罗红霉素体外溶出度考察
作者：曾立威 赵 军 唐雪梅
单位：曾立威 赵 军 唐雪梅(广西桂林医学院 桂林 541001)
关键词：罗红霉素；溶出度；质量
广西中医学院学报990239 摘 要 【目的】为评价药品内在质量、控制药品的均匀性，为评价药品质量提供方法与参数。【方法】硫酸显色法，根据1995年版药典第一法研究了四厂家罗红霉素片剂的体外溶出度对比实验，实验数据用威布尔分布处理。【结果】统计学结果表明四厂家的样品的溶出速率有显著性差异(p<0.01)，同一厂家同一批号的药片溶出度亦有明显差异。【结论】不同厂家生产的同类产品质量明显不一致性
中图分类号 TQ460.7
Comprarison of the Dissolution Rate of Roxithromycin Tablets(Capsules)
, http://www.100md.com
Zeng liwei Zhao Jun Tang Xuemei
(Guilin Medical College Guilin 541001)
Abstract In order to evaluate the intrinsic quality of Roxithromycin tablets or capsules, keep its homogeneity and provide methods and parameters for the quality control, controlled experiments were conducted to compare the dissolution rate of Roxithr omycin tablets and capsules produced in 4 different pharmaceutical factories bas ed on the assay method from “Pharmacopocia of People’s Republic of China”.The data were processed via Wei Bull Distrbution. The result showed the significant difference(p<0.01) of dissolution speed in the samples from the 4 factories and also showed that the quality of Roxithromycin tablets and capsules in the 4 factories did not share the same standard.
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Key words dissolution rate Roxithromycin tablets (capsules) quality
罗红霉素(Roxithromycin)是红霉素9位酮基被0—〔(2—甲氧乙氧基)—甲基〕肟基取代的衍生物，是一种新型的大环内脂类抗生素，其体外抗菌谱与红霉素相似，体内的抗菌作用比红霉素强1～4倍，口服吸收完全，峰浓度高，消除慢，主要作用于革兰氏阳性菌、厌氧菌、衣原体和支原体，临床上用于呼吸道、泌尿道、耳鼻喉科、皮肤软组织及口腔外等各种感染。罗红霉素具有强疏水性，制剂工艺将影响其在体内的溶出和吸收，有必要对此进行溶出度检查。根据1995版药典第一法对四个厂家罗红霉素片剂、胶囊进行了体外溶出度对比实验，其目的为评价药品内在质量、控制药品的均匀性提供方法与参数。
1 实验材料和仪器
1.1 试样 见表1。
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表1 四厂家样品 样品号
批号
规格(μg/s')
厂家
A
970902
150
桂林市制药厂
B
971201
75
珠海市凤山制药厂(胶囊)
C
, 百拇医药
2805054
150
印度尼西亚PTDcxaMedic公司
D
97031045
150
浙江绍兴制药厂
1.2 仪器 日本岛津UV—2100紫外分光光度计，天津大学RS—4智能溶出仪。
1.3 试剂 人工胃液，参照中国药典(1995版)附录项下配制〔1〕。显色试剂，浓硫酸(75—100)。盐酸为化学纯，浓硫酸为分析纯。
2 实验内容
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2.1 最大波长的测定 量取150u/ml的罗红霉素对照品溶液2.0ml置10ml容量瓶中，加介质3.0ml，摇匀，加显色试剂5.0ml，摇匀，自然冷却30min，另取介质作空白对照，用UV—2100分光光度计在350～600nm波长范围扫描，在482.5nm处有最大吸收峰，故选此波为吸收波长。
