近视与视网膜多巴胺受体放射自显影研究
作者：肖林 刘鼎新 陈瑞英 郭静秋 张秀敏 刘晶 袁俊彦
单位：肖林 张秀敏 刘晶 袁俊彦(北京铁路总医院眼科 100038)；刘鼎新(北京医科大学细胞生物系)；陈瑞英 郭静秋(北京医科大学第一医学院小儿眼科)
关键词：近视；多巴胺受体；放射自显影
眼视光学杂志990205 摘 要 目的：通过放射自显影方法对比研究鸡视网膜多巴胺受体在近视及正常状态下的分布。方法：取正常鸡和实验性近视鸡眼球，去角膜及眼内容物后速冻，做12μm冷冻切片，分三组：[3H]SCH 23390标记D1组，[3H]Spiperone标记D2受体组，非特异性竞争组，行放射自显影研究。结果：鸡视网膜D1、D2受体分布不同，D2受体分布有明显的区域性，D1不明显；近视状态下D1、D2受体数目增多，D2增多更明显。结论：视网膜多巴胺受体两种亚型均参与近视的调控，数目增多与近视视网膜多巴胺生物水平下降有关。
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Autoradiography on correlation of dopamine receptor and myopia
Xiao Lin，Liu Dingxin，Chen Ruiying，et al. Beijing General Railway Hospital，Beijing 100028
Abstract Objective：To investigate dopaminergic mechanism on myopia by means of autoradiography(ARG)，To study distributions of dopamine(DA)D1 and D2 receptors in chicken retina in vitro and to compare DA receptors in myopic and normal chicks. Methods：[3H]SCH 23390，D1 receptor radiolabeled ligand；[3H]Spuperone，D2 receptor ligand，(+)-butaclamol，nonspecific binding. The fresh eyecups of myopic(Lid sutured)and normal chicks were frozen on dry ice. The 12μm thick tissue sections were taken，incubated，washed and dried. ARG exposure took 6～12 weeks for [3H] SCH 23390 and 1～6 weeks for [3H] Spiperone.Results：Specific [3H] SCH 23390binding(D1)was found over all the retina，the difference of local distribution was not obvious. Specific [3H] Spiperone binding(D2)was distributed throughout the retina with very high density over photoreceptor and retinal pigment epithelium. Both retinal DA receptors numbers (binding sites) in myopic chick were more than normal. Conclusion：The distribution of DA receptors in chicken retina are different. The increase of both DA receptors in myopic is relatied to the reduction of DA in chick retina in myopia. It indicates that both DA receptors media retinal DA affect the development of myopia.
, 百拇医药
Keywords Myopia DA-receptor ARG
在近视的研究中，人们发现视网膜多巴胺系统参与实验性近视———剥夺性近视(Form deprivation myopia，FDM)的形成与发展[1]。但是多巴胺(Dopamine，DA)受体相应的变化还不清楚，DA是脊椎动物视网膜上主要的神经活性物质之一，通过DA受体起着神经递质和神经调控的作用。DA受体分为许多亚型，最常用的为D1(能被DA激活，增加环磷酸腺苷酶活力，使cAMP水平上升)和D2(无上述作用)。本研究用放射自显影(Autoradiogroph，ARG)方法标记鸡视网膜DA受体结合位点，分析近视状态下DA受体的改变，为进一步探讨近视的发病机理提供一条途径。
1 材料和方法
1.1 材料
