1，2，4——三甲氧基的合成*
作者：陈毅平 曾 健
单位：陈毅平(广西中医学院药学系 南宁 530001)；曾 健(广西柳州金嗓子制药厂 柳州 545000)
关键词：1，2，4——三甲氧基苯；合成；甲基化
广西中医学院学报990238 摘 要 对苯二酚经氧化、乙酰化、甲基化反应合成1，2，4—三甲氧基苯。甲基化的收率为78.5%，总收率为71.6%。
中图分类号 TQ460.6
1 合成设计
1，2，4——三甲氧基苯(1)是合成平喘祛痰药α-细辛醚〔1〕(α-Asarone)和白内障治疗药白内停〔2〕(Cataline)的重要中间体。国内外文献报导合成1的方法主要有两种：1)以香兰素为原料〔2〕经氧化水解、甲基化可得1；2)以对苯二酚为原料〔2，3〕经氧化、三乙酰化、甲基化制得1。由于香兰素价格昂贵，国内多靠进口才能满足需要，而第二种方法所用的各种原辅料较价廉易得，故我们采用第二种方法制备1。合成路线如下：
, 百拇医药
该法第一步，第二步较成熟，各步反应收率均在95%以上。而第三步甲基化工艺国内未见有关收率报告〔2〕。文献〔2〕是用乙醚提取反应液的产物，乙醚的挥发性大，溶剂损失大，不易操作。而国内制药厂则在氮气保护下进行甲基化反应，收率(61.07%)，也不太理想，且生产成本高。因此，我们主要是对第三步甲基化工艺进行研究。首先我们参照文献〔2〕，并对其作一些改进，用甲苯代替乙醚来提取产物，可使操作简便，溶剂可全部回收套用。考虑到投料比，PH值，以及反应温度等对收率的影响，作者设计了四因素、三水平正交试验、并按L9(34)正交表(略)进行实验和数据分析，选择最佳水平的工艺条件。
2 实验操作
2.1 3和4的制备 参照文献〔4〕，制备3，收率为96%，mp110～112℃，亮黄色晶体(与文献相符)。参照文献〔5〕制备4，收率大于95%，mp96.5～97℃白色粉末状固体(与文献相符)。
, 百拇医药
2.2 将(4)25g(0.1mol)溶于50ml甲醇与Me2SO4(87.5g,0.69mol)混和液中，搅拌下慢慢滴加30%的KOH溶液(250mol),保持PH值为14，并维持温度在50～55℃之间；加料完毕，在此温度下保温反应2小时。完毕，将反应液冷至室温，用甲苯20ml×3提取，合并萃取液，回收甲苯，再减压蒸馏残留液，收集152℃/20mmHg馏份，得淡黄色液体，收率78.5%(文献〔2〕)bp152℃/20mmHg)。将该产物制成它的丙酰化衍生物得2，4，5—三甲氧基苯丙酮(1)，mp为106～107℃(与文献〔2〕mp105～106℃相符)。
致谢：本课题承蒙雷同康教授指导。
*本题目为广西中医学院1998年科研立项项目
参考文献
, http://www.100md.com
1 Francisco D,Leticia C,Rasa F et al.Organic Preparations and Procedures Int.1991,23(2):133～138(CA1991;114:163854t)
2 苏州吴县尹山化工总厂情报资料室编.有机药物中间体制备(药物分册).1989.130
3 藤田治重，山下正太郎.有机合成化学协会志.1973，31(10)：839～840(CA1974；80：47584k)
4 段长强.现代化学试剂手册(第一分册).北京：化学工业出版社，1988.407
5 同〔4〕，1988.388
收稿日期：1999-01-13, 百拇医药
单位：陈毅平(广西中医学院药学系 南宁 530001)；曾 健(广西柳州金嗓子制药厂 柳州 545000)
关键词：1，2，4——三甲氧基苯；合成；甲基化
广西中医学院学报990238 摘 要 对苯二酚经氧化、乙酰化、甲基化反应合成1，2，4—三甲氧基苯。甲基化的收率为78.5%，总收率为71.6%。
中图分类号 TQ460.6
1 合成设计
1，2，4——三甲氧基苯(1)是合成平喘祛痰药α-细辛醚〔1〕(α-Asarone)和白内障治疗药白内停〔2〕(Cataline)的重要中间体。国内外文献报导合成1的方法主要有两种：1)以香兰素为原料〔2〕经氧化水解、甲基化可得1；2)以对苯二酚为原料〔2，3〕经氧化、三乙酰化、甲基化制得1。由于香兰素价格昂贵，国内多靠进口才能满足需要，而第二种方法所用的各种原辅料较价廉易得，故我们采用第二种方法制备1。合成路线如下：
, 百拇医药
该法第一步，第二步较成熟，各步反应收率均在95%以上。而第三步甲基化工艺国内未见有关收率报告〔2〕。文献〔2〕是用乙醚提取反应液的产物，乙醚的挥发性大，溶剂损失大，不易操作。而国内制药厂则在氮气保护下进行甲基化反应，收率(61.07%)，也不太理想，且生产成本高。因此，我们主要是对第三步甲基化工艺进行研究。首先我们参照文献〔2〕，并对其作一些改进，用甲苯代替乙醚来提取产物，可使操作简便，溶剂可全部回收套用。考虑到投料比，PH值，以及反应温度等对收率的影响，作者设计了四因素、三水平正交试验、并按L9(34)正交表(略)进行实验和数据分析，选择最佳水平的工艺条件。
2 实验操作
2.1 3和4的制备 参照文献〔4〕，制备3，收率为96%，mp110～112℃，亮黄色晶体(与文献相符)。参照文献〔5〕制备4，收率大于95%，mp96.5～97℃白色粉末状固体(与文献相符)。
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2.2 将(4)25g(0.1mol)溶于50ml甲醇与Me2SO4(87.5g,0.69mol)混和液中，搅拌下慢慢滴加30%的KOH溶液(250mol),保持PH值为14，并维持温度在50～55℃之间；加料完毕，在此温度下保温反应2小时。完毕，将反应液冷至室温，用甲苯20ml×3提取，合并萃取液，回收甲苯，再减压蒸馏残留液，收集152℃/20mmHg馏份，得淡黄色液体，收率78.5%(文献〔2〕)bp152℃/20mmHg)。将该产物制成它的丙酰化衍生物得2，4，5—三甲氧基苯丙酮(1)，mp为106～107℃(与文献〔2〕mp105～106℃相符)。
致谢：本课题承蒙雷同康教授指导。
*本题目为广西中医学院1998年科研立项项目
参考文献
, http://www.100md.com
1 Francisco D,Leticia C,Rasa F et al.Organic Preparations and Procedures Int.1991,23(2):133～138(CA1991;114:163854t)
2 苏州吴县尹山化工总厂情报资料室编.有机药物中间体制备(药物分册).1989.130
3 藤田治重，山下正太郎.有机合成化学协会志.1973，31(10)：839～840(CA1974；80：47584k)
4 段长强.现代化学试剂手册(第一分册).北京：化学工业出版社，1988.407
5 同〔4〕，1988.388
收稿日期：1999-01-13, 百拇医药