2.2 标准曲线绘制 精密量取干燥恒重的罗红霉素对照品150mg，用适量乙醇溶解，用人工胃液稀释成150u/ml，精密量取0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5ml，分置10ml容量瓶中，加介质3.0ml，摇匀，加硫酸溶液(75—100)5.0ml，摇匀，自然冷却30min，定容；另取介质5.0ml，同上操作作为空白对照，在482.5nm处测定吸收度，计算吸收度A和浓渡(u/ml)的相关关系，得下述回归方程C＝0.0156A-0.0233，r＝0.9998(P<0.01)。
2.3 重现性实验 精密量取150μg/ml对照品溶液2.0ml6份，按2.2项下方法操作，于482.5nm处测定吸收度，结果SD＝0.460%。
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2.4 回收率实验 配制罗红霉素片模拟溶出溶液，依法测定，结果见表2。
表2 回收率试验 份数
加入量(u)
测得量(u)
回收率(%)
平均回收率(%)
1
148.35
139.55
94.07
2
148.35
, http://www.100md.com
140.08
94.43
3
48.35
141.36
95.29
96.11±1.70
4
305.80
299.08
97.80
5
305.80
, 百拇医药
298.30
97.55
6
305.80
298.21
97.52
2.5 样品含量测定 取各厂家样品10片，小心剥离薄膜衣(胶囊去除胶囊壳)，精密测定质量，研细后取粉(胶囊粉无需研)150mg，精密称定，用适量的乙醇溶解，用人工胃液稀释成150μg/ml，经0.8μm微孔滤膜滤过，取此液2.0ml6份置容量瓶中，按2.2项下操作，测得吸收度，结果：A厂家100.658%；B厂家92.225%；C厂家102.487%；D厂家102.97%(n＝10)。
2.7 样品溶出度的测定 按照中国药典1995版“溶出度测定法”项下方法，以1000ml人工胃液为溶出介质，保持在(37±0.1)℃，转速100rpm，取外观合格的样品依法操作，经2、5、10、20、30、40、50、60min，直接滤取(0.8μm滤膜)溶液5.0ml(同时补充同温度人工胃液5.0ml)，精密量取2.0ml置容量瓶中，以下按2.2项下操作测定其吸收度及相应的浓度。计算不同时间的累积释放百分率。重复3次。
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3 数据处理
3.1 四个样品不同时间的累积释放百分率 其结果见表3。
表3 样品不同时间的累积溶出百分率(n=6) 厂家
时 间 (min)
2
5
10
20
30
40
50
60
, 百拇医药
A
15.55
28.54
37.84
54.31
63.84
72.90
78.58
83.97
B
12.00
43.54
66.14
, http://www.100md.com
76.66
81.60
85.18
90.88
92.74
C
26.03
41.46
57.85
70.70
75.36
79.58
87.68
, 百拇医药
88.40
D
5.38
5.63
5.95
6.65
7.93
8.37
12.20
13.53
3.2 提取参数 根据威布尔分布建立溶出百分率与时间的函数关系，从中提取参数T50(溶出50%所需时间)，Ta(溶出63.2%所需时间)，m(溶出曲线参数)，见表4。表4 样品的平均T50、Ta、m 厂家
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样 品
A
B
C
D
T50±SD
Ta±SD
m±SD
15.515±4.58
26.08±6.66
0.7052±0.067
8.596±2.75
, 百拇医药
14.24±4.94
0.7258±0.021
7.90±2.84
15.06±4.69
0.5702±0.14
因溶出太小，无法提取威
布尔参数
3.3 参数的方差分析 见表5。表5 样品的T50、Ta、m方差分析 参数
变异系数
自由
度
, 百拇医药
离均差
平方和
方差
F值
临界值
显著性
T50
组间变异
2
176.5055
88.2528
组内变异
18
, 百拇医药
165.4607
11.0307
8.0007
6.36
P<0.01
总变异
20
341.9662
99.2835
Ta
组间变异
2
, http://www.100md.com 483.832
241.916
组内变异
18
506.911
33.794