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[3H]SCH 23390(88ci/mmol)和[3H]Spiperone(97ci/mmol)购自Amershem公司，(+)-butaclamol、Keneseriae购自RBI公司，北京白鸡(北京种禽公司)，冲洗缓冲液50mmol.L-1、Tris-HCl，pH7.4，内含120mmol.L-1NaCl，5mmol.L-1KCl，2mmol.L-1CaCl2，1mmol.L-1MgCl2，反应液再加入0.1%抗坏血酸和1mmol.L-1EDTA-Na2，[3H]Spiperone反应液另加2μmol.L-1Ketaserine。
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1.2 方法
①缝合眼睑致小鸡剥夺性近视(FDM)，并设正常对照[2]。
②冷冻切片的制作：随机取每组鸡，断头术处死后分组立即取眼球，冰台上切除眼前节，去除晶状体及玻璃体，将眼球壁分为鼻颞侧两部分，将颞侧半立即包埋在OCT(组织包埋液)中，干冰中速冻后放置-20℃下，二日内做冷冻切片，厚度12μm，粘附在涂有明胶的载玻片上，贮存在-20℃(24小时内)。同一玻片上粘贴正常鸡和近视鸡二种视网膜。保证其在操作过程中的相同条件。
③ARG[3，4]将切片放在室温下“温化”，分二组，一组为[3H]SCH 23390标记组，一组为[3H]Spiperone标记组。每组相邻切片做非特异结合竞争组，加(+)-butaclamol，见附表。
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附表 鸡视网膜DA受体ARG流程表 标记组
标记物浓度
反应时间
反应温度
冲洗
干燥
D1
[3H]SCH 23390 1.13nmol/L
45min
20℃
冲洗缓冲液10sce，三次去离子水一次
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缓慢气流15~20min
D2
[3H]Spiperone 1.03nmol/L
30min
20℃
同上
同上
非特异竞争*
(+)-butaclamol 5μmmol
同上
20℃
, 百拇医药
同上
同上
* 非特异竞争组干燥切片分两组再重复D1或D2标记流程。 将切片移至暗室内，粘附涂有核乳胶盖玻片，夹紧，贮存在4℃干燥暗盒内曝光，曝光时间[3H]SCH 23390标记6～12周，[3H]Spiperone 1～6周。
曝光后进行显影、定影处理，再行苏木精染色，树胶固定。光学显微镜下观察银粒分布(受体结合位点)。
2 结果
特异性[3H]SCH 23390标记D1受体位点在全视网膜上均可见到，在外网状层及内网状层分布稍显密集，并可被(+)-butaclamol抑制，但是无明显区域上的差异。
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[3H]Spiperone 标记D2受体位点在全视网膜上均可见到，在光感受器及色素上皮层密集，用(+)-butaclamol可以减少[3H]Spiperone在这个区域的标记位点，示这个区域是[3H]Spiperone的特异性结合，并显示了明显的区域分布差异。(图1)
图1 正常鸡视网膜D2受体位点分布
同一载玻片粘附正常和近视二组鸡视网膜冷冻切片，光学显微镜下观察：同一玻片上近视鸡视网膜组织结构与正常鸡有所不同，显示光感受器层增宽，细胞核增多。
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[3H]SCH 23390标记D1位点区域分布不明显，故随机抽片，在高倍镜下(×100)加物镜尺随机数不同区域每平方微米银粒数减去本底银粒数，比较正常与近视鸡视网膜银粒数目，结果正常组银粒数为25.00±6.45，近视组为34.55±6.93，提示近视组D1位点数与正常组D1位点数差异明显(P<0.05)。近视组数目高于正常组。
[3H]Spiperone标记位点在同一玻片上近视组视网膜D2标记位点(银粒)密度明显高于正常组，并且集中在光感受器和色素上皮层上。(图2)
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图2 近视鸡视网膜D2受体位点分布
3 讨论
近几年用ARG方法研究许多动物视网膜DA受体均获得成功，但鸡视网膜D1、D2受体的ARG分析未见报道。鸡是近视研究中十分有用的动物模型，了解鸡视网膜DA受体分布状态十分必要。[3H]SCH 23390为D1受体专一配体，[3H]Spiperone可以与D2受体和5-HT受体结合，用Ketaserine可以排除spiperone与5-HT2受体的结合。(+)-buta-clamol可以与D1、D2、5-HT受体结合，用浓度高于放射性配体的(+)-butaclamol作非特异竞争剂抑制，能够充分减少非特异结合位点。
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在人类和一些动物视网膜的研究中[4，5]观察到的D1结合位点集中在外网状层和内网状层，即从光感受器终端到水平细胞层，表现出区域性特点。用[3H]SCH 23390标记鸡视网膜DA-D1显示其分布无明显区域性差异，但还不能证实是否属于种属差别。视网膜DA是视网膜细胞之间的递质，DA能神经元(网间细胞，部分无长突细胞)的末梢与水平细胞成突触，释放DA作用到水平细胞上的D1受体，D1受体介导DA的作用，降低视网膜对光的反应，D1受体为突触后受体。因此在研究中显示的分布特点可能与其功能有关。
