实验动物比格(Beagle)犬自发性病变的研究
作者：罗灼玲 张立群 李 文 张赛霞 刘启德 黄 韧 程树军
单位：罗灼玲 张立群 李 文 张赛霞 刘启德 广州中医药大学，广州 510405；黄 韧 程树军 广东省实验动物监测所，广州 510000
关键词：动物；实验；狗；兽医学
广州中医药大学学报990221 摘要：对46只实验比格犬(10～12月龄)，进行一般临床检查，并随机选用18只犬进行组织病理学观察。实验结果为部分犬的肝功能谷丙转氨酶和谷草转氨酶偏高；肝、肺、肾和大脑等重要脏器有自发性病理改变；肺的间质性肺炎和大脑室管膜炎及血管围管性浸润发生率较高，部分肝细胞和肾小管上皮细胞呈现浊肿或空泡变等。提示对实验动物宜加强饲养管理，并需增加某些非传染疾病监测，尽可能减少实验动物的自发性病变对研究结果的干扰。
中图分类号：Q95-331
, http://www.100md.com
文献标识码：A
文章编号：1007-3213(1999)02-0151-04
A Study of Spontaneous Pathologic Changes in Experimental Beagle Dogs
LUO Zhuoling1, ZHANG Liqun1， LI Wen1, ZHANG Saixia1,LIU Qide1, HUANG Ren2, CHENG Shujun2
(1.Guangzhou University of TCM, Guangzhou 510405,China;2.Guangdong Institute for Monitoring Experimental Animals,Guangzhou 510000, China)
, 百拇医药
Abstract Routine clinical examination was carried on for 46 experimental Beagle dogs with the age of 10～12 months and histopathologic examination for 18 dogs taken randomly. The results showed that the contents of glutamic-pyruvic transaminase and glutamic oxaloacetic transaminase in part of the dogs were high and spontaneous pathologic changes occurred in the important organs, such as lung, kidney and brain. The incidences of interstitial pneumonia, cerebral ependymitis and vascular infiltration were high. Cloudy swelling and vasular degeneration appeared in part of hepatocytes and epithelial cells of renal tubules. It is suggested that the raising and management of the experimental animals should be strengthened and certain non-infectious diseases be monitored so as to reduce the occurrence of spontaneous pathologic changes which may interfere with the result of experiment.
, http://www.100md.com
Key words ANIMALS, LABORATORY; DOGS; VETERINARY MEDICINE
比格犬作为实验动物在生物学、医学和毒理学的科学研究中具有重要作用。其个体差异小，实验数据较准确，成为国际上公认的较为理想的实验动物，且国内外有关药物安全评价试验也作出规定，应取用比格犬作为安全评价试验的动物。一般试验用的比格犬必须进行有关犬的传染病微生物学监测，达标后方能进行试验。有关比格犬自发性病变，早在1974年HottendortあGあH和1977年Marta K 等作了报导[1，2]。日本1983年Nonoyama T等发表了比格犬的自发性病变分布[3]，1987年Yasuba M等从组织病理学方面观察了用于安全评价试验比格犬的自发性病变[4]，1990年Morishima H等则较为详尽报导了在安全评价试验中比格犬的多种自发性病变[5]。国内尚未见有关这方面的报导。本文将有关比格犬的肝功能检查和自发性病变进行汇总报导，为比格犬的饲养繁殖管理、提高实验动物质量和医药科学研究提供重要背景资料。
, http://www.100md.com
1 材料和方法
1.1 动物 比格犬46只，犬龄10～12月，雌雄各半，体重(9.76±0.83)kg。比格犬源自国外。犬饲养于单个不锈钢笼(0.6m×0.75m×0.68m)，室温(25±2)℃。每天上午9时，下午4时定量给予全价饲料，自由饮水。每天清洁用具、笼具和地板，每周清洁消毒全部设施1次。动物在实验饲养室内观察驯养不少于2周。分别用于生理、病理生理、药理和毒理学试验。