7.1585
6.36
P<0.01
总变异
20
990.743
275.71
, 百拇医药
m
组间变异
2
0.1772
0.0886
组内变异
18
0.1858
0.0124
7.1452
6.36
P<0.01
总变异
, 百拇医药
20
0.3630
0.1010
4 结果与讨论
4.1 根据资料建议，罗红霉素溶出时间为45min，溶出限度为标示量的75%〔2〕，本次实验结果：罗红霉素溶出时间为45min，A厂家溶出为76.98%；B厂家为90.19%；C厂家为84.52%，三厂家都合格。D厂家溶出测试2个小时后，仍是完整的颗粒，硬度很大，此时的累积百分溶出为30%左右，其产品说明书标明药品达血药浓度高峰时间为(1.19±0.49)h，根据中国药典规定肠溶片在0.1mol的盐酸溶液中经2小时其释放度不超过10%，由此可以确定此样品不为肠溶片，估计其薄膜衣的选择存在问题。
4.2 从方差分析结果可见，各样品之间的溶出存在显著性差异，原因可能是处方和制备工艺不同之故；同一厂家同一批号样品间的溶出也存在明显差异，提示生产工艺不稳定，T50的显著性差异可以造成临床上疗效不一。
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4.3 本实验数据提示B、C两厂家样品的T50接近，溶出曲线相似，因C厂产品为进口药品，价格昂贵，建议临床使用B厂产品替代更为经济。
4.4 从本实验结果看，罗红霉素作为新上市的新药，其生产制备工艺还不是很成熟，质量标准的建立有必要把溶出度试验作为其质量控制的指标之一。
致谢：本文实验及写作过程中得到秦裔丽老师、韦玉先副教授的指导，在此表示感谢。
作者简介：赵 军 唐雪梅 广西桂林医学院98届毕业生
参考文献
1 中华人民共和国药典委员会.中华人民共和国药典二部.北京:人民卫生出版社，化学工业出版社，1995.附录
2 张敏波，张其霞，金耀楚.罗红霉素片溶出度的分光光度测定.中国医药工业杂志.1996，27(6):260～261
收稿日期：1999-03-17, 百拇医药
单位：曾立威 赵 军 唐雪梅(广西桂林医学院 桂林 541001)
关键词：罗红霉素；溶出度；质量
广西中医学院学报990239 摘 要 【目的】为评价药品内在质量、控制药品的均匀性，为评价药品质量提供方法与参数。【方法】硫酸显色法，根据1995年版药典第一法研究了四厂家罗红霉素片剂的体外溶出度对比实验，实验数据用威布尔分布处理。【结果】统计学结果表明四厂家的样品的溶出速率有显著性差异(p<0.01)，同一厂家同一批号的药片溶出度亦有明显差异。【结论】不同厂家生产的同类产品质量明显不一致性
中图分类号 TQ460.7
Comprarison of the Dissolution Rate of Roxithromycin Tablets(Capsules)
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Zeng liwei Zhao Jun Tang Xuemei
(Guilin Medical College Guilin 541001)
Abstract In order to evaluate the intrinsic quality of Roxithromycin tablets or capsules, keep its homogeneity and provide methods and parameters for the quality control, controlled experiments were conducted to compare the dissolution rate of Roxithr omycin tablets and capsules produced in 4 different pharmaceutical factories bas ed on the assay method from “Pharmacopocia of People’s Republic of China”.The data were processed via Wei Bull Distrbution. The result showed the significant difference(p<0.01) of dissolution speed in the samples from the 4 factories and also showed that the quality of Roxithromycin tablets and capsules in the 4 factories did not share the same standard.
