癌基因c-erbB-2的基因扩增，有作者在细胞培养中观察到这两种抗体在涎腺腺癌细胞系中呈联合表达，但c-erbB-2在肿瘤细胞向恶性转化中起着更重要的作用[12]。
有学者提出某种肿瘤的分化程度、生长速度及某些生物学行为很可能是多个生长因子及其受体相互平衡、相互制约的结果[2]。我们选用了3种不同的生长因子、生长因子受体及受体型癌基因，但在肌上皮瘤中的表达却有许多相同之处，可能是在肿瘤发生过程中EGFR和 TGFβ共同刺激肿瘤细胞增生并逃避了TGFβ的抑制作用，同时还伴有癌基因c-erbB-2的激活促使肿瘤细胞向恶性转化。因此，在肌上皮肿瘤的发生发展中EGFR 、TGFβ和c-erbB-2起了非常重要的协同促进作用。
, 百拇医药
参考文献
1 Dardick I,Thomas MJ, van Nostrand AW. Myoepithelioma——new concepts of histology and classification: a light and electron microscopic study. Ultrastruct Pathol, 1989,13:187-224.
2 Aaronson SA. Growth factors and cancer.Science, 1991,254:1146-1153.
3 王丽京，朱任之，杨连甲.涎腺肌上皮瘤的临床病理分型和免疫组化研究. 实用口腔医学杂志, 1997,13:24-26.
4 Stoscheck CM, King LE Jr.Role of epidermal growth factor in carcinogenesis. Cancer Res , 1986, 46:1030-1037.
, http://www.100md.com
5 Bast RC Jr, Boyer CM, Jacobs I, et al. Cell growth regulation in epithilial ovarian cancer.Cancer , 1993, 71(4 Suppl): 1597-1601.
6 Mori M, Naito R, Tsukitani K ，et al. Immunochistochemical distribution of human epidermal growth factor in salivary gland tumors. Vivchows Arch A Pathol Anat Histopathol, 1987,411:499-507.
7 Dalal BI, Keown PA, Greenberg AH. Immunocytochemical localization of secreted transforming growth factor-beta 1 to the advancing edges of promary tumors and to lymph node metastases of human mammary carcinoma. Am J Pathol, 1993, 143:381-389.
, 百拇医药
8 Axuma M, Yuki T, Tamatani T, et al. Lach of expression of transforming growth factor-beta type II receptor associated with malignant progression in human salivary gland cell clones. Int J Cancer, 1996, 66:802-805.
9 李景泰,主编. 临床医学分子生物学现状和未来.北京:中国科学技术出版社,1993.87-90.
10 Hilton DA, West KP. c-erbB-2 oncogene product expression and prognosis in gastric carcinoma. J Clin Pathol, 1992,45:454-456.
11 王丽京,朱任之,杨连甲.癌基因c-erbB-2、抗癌基因P53在涎腺良恶性肌上皮瘤中的表达及分析. 华西口腔医学杂志, 1996,14:274-276.
12 Kyakumoto S, Kurokawa R, Hoshino M, et al. Co-expression of epidermal growth factor-receptor and c-erbB-2 proto-oncogene produce in human salivary-gland adencarcinoma cell line HSG and the implications for HSG cell autocrine growth. Arch Oral Biol , 1994,39:569-580.