1.2 一般临床检查 在试验期间，观察动物的临床表现，并进行病原微生物学检疫，同时定期检查血液学、血液生化、尿和心电图等。血液生化检查是清晨空腹静脉取血、血清标本进行检测。参考日本东洋酿造(株)安全所的标准作为衡量正常与否的指标[6]。
1.3 组织病理学检查 试验结束后，比格犬18只，雌雄各半，以硫贲妥钠麻醉，颈动脉放血处死，进行大体解剖。脏器取材固定于10%中性福尔い马い林い液：包い括い心い血い管、消化、呼吸、泌尿、生殖、中枢神经、内分泌、造血和免疫系统等30个脏器。常规制作石蜡切片，厚6μm，HE染色。胸骨用蚁酸脱钙、石蜡包埋。以上脏器的组织切片均在光学显微镜下进行组织病理学观察。
, 百拇医药
2 实验结果
2.1 一般临床检查结果
一般临床表现及病原微生物学检疫，均未见异常；血液、尿和心电图检查也无异常；随机取36只比格犬(雌雄各半)进行血液生化检查，发现部分比格犬的谷丙转氨酶(GPT)和谷草转氨酶(GOT)偏高，见表1。
表1 比格犬谷丙转氨酶和谷草转氨酶
偏高发生率①
N/只
NGPT/只(pGPT/%)
NGOT/只(pGOT/%)
, 百拇医药
雌犬
18
3(16.8)
8(44.4)
雄犬
18
4(22.2)
6(33.3)
①发生率为雌、雄病变例数分别占雌、雄总例数的百分比
2.2 组织病理学观察结果
对上述各系统脏器组织切片的组织病理学观察结果如下：
消化系统：肝脏，部分犬肝细胞呈退行性变，单个肝细胞坏死、肝细胞灶性坏死、纤维组织增生或假小叶形成(见表2，图1-①～②)；食道、胃、小肠、胆囊、胰腺均未见异常。
, 百拇医药
循环系统：心脏，少数心肌纤维发生肌原纤维溶解现象(见表3)；主动脉未见异常。
泌尿系统：肾脏，部分近、远曲小管上皮细胞呈轻度浊肿，个别肾小球萎陷等(见表3)；肾盂、输尿管、膀胱未见异常。
呼吸系统：肺，部分呈现轻度间质性肺炎(见表3)；气管未见异常。
中枢神经系统：大脑可见室管膜炎和血管围管性浸润(见表3，图1-③)；丘脑、海马、小脑、延髓、颈髓未见异常。表2 比格犬肝脏病变发生率
N/只
N1/只
(p1/%)
N2/只
, 百拇医药
(p2/%)
N3/只
(p3/%)
N4/只
(p4/%)
N5/只
(p5/%)
N6/只
(p6/%)
N7/只
, 百拇医药
(p7/%)
N8/只
(p8/%)
雄犬
9
4(44.4)
3(33.3)
2(22.2)
2(22.2)
4(44.4)
4(44.4)
6(66.7)
, 百拇医药
1(11.1)
雌犬
9
4(44.4)
3(33.3)
2(22.2)
1(11.1)
2(11.1)
2(22.2)
4(44.4)
1(11.1)
N1～N8指肝脏发生病变只数，其中：N1为浊肿只数，N2为空泡变只数，N3为细胞溶解只数，N4为单个肝细胞坏死只数，N5为小灶性坏死只数，N6为假小叶形成只数，N7为门管区淋巴细胞浸润只数，N8为肉芽肿只数表3 碧格犬心、肺、肾、大脑的病变发生率
, 百拇医药
N/只
N1/只
(p1/%)
N2/只
(p2/%)
N3/只
(p3/%)
N4/只
(p4/%)
N5/只
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(p5/%)
N6/只
(p6/%)
N7/只
(p7/%)
雄犬
9
1(11.1)
3(33.3)
1(11.1)
1(11.1)
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6(66.7)
5(55.6)
4(44.4)
雌犬
9
1(11.1)
3(33.3)
1(11.1)
2(22.2)
6(66.7)
6(66.7)
3(33.3)
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N1为心脏心肌原纤维溶解只数，N2为肾脏近远曲小管上皮细胞浊肿只数，N3为肾脏细胞空泡变只数，N4为肾小球萎陷只数，N5为间质性肺炎只数，N6为大脑室管膜炎只数，N7为大脑血管围管性浸润只数表4 比格犬其他脏器的病变发生率
N/只
N1/只
(p1/%)
N2/只
(p2/%)
N3/只
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(p3/%)
N4/只
(p4/%)
N5/只
(p5/%)
N6/只
(p6/%)
N7/只
(p7/%)
N8/只
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(p8/%)
雄犬
9
4(44.4)
5(55.6)
0(0)
1(11.1)
1(11.1)
3(33.3)
3(33.3)
5(55.6)
雄犬
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9
4(44.4)
5(55.6)
1(11.1)
1(11.1)
1(11.1)
2(22.2)
3.(33.3)
5(55.6)
N1为淋巴结生发中心免疫球蛋白沉积只数，N2为脾小体生发中心免疫球蛋白沉积只数，N3为垂体远侧部钙化灶只数，N4为垂体远侧部滤泡只数，N5为垂体远侧部细胞空泡变只数，N6为肾上腺球状带细胞增生只数，N7为甲状腺滤泡上皮细胞扁平只数，N8为骨髓脂肪沉积只数
, 百拇医药