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Key words dissolution rate Roxithromycin tablets (capsules) quality
罗红霉素(Roxithromycin)是红霉素9位酮基被0—〔(2—甲氧乙氧基)—甲基〕肟基取代的衍生物，是一种新型的大环内脂类抗生素，其体外抗菌谱与红霉素相似，体内的抗菌作用比红霉素强1～4倍，口服吸收完全，峰浓度高，消除慢，主要作用于革兰氏阳性菌、厌氧菌、衣原体和支原体，临床上用于呼吸道、泌尿道、耳鼻喉科、皮肤软组织及口腔外等各种感染。罗红霉素具有强疏水性，制剂工艺将影响其在体内的溶出和吸收，有必要对此进行溶出度检查。根据1995版药典第一法对四个厂家罗红霉素片剂、胶囊进行了体外溶出度对比实验，其目的为评价药品内在质量、控制药品的均匀性提供方法与参数。
1 实验材料和仪器
1.1 试样 见表1。
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表1 四厂家样品 样品号
批号
规格(μg/s')
厂家
A
970902
150
桂林市制药厂
B
971201
75
珠海市凤山制药厂(胶囊)
C
, 百拇医药
2805054
150
印度尼西亚PTDcxaMedic公司
D
97031045
150
浙江绍兴制药厂
1.2 仪器 日本岛津UV—2100紫外分光光度计，天津大学RS—4智能溶出仪。
1.3 试剂 人工胃液，参照中国药典(1995版)附录项下配制〔1〕。显色试剂，浓硫酸(75—100)。盐酸为化学纯，浓硫酸为分析纯。
2 实验内容
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2.1 最大波长的测定 量取150u/ml的罗红霉素对照品溶液2.0ml置10ml容量瓶中，加介质3.0ml，摇匀，加显色试剂5.0ml，摇匀，自然冷却30min，另取介质作空白对照，用UV—2100分光光度计在350～600nm波长范围扫描，在482.5nm处有最大吸收峰，故选此波为吸收波长。
2.2 标准曲线绘制 精密量取干燥恒重的罗红霉素对照品150mg，用适量乙醇溶解，用人工胃液稀释成150u/ml，精密量取0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5ml，分置10ml容量瓶中，加介质3.0ml，摇匀，加硫酸溶液(75—100)5.0ml，摇匀，自然冷却30min，定容；另取介质5.0ml，同上操作作为空白对照，在482.5nm处测定吸收度，计算吸收度A和浓渡(u/ml)的相关关系，得下述回归方程C＝0.0156A-0.0233，r＝0.9998(P<0.01)。
2.3 重现性实验 精密量取150μg/ml对照品溶液2.0ml6份，按2.2项下方法操作，于482.5nm处测定吸收度，结果SD＝0.460%。
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2.4 回收率实验 配制罗红霉素片模拟溶出溶液，依法测定，结果见表2。
表2 回收率试验 份数
加入量(u)
测得量(u)
回收率(%)
平均回收率(%)
1
148.35
139.55
94.07
2
148.35
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140.08
94.43
3
48.35
141.36
95.29
96.11±1.70
4
305.80
299.08
97.80
5
305.80
, 百拇医药
298.30
97.55
6
305.80
298.21
97.52
2.5 样品含量测定 取各厂家样品10片，小心剥离薄膜衣(胶囊去除胶囊壳)，精密测定质量，研细后取粉(胶囊粉无需研)150mg，精密称定，用适量的乙醇溶解，用人工胃液稀释成150μg/ml，经0.8μm微孔滤膜滤过，取此液2.0ml6份置容量瓶中，按2.2项下操作，测得吸收度，结果：A厂家100.658%；B厂家92.225%；C厂家102.487%；D厂家102.97%(n＝10)。
2.7 样品溶出度的测定 按照中国药典1995版“溶出度测定法”项下方法，以1000ml人工胃液为溶出介质，保持在(37±0.1)℃，转速100rpm，取外观合格的样品依法操作，经2、5、10、20、30、40、50、60min，直接滤取(0.8μm滤膜)溶液5.0ml(同时补充同温度人工胃液5.0ml)，精密量取2.0ml置容量瓶中，以下按2.2项下操作测定其吸收度及相应的浓度。计算不同时间的累积释放百分率。重复3次。