(收稿:1998-04-10 修回:1998-11-03), 百拇医药
单位：730000 兰州医学院口腔系(王丽京)；第四军医大学口腔医学院(高玉好、杨连甲)
关键词：受体，表皮生长因子-尿抑胃素；转化生长因子β；原癌基因蛋白质c-erbB-2类；涎腺肿瘤
中华口腔医学杂志990211 【摘要】 目的 探讨生长因子和癌基因在涎腺良、恶性肌上皮瘤中的过度表达及其意义。方法 采用免疫组化方法对20例肌上皮瘤和20例肌上皮癌表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)、转化生长因子β(transforming growth factor β,TGFβ)、癌基因c-erbB-2蛋白的表达进行研究。结果 EGFR、TGFβ在全部标本中均呈过度表达，表达的程度与肿瘤的良恶性无关；c-erbB-2在 5例肌上皮瘤和13例肌上皮癌中呈过度表达，且在恶性肿瘤中的表达程度明显增加。结论 EGFR与TGFβ的协同作用与涎腺肌上皮肿瘤的增殖和分化有密切的关系；同EGFR 结构相似的癌基因c-erbB-2的激活对刺激肿瘤细胞失控性生长起重要的促进作用。
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Significance of expression of epidermal growth factor receptor,transforming growth factor β, c-erbB-2 oncogene in myoepitheioma of salivary gland WANG Lijing*, GAO Yuhao, YANG Lianjia.*Department of Stomatology, Lanzhou Medical College, Lanzhou 730000
【Abstract】 Objective To explore the effect of expression of epidermal growth factor receptor(EGFR), transforming growth factor β (TGFβ),c-erbB-2 oncogene in myoepithelioma and malignant myoepithelioma. Methods 20 cases of myoepithelioma and 20 cases of malignant myoepithelioma were examined by immunohisto-chemical methods. Results All cases showed overexpressionof EGFR and TGFβ, the intensity of expression didn't associate with the benignity and malignity of tumors. The overexpression of c-erbB-2 oncoprotein was seen in 5 cases of myoepithelioma and 13 cases of malignant myoepithelioma , and the cases of malignant myoepithelioma were stained more intense than that of myoepithelioma .Conclusion The synergy of EGFR and TGFRβ had significant relation to the proliferative and differentiation processes of myoepithelial tumor. The activated c-erbB-2 oncogene, that is similar with EGFR in structure, plays an important promoting role in unrestricted progression of malignant myoepitheioma cells.
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【Key words】 Receptor epidermal growth factor-urogastrome Transforming growth fctor beta Proto-oncogene proteins c-erbB-2 Salivary gland neoplasms