[3H]Spiperone标记D2受体位点的研究结果与其它研究者用免疫组化方法或ARG方法标记D2受体的结果相似[6]。即D2在光感受器和色素上皮层分布集中。视网膜上D2受体是突触前受体和自身受体，位于视网膜光感受器和内外网状层，它的活动可以抑制DA能网间细胞释放DA，调节DA释放，D2受体分布特点与其功能是相符的。
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刚孵出的小鸡缝合眼睑二周形成剥夺性近视后，用ARG方法显示近视鸡视网膜D1、D2受体结合位点增多，说明D1和D2受体参与了FDM的形成机制，这与Rohere等人[7]的结论不同，他们认为FDM中DA作用位点是在视网膜色素上皮细胞上的D2受体。本研究中发现近视鸡视网膜多巴胺D1和D2受体数目均高于正常，这一结果同匀浆法进行放射性配体受体结合分析(Radioligand Biading Assay，RBA)的结果相似[8]。受体数目增多称为向上调节或上增性调节(up-regulation)，并且敏感性增高。受体数目和反应性变化受其周围生物活性物质(神经递质，激素或药物等)的调节。一般来说受体数目的变化与其周围的生物活性物质的浓度呈负相关性[9]。有人用高效液相方法测定FDM鸡视网膜DA生物水平，发现DA生物水平下降。近视视网膜DA受体两种亚型的密度增加验证了近视状态下视网膜DA生物水平下降的结论[1，10，11]。还有人发现暗环境下视网膜D1和D2受体均上调[12]。可以推论由于FDM鸡视网膜持续性光输入减少，引发了上述一系列的变化。
, 百拇医药
D1受体有传统的光整合作用，介导自然通道，D2介导反馈调节DA能神经元释放DA的通道，在视网膜局部形成反馈环路。这种反馈环路与FDM中两种DA受体的增多，支持了局部视网膜参与FDM的调控论点[13，14]。
总之，放射自显影首次用于FDM的研究，结果表明：鸡视网膜DA两种亚型受体的分布不同以及FDM鸡视网膜DA两种亚型受体数目较正常增多，为上增性调节。这与近视状态下DA生物水平下降有关，两种受体的改变亦支持了局部视网膜参与FDM的调控论点。
参考文献
[1] Stone RA，Lin R，Laties，et al. Retinal dopamine and form deprivation myopia. Proceeding of the National Academy of Science U.S.A，1989，86∶704～706
, http://www.100md.com
[2] 肖林，贺师鹏，陈瑞英等. 放射性配体结合分析法测定鸡视网膜多巴胺D1受体.生物化学杂志，1997，13∶169～172
[3] 刘鼎新. 放射自显影. 北京：科学出版社，1986.45
[4] Yazulla S，Lin ZS. Differential effects of dopamine depletion on the distribution of [3H]SCH 23390 and [3H] Spiperone binding sites in the Goldfish retina. Vision Res，1995，35∶2409～2414
[5] Trank VT，Dickman M. Differential localization of dopamine D1 and D2 receptors in rat retina. Invest Ophthalmol Vis Sci，1992，33∶1620～1626
, 百拇医药
[6] Wagner HJ，Behrens UD. Microanatomy of the rainbow trout retina. Vision Res，1993，33∶1345～1358
[7] Rohrer B，Spira AW，Stell WK. Apomorphine blocks from deprivation myopia in chickens by a dopamine D2-receptor machamineacting in retina on pigmental epithelium. Visual Neurosic，1993，10∶1～7
[8] 肖林，陈瑞英，郭静秋. 多巴胺受体与治疗实验性近视相关性研究. 中华眼科杂志，1998，34(2)∶130～133
[9] 王祖诉，裴印权，金有豫. 临床精神药理学. 北京：北京医科大学.中国协和医科大学联合出版社，1992.44～74
, 百拇医药
[10] Luvone PM，Tigges M，Stone RA，et al. Effects of apomorphine，a dopamine receptor agonist，on ocular refraction and axial elongation in a primate model of myopia. Invest Ophthalmol Vis Sci，1991，32∶1674～1677
[11] 郭少山，陈瑞英，郭静秋等. 视网膜多巴胺与实验性近视相关性研究. 中国斜视与小儿眼科杂志，1993，1∶22