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3 数据处理
3.1 四个样品不同时间的累积释放百分率 其结果见表3。
表3 样品不同时间的累积溶出百分率(n=6) 厂家
时 间 (min)
2
5
10
20
30
40
50
60
, 百拇医药
A
15.55
28.54
37.84
54.31
63.84
72.90
78.58
83.97
B
12.00
43.54
66.14
, http://www.100md.com
76.66
81.60
85.18
90.88
92.74
C
26.03
41.46
57.85
70.70
75.36
79.58
87.68
, 百拇医药
88.40
D
5.38
5.63
5.95
6.65
7.93
8.37
12.20
13.53
3.2 提取参数 根据威布尔分布建立溶出百分率与时间的函数关系，从中提取参数T50(溶出50%所需时间)，Ta(溶出63.2%所需时间)，m(溶出曲线参数)，见表4。表4 样品的平均T50、Ta、m 厂家
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样 品
A
B
C
D
T50±SD
Ta±SD
m±SD
15.515±4.58
26.08±6.66
0.7052±0.067
8.596±2.75
, 百拇医药
14.24±4.94
0.7258±0.021
7.90±2.84
15.06±4.69
0.5702±0.14
因溶出太小，无法提取威
布尔参数
3.3 参数的方差分析 见表5。表5 样品的T50、Ta、m方差分析 参数
变异系数
自由
度
, 百拇医药
离均差
平方和
方差
F值
临界值
显著性
T50
组间变异
2
176.5055
88.2528
组内变异
18
, 百拇医药
165.4607
11.0307
8.0007
6.36
P<0.01
总变异
20
341.9662
99.2835
Ta
组间变异
2
, http://www.100md.com 483.832
241.916
组内变异
18
506.911
33.794
7.1585
6.36
P<0.01
总变异
20
990.743
275.71
, 百拇医药
m
组间变异
2
0.1772
0.0886
组内变异
18
0.1858
0.0124
7.1452
6.36
P<0.01
总变异
, 百拇医药
20
0.3630
0.1010
4 结果与讨论
4.1 根据资料建议，罗红霉素溶出时间为45min，溶出限度为标示量的75%〔2〕，本次实验结果：罗红霉素溶出时间为45min，A厂家溶出为76.98%；B厂家为90.19%；C厂家为84.52%，三厂家都合格。D厂家溶出测试2个小时后，仍是完整的颗粒，硬度很大，此时的累积百分溶出为30%左右，其产品说明书标明药品达血药浓度高峰时间为(1.19±0.49)h，根据中国药典规定肠溶片在0.1mol的盐酸溶液中经2小时其释放度不超过10%，由此可以确定此样品不为肠溶片，估计其薄膜衣的选择存在问题。
4.2 从方差分析结果可见，各样品之间的溶出存在显著性差异，原因可能是处方和制备工艺不同之故；同一厂家同一批号样品间的溶出也存在明显差异，提示生产工艺不稳定，T50的显著性差异可以造成临床上疗效不一。
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4.3 本实验数据提示B、C两厂家样品的T50接近，溶出曲线相似，因C厂产品为进口药品，价格昂贵，建议临床使用B厂产品替代更为经济。
4.4 从本实验结果看，罗红霉素作为新上市的新药，其生产制备工艺还不是很成熟，质量标准的建立有必要把溶出度试验作为其质量控制的指标之一。
致谢：本文实验及写作过程中得到秦裔丽老师、韦玉先副教授的指导，在此表示感谢。
作者简介：赵 军 唐雪梅 广西桂林医学院98届毕业生
参考文献
1 中华人民共和国药典委员会.中华人民共和国药典二部.北京:人民卫生出版社，化学工业出版社，1995.附录
2 张敏波，张其霞，金耀楚.罗红霉素片溶出度的分光光度测定.中国医药工业杂志.1996，27(6):260～261
收稿日期：1999-03-17, 百拇医药