涎腺肌上皮肿瘤是近几年才得到关注的新型肿瘤，关于其生物学行为和病理学特征的研究较少[1]。目前，许多研究资料表明肿瘤的发生是生长因子、生长因子受体和癌基因及其蛋白产物间的相互作用失衡的结果[2]。现已在多种类型的肿瘤组织中检测到表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)、转化生长因子β(transforming growth factor β, TGFβ)以及癌基因c-erbB-2的过度表达，并证实与肿瘤的恶性程度及预后有关。有关这些抗体在涎腺肌上皮肿瘤中过度表达的研究尚未见报道。我们采用免疫组化方法研究了EGFR、TGFβ及c-erbB-2在40例良、恶性肌上皮瘤中的表达，以探讨它们在肿瘤发生、发展中的作用。
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材料和方法
1.标本：40例标本均选自第四军医大学口腔医学院病理科1974～1995年间临床检查的存档蜡块。所有标本均依据作者提出的纳入标准进行筛选[3]；同时经两名高年资病理医生参照1991年WHO关于《涎腺肿瘤组织病理新分类》标准重新确诊；并经免疫组化Ck-18、Actin抗体染色结果均为双阳性表达所证实。依据肿瘤细胞分化程度分为20例肌上皮瘤和20例肌上皮癌，同时依据细胞形态分为上皮细胞型、梭形细胞型、浆细胞样细胞型和透明细胞型4型。全部标本均经中性福尔马林液固定，常规石蜡包埋。5μm连续切片4张，1张HE染色，其余分别进行EGFR、TGFβ及c-erbB-2抗体染色。
2.试剂：兔抗人EGFR、c-erbB-2多抗分别为美国Santa Cruz和丹麦Dako公司产品，鼠抗人TGFβ单抗为美国Oncogene Science公司产品。ABC试剂盒为美国Vector公司产品。
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3.方法：采用常规ABC法，工作浓度分别为EGFR 1:50、TGFβ 1:100、c-erbB-2 1:25。在正常血清封闭前，将切片浸于饱和的硫氰酸铅溶液中微波处理10 min，以恢复抗原性。EGFR、c-erbB-2 的阳性结果为细胞膜上出现棕黄色颗粒，部分瘤细胞胞浆中也可出现；TGFβ的阳性结果为胞浆中出现棕黄色颗粒。深棕色为强阳性、浅棕色为弱阳性、介于两者之间为阳性。
4.对照组设置：以2例腮腺组织作为正常对照；2例乳腺浸润性导管癌的阳性病例作为阳性对照；以PBS液代替一抗作阴性对照。
结果
1.病理形态观察：肌上皮瘤有上皮细胞型、梭形细胞型、浆细胞样细胞型和透明细胞型4个亚型。各型均以某种形态的瘤细胞为主构成；瘤细胞弥漫分布或呈束状、结节状排列，细胞间有大量均匀红染的物质；瘤细胞胞浆丰富、红染，透明细胞胞浆呈空网状。肌上皮癌中4种形态的癌细胞均可见到，但以上皮细胞型和透明细胞型为多，胞浆红染或透明；弥漫排列或成簇状；细胞及核的异型性明显，可见癌巨细胞和病理性核分裂像；并可见癌细胞浸润包膜和骨组织。
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2.腮腺和乳腺癌中3种抗体的表达：2例腮腺组织的分泌管和闰管上皮细胞对3种抗体均呈阳性表达(图1)，腺泡细胞则为阴性，肌上皮细胞仅对TGFβ呈弱阳性表达。乳腺浸润性导管癌对3种抗体均呈强阳性表达。阴性对照结果为阴性。
图1 腮腺组织分泌管上皮对EGFR呈强阳性表达(ABC法 ×400)
3.良恶性肌上皮瘤中3种抗体的表达：40例良、恶性肌上皮瘤对EGFR、TGFβ均呈阳性到强阳性表达(图2，3)，仅少数呈弱阳性表达。肿瘤的浆细胞样细胞型和透明细胞型对EGFR呈明显的强阳性。鳞状化生区域也呈阳性表达。肿瘤的纤维间质、血管内皮细胞对TGFβ呈阳性表达。5例肌上皮瘤和13例肌上皮癌对癌基因c-erbB-2呈阳性表达(图4)，表达程度在肌上皮癌中明显增强。组织学观察阳性细胞呈区域性聚集分布，主要为上皮细胞和透明细胞，在肿瘤组织接近包膜的区域常可见阳性细胞数目增多及染色强度增加的趋势。
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图2 恶性肌上皮瘤对EGFR呈强阳性表达,鳞状化生区域也为强阳性表达(ABC法 ×400)
图3 肌上皮瘤对TGFβ呈强阳性表达(ABC法 ×400)
图4 亚性肌上皮瘤对c-erbB-2呈强阳性表达(ABC法 ×400)
讨论