[12] Morgen IG，Miethke P，Boele MK. Retinal pathways involving d1 receptors control pineal function. Invest Opthalmol Vis Sci，1995，36∶S290
, 百拇医药
[13] Wallman J，Gottlieb MD，Rajarum V，et al. Local retinal regions control local eye growth and myopia. Science，1987，237∶73～77、1994，371∶201～202
[14] Mcbrien NA，Moghaddam HO，Cottriall CL. The effects of Blockade of retinal cell action potentials on ocular growth，emmetropization and form deprivation myopia in young chicks. Vision Res，1995，35∶1141～1152
(收稿：1999-04-09), 百拇医药
单位：肖林 张秀敏 刘晶 袁俊彦(北京铁路总医院眼科 100038)；刘鼎新(北京医科大学细胞生物系)；陈瑞英 郭静秋(北京医科大学第一医学院小儿眼科)
关键词：近视；多巴胺受体；放射自显影
眼视光学杂志990205 摘 要 目的：通过放射自显影方法对比研究鸡视网膜多巴胺受体在近视及正常状态下的分布。方法：取正常鸡和实验性近视鸡眼球，去角膜及眼内容物后速冻，做12μm冷冻切片，分三组：[3H]SCH 23390标记D1组，[3H]Spiperone标记D2受体组，非特异性竞争组，行放射自显影研究。结果：鸡视网膜D1、D2受体分布不同，D2受体分布有明显的区域性，D1不明显；近视状态下D1、D2受体数目增多，D2增多更明显。结论：视网膜多巴胺受体两种亚型均参与近视的调控，数目增多与近视视网膜多巴胺生物水平下降有关。
, http://www.100md.com
Autoradiography on correlation of dopamine receptor and myopia
Xiao Lin，Liu Dingxin，Chen Ruiying，et al. Beijing General Railway Hospital，Beijing 100028
Abstract Objective：To investigate dopaminergic mechanism on myopia by means of autoradiography(ARG)，To study distributions of dopamine(DA)D1 and D2 receptors in chicken retina in vitro and to compare DA receptors in myopic and normal chicks. Methods：[3H]SCH 23390，D1 receptor radiolabeled ligand；[3H]Spuperone，D2 receptor ligand，(+)-butaclamol，nonspecific binding. The fresh eyecups of myopic(Lid sutured)and normal chicks were frozen on dry ice. The 12μm thick tissue sections were taken，incubated，washed and dried. ARG exposure took 6～12 weeks for [3H] SCH 23390 and 1～6 weeks for [3H] Spiperone.Results：Specific [3H] SCH 23390binding(D1)was found over all the retina，the difference of local distribution was not obvious. Specific [3H] Spiperone binding(D2)was distributed throughout the retina with very high density over photoreceptor and retinal pigment epithelium. Both retinal DA receptors numbers (binding sites) in myopic chick were more than normal. Conclusion：The distribution of DA receptors in chicken retina are different. The increase of both DA receptors in myopic is relatied to the reduction of DA in chick retina in myopia. It indicates that both DA receptors media retinal DA affect the development of myopia.
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Keywords Myopia DA-receptor ARG
在近视的研究中，人们发现视网膜多巴胺系统参与实验性近视———剥夺性近视(Form deprivation myopia，FDM)的形成与发展[1]。但是多巴胺(Dopamine，DA)受体相应的变化还不清楚，DA是脊椎动物视网膜上主要的神经活性物质之一，通过DA受体起着神经递质和神经调控的作用。DA受体分为许多亚型，最常用的为D1(能被DA激活，增加环磷酸腺苷酶活力，使cAMP水平上升)和D2(无上述作用)。本研究用放射自显影(Autoradiogroph，ARG)方法标记鸡视网膜DA受体结合位点，分析近视状态下DA受体的改变，为进一步探讨近视的发病机理提供一条途径。
1 材料和方法
1.1 材料
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[3H]SCH 23390(88ci/mmol)和[3H]Spiperone(97ci/mmol)购自Amershem公司，(+)-butaclamol、Keneseriae购自RBI公司，北京白鸡(北京种禽公司)，冲洗缓冲液50mmol.L-1、Tris-HCl，pH7.4，内含120mmol.L-1NaCl，5mmol.L-1KCl，2mmol.L-1CaCl2，1mmol.L-1MgCl2，反应液再加入0.1%抗坏血酸和1mmol.L-1EDTA-Na2，[3H]Spiperone反应液另加2μmol.L-1Ketaserine。
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1.2 方法
①缝合眼睑致小鸡剥夺性近视(FDM)，并设正常对照[2]。
②冷冻切片的制作：随机取每组鸡，断头术处死后分组立即取眼球，冰台上切除眼前节，去除晶状体及玻璃体，将眼球壁分为鼻颞侧两部分，将颞侧半立即包埋在OCT(组织包埋液)中，干冰中速冻后放置-20℃下，二日内做冷冻切片，厚度12μm，粘附在涂有明胶的载玻片上，贮存在-20℃(24小时内)。同一玻片上粘贴正常鸡和近视鸡二种视网膜。保证其在操作过程中的相同条件。
③ARG[3，4]将切片放在室温下“温化”，分二组，一组为[3H]SCH 23390标记组，一组为[3H]Spiperone标记组。每组相邻切片做非特异结合竞争组，加(+)-butaclamol，见附表。
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附表 鸡视网膜DA受体ARG流程表 标记组
标记物浓度
反应时间
反应温度
冲洗
干燥
D1
[3H]SCH 23390 1.13nmol/L
45min
20℃
冲洗缓冲液10sce，三次去离子水一次
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缓慢气流15~20min
D2
[3H]Spiperone 1.03nmol/L
30min
20℃
同上
同上
非特异竞争*
(+)-butaclamol 5μmmol
同上
20℃
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同上
同上
* 非特异竞争组干燥切片分两组再重复D1或D2标记流程。 将切片移至暗室内，粘附涂有核乳胶盖玻片，夹紧，贮存在4℃干燥暗盒内曝光，曝光时间[3H]SCH 23390标记6～12周，[3H]Spiperone 1～6周。
曝光后进行显影、定影处理，再行苏木精染色，树胶固定。光学显微镜下观察银粒分布(受体结合位点)。
2 结果
特异性[3H]SCH 23390标记D1受体位点在全视网膜上均可见到，在外网状层及内网状层分布稍显密集，并可被(+)-butaclamol抑制，但是无明显区域上的差异。
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[3H]Spiperone 标记D2受体位点在全视网膜上均可见到，在光感受器及色素上皮层密集，用(+)-butaclamol可以减少[3H]Spiperone在这个区域的标记位点，示这个区域是[3H]Spiperone的特异性结合，并显示了明显的区域分布差异。(图1)
图1 正常鸡视网膜D2受体位点分布
同一载玻片粘附正常和近视二组鸡视网膜冷冻切片，光学显微镜下观察：同一玻片上近视鸡视网膜组织结构与正常鸡有所不同，显示光感受器层增宽，细胞核增多。
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[3H]SCH 23390标记D1位点区域分布不明显，故随机抽片，在高倍镜下(×100)加物镜尺随机数不同区域每平方微米银粒数减去本底银粒数，比较正常与近视鸡视网膜银粒数目，结果正常组银粒数为25.00±6.45，近视组为34.55±6.93，提示近视组D1位点数与正常组D1位点数差异明显(P<0.05)。近视组数目高于正常组。
[3H]Spiperone标记位点在同一玻片上近视组视网膜D2标记位点(银粒)密度明显高于正常组，并且集中在光感受器和色素上皮层上。(图2)
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图2 近视鸡视网膜D2受体位点分布
3 讨论
近几年用ARG方法研究许多动物视网膜DA受体均获得成功，但鸡视网膜D1、D2受体的ARG分析未见报道。鸡是近视研究中十分有用的动物模型，了解鸡视网膜DA受体分布状态十分必要。[3H]SCH 23390为D1受体专一配体，[3H]Spiperone可以与D2受体和5-HT受体结合，用Ketaserine可以排除spiperone与5-HT2受体的结合。(+)-buta-clamol可以与D1、D2、5-HT受体结合，用浓度高于放射性配体的(+)-butaclamol作非特异竞争剂抑制，能够充分减少非特异结合位点。