EGFR及TGFβ均为多肽类生长因子，是较强的细胞增殖和分化的调节剂，一种或几种生长因子或受体的表达异常，常可导致细胞的增殖和恶变[2]。EGFR是相对分子质量为170 000的跨膜糖蛋白，它的胞外部分结合表皮生长因子或转化生长因子α(TGFα)而被激活，激活后的EGFR可促进多种类型的细胞尤其是上皮细胞的增殖和分化[4]。目前已在乳腺癌、胃癌等多种肿瘤中检测到EGFR蛋白的过度表达及mRNA的水平增高，且与肿瘤的分化程度及预后有密切关系[5]。Mori等[6]也观察到，在多种良、恶性涎腺肿瘤中均有EGFR蛋白的过度表达，但与肿瘤的恶性程度无明显关系。TGFβ是具有刺激细胞从贴壁依赖性生长转变为贴壁非依赖性生长的一类物质，相对分子质量为25 000，它作用于靶细胞的TGFβ受体而发挥其生理作用。TGFβ对细胞的作用主要取决于细胞的类型和状态。它对上皮组织来源的细胞有较明显的抑制作用；对间叶组织来源的细胞却表现为刺激；还有免疫抑制及促进血管内皮细胞增生的作用。TGFβ作为前列腺癌、乳腺癌的生物学标志已得到广泛研究，它与肿瘤的转移和浸润密切相关[7]。有关TGFβ在涎腺肿瘤中表达的报道较少，结果也不一致。有学者报道涎腺转移性导管癌中TGFβ的表达明显低于非转移癌；但在细胞培养中却比非转移癌更能逃避TGFβ的生长抑制作用而大量增生[8]。本研究中，EGFR、TGFβ在良、恶性肌上皮瘤中均呈过度表达，说明它们在良、恶性肿瘤的发生、发展中均起重要作用。EGFR的过度表达可能是肿瘤自泌或旁泌生长因子受体和TGFα大量增多并共同作用于EGFR，使EGFR大量激活从而刺激肿瘤增殖。EGFR在浆细胞样细胞和透明细胞中呈强阳性表达，说明它的表达与肿瘤细胞类型有关。TGFβ的过度表达可能是肿瘤自泌或旁泌TGFβ刺激肿瘤细胞自身大量增生和刺激肿瘤间质及血管形成，也可能是肿瘤细胞逃避了TGFβ的生长抑制作用，造成肿瘤的失控性生长。总之，EGFR、TGFβ可作为涎腺良、恶性肌上皮瘤的特殊标记物，但不能作为判断肿瘤良、恶性的有效指标。
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c-erbB-2(又称HER-2/neu)是一种细胞来源的癌基因，它与EGFR的跨膜区和胞内部分极其相似，它的免疫组化阳性产物与EGFR一样是在细胞膜上，所以被称为生长因子受体型癌基因[9]。它在正常情况下处于非激活状态，当受到体内外某些因素作用后其结构和表达调控失常而被激活，引起癌细胞的失控性增殖。许多研究表明，癌基因c-erbB-2的过度表达与肿瘤的分化程度有关[10]，作者在以往对肌上皮肿瘤的研究中也证实了这一点[11]。研究发现，EGFR的过度表达常伴有癌基因c-erbB-2的基因扩增，有作者在细胞培养中观察到这两种抗体在涎腺腺癌细胞系中呈联合表达，但c-erbB-2在肿瘤细胞向恶性转化中起着更重要的作用[12]。
有学者提出某种肿瘤的分化程度、生长速度及某些生物学行为很可能是多个生长因子及其受体相互平衡、相互制约的结果[2]。我们选用了3种不同的生长因子、生长因子受体及受体型癌基因，但在肌上皮瘤中的表达却有许多相同之处，可能是在肿瘤发生过程中EGFR和 TGFβ共同刺激肿瘤细胞增生并逃避了TGFβ的抑制作用，同时还伴有癌基因c-erbB-2的激活促使肿瘤细胞向恶性转化。因此，在肌上皮肿瘤的发生发展中EGFR 、TGFβ和c-erbB-2起了非常重要的协同促进作用。
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参考文献
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2 Aaronson SA. Growth factors and cancer.Science, 1991,254:1146-1153.
3 王丽京，朱任之，杨连甲.涎腺肌上皮瘤的临床病理分型和免疫组化研究. 实用口腔医学杂志, 1997,13:24-26.
4 Stoscheck CM, King LE Jr.Role of epidermal growth factor in carcinogenesis. Cancer Res , 1986, 46:1030-1037.
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9 李景泰,主编. 临床医学分子生物学现状和未来.北京:中国科学技术出版社,1993.87-90.
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12 Kyakumoto S, Kurokawa R, Hoshino M, et al. Co-expression of epidermal growth factor-receptor and c-erbB-2 proto-oncogene produce in human salivary-gland adencarcinoma cell line HSG and the implications for HSG cell autocrine growth. Arch Oral Biol , 1994,39:569-580.
(收稿:1998-04-10 修回:1998-11-03), 百拇医药