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在人类和一些动物视网膜的研究中[4，5]观察到的D1结合位点集中在外网状层和内网状层，即从光感受器终端到水平细胞层，表现出区域性特点。用[3H]SCH 23390标记鸡视网膜DA-D1显示其分布无明显区域性差异，但还不能证实是否属于种属差别。视网膜DA是视网膜细胞之间的递质，DA能神经元(网间细胞，部分无长突细胞)的末梢与水平细胞成突触，释放DA作用到水平细胞上的D1受体，D1受体介导DA的作用，降低视网膜对光的反应，D1受体为突触后受体。因此在研究中显示的分布特点可能与其功能有关。
[3H]Spiperone标记D2受体位点的研究结果与其它研究者用免疫组化方法或ARG方法标记D2受体的结果相似[6]。即D2在光感受器和色素上皮层分布集中。视网膜上D2受体是突触前受体和自身受体，位于视网膜光感受器和内外网状层，它的活动可以抑制DA能网间细胞释放DA，调节DA释放，D2受体分布特点与其功能是相符的。
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刚孵出的小鸡缝合眼睑二周形成剥夺性近视后，用ARG方法显示近视鸡视网膜D1、D2受体结合位点增多，说明D1和D2受体参与了FDM的形成机制，这与Rohere等人[7]的结论不同，他们认为FDM中DA作用位点是在视网膜色素上皮细胞上的D2受体。本研究中发现近视鸡视网膜多巴胺D1和D2受体数目均高于正常，这一结果同匀浆法进行放射性配体受体结合分析(Radioligand Biading Assay，RBA)的结果相似[8]。受体数目增多称为向上调节或上增性调节(up-regulation)，并且敏感性增高。受体数目和反应性变化受其周围生物活性物质(神经递质，激素或药物等)的调节。一般来说受体数目的变化与其周围的生物活性物质的浓度呈负相关性[9]。有人用高效液相方法测定FDM鸡视网膜DA生物水平，发现DA生物水平下降。近视视网膜DA受体两种亚型的密度增加验证了近视状态下视网膜DA生物水平下降的结论[1，10，11]。还有人发现暗环境下视网膜D1和D2受体均上调[12]。可以推论由于FDM鸡视网膜持续性光输入减少，引发了上述一系列的变化。
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D1受体有传统的光整合作用，介导自然通道，D2介导反馈调节DA能神经元释放DA的通道，在视网膜局部形成反馈环路。这种反馈环路与FDM中两种DA受体的增多，支持了局部视网膜参与FDM的调控论点[13，14]。
总之，放射自显影首次用于FDM的研究，结果表明：鸡视网膜DA两种亚型受体的分布不同以及FDM鸡视网膜DA两种亚型受体数目较正常增多，为上增性调节。这与近视状态下DA生物水平下降有关，两种受体的改变亦支持了局部视网膜参与FDM的调控论点。
参考文献
[1] Stone RA，Lin R，Laties，et al. Retinal dopamine and form deprivation myopia. Proceeding of the National Academy of Science U.S.A，1989，86∶704～706
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[5] Trank VT，Dickman M. Differential localization of dopamine D1 and D2 receptors in rat retina. Invest Ophthalmol Vis Sci，1992，33∶1620～1626
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[8] 肖林，陈瑞英，郭静秋. 多巴胺受体与治疗实验性近视相关性研究. 中华眼科杂志，1998，34(2)∶130～133
[9] 王祖诉，裴印权，金有豫. 临床精神药理学. 北京：北京医科大学.中国协和医科大学联合出版社，1992.44～74
, 百拇医药
[10] Luvone PM，Tigges M，Stone RA，et al. Effects of apomorphine，a dopamine receptor agonist，on ocular refraction and axial elongation in a primate model of myopia. Invest Ophthalmol Vis Sci，1991，32∶1674～1677
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[12] Morgen IG，Miethke P，Boele MK. Retinal pathways involving d1 receptors control pineal function. Invest Opthalmol Vis Sci，1995，36∶S290
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[13] Wallman J，Gottlieb MD，Rajarum V，et al. Local retinal regions control local eye growth and myopia. Science，1987，237∶73～77、1994，371∶201～202
[14] Mcbrien NA，Moghaddam HO，Cottriall CL. The effects of Blockade of retinal cell action potentials on ocular growth，emmetropization and form deprivation myopia in young chicks. Vision Res，1995，35∶1141～1152
(收稿：1999-04-09), 百拇医药