免疫系统的脾、淋巴结，内分泌系统的垂体、肾上腺和甲状腺及造血器官骨髓所呈现的病变见表4。
表4中的骨髓脂肪沉积表现为大小不等的空泡，骨髓组织相对减少(见图1-④)，无性别差异。
此外，生殖系统的睾丸、附睾、前列腺、卵巢和子宫，皮肤，胸腺和胸骨(骨髓除外)等均未见异常。
3 讨论
本实验观察了实验比格犬的主要器官，其中心、肝、肺、肾、大脑等重要脏器和脾、淋巴结、甲状腺、肾上腺、垂体以及骨髓等出现的不同程度的病理改变，与国外文献报导极为相似[1～5]。
部分比格犬肝脏所见的单个细胞坏死和灶性坏死与Morishima H等报导相符[1]，但本实验所观察到的发生率略较Morishima H等所见的高，而肉芽肿的发生率较低，后者与Oghiso等报导的相似[7]。这些病变发生率上的差异可能与狗群不同，饲养、生活环境的差异有关。
, 百拇医药
此外，肝脏中的肝细胞、肾脏中部分肾小管上皮细胞及垂体远侧部细胞均发生不同程度的浊肿、空泡变等，这些均为退行性变化[8]。本实验发现部分肝脏间质纤维化和假小叶形成，部分犬的肝功能检查也不正常，可能与喂养动物的饲料有关。
肺的间质性肺炎和大脑的室管膜炎及血管围管性浸润发生率较高。脾脏的脾小体和淋巴结的淋巴小结生发中心有免疫球蛋白沉积，提示可能与过去曾发生过某些感染有关。
1例雌性狗垂体远侧部有钙化灶和滤泡形成，Nonoyama等指出钙沉积的发生有性别差异[3]，且认为雌激素可能是一种相关的诱因。远侧部滤泡的形成，可能为胚胎发生时拉司克囊(Rathke Pouch)的残留物[9]。
部分动物骨髓中可见大小不等的空泡，是脂肪组织被溶解所致，该结果与Morishima H等的报导相似。
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上述的大部分病变均无明显性别差异，与Morishima H等报导的略有不同，有待进一步探讨。
综上所述，实验比格犬在正常情况下，有些重要器官，如肝、肺、肾、心、大脑等均有不同程度的自发性病损，可能会干扰实验的结果。为提高比格犬的健康质量和有效地利用动物，保证实验结果的准确性和可靠性，尤其是药物的安全性试验，有必要在对实验动物进行微生物学检疫的同时，还需进行自发性疾病的检测；可以通过血液生化检查、心电图和尿液检查等了解动物的机体健康状况，尽可能避免实验动物的自发性病变干扰实验的结果。本实验结果为科学研究及动物健康质量的提高提供重要的参考信息。
图1 肝脏、大脑、胸骨骨髓的组织病理学观察
①肝脏，肝细胞浊肿、空泡变，单个肝细胞坏死和小灶性坏死(100×)；②肝脏，假小叶形成，其边缘区结缔组织明显增加，并有炎细胞浸润(50×)；③大脑，在脑沟和脑组织内可见血管围管性炎细胞浸润灶(50×)；④胸骨，骨髓组织内可见许多大小不等的空泡(脂肪组织所在)，骨髓组织减少(20×)
, 百拇医药
基金项目：国家科技部“九五”重点科技项目，编号96-A-23-06-06;广东省科委重点科技攻关项目
作者简介：第一作者，女，副教授
参考文献：
[1] Hottendort G H. Lesions of spontaneous subclinical disease in beagle dogs[J].Vet Pathol, 1974,11:240
[2] Marta K. Spontaneous lesions detected in the beagles used in toxicity studies[J]. Exp Anim, 1977,26:161
[3] Nonoyama T. A histopathological study of spontaneous subclinical lesions in beagle dogs aged 7 to 12 months[J]. J Takeda Res lab,1983,42:284
, 百拇医药
[4] Yasuba M. Histopathology of spontaneous lesions in beagles used for toxicity studies[J]. Jpn J Vet Sci, 1987,49:51
[5] Morishima H, Nonoyama T, Sasaki T, et al. Spontaneous lesions in beagle dogs used in toxicity studies[J]. Exp Anim, 1990,39(2):239
[6] 田啶嘉雄.啖啵动物の生物学的特性社，1989.172
[7] Oghiso Y. Histopathological studies on distribution of spontaneous lesions and age changes in beagle[J]. Jpn J Vet Sci, 1982,44:941
[8] 前川昭彦，林 裕告.毒性病理学[M].地人书馆，1991.143
[9] 成令忠.组织学[M].北京：人民卫生出版社,1993.738
收稿日期：1999-03-12, http://www.100md.com
单位：罗灼玲 张立群 李 文 张赛霞 刘启德 广州中医药大学，广州 510405；黄 韧 程树军 广东省实验动物监测所，广州 510000
关键词：动物；实验；狗；兽医学
广州中医药大学学报990221 摘要：对46只实验比格犬(10～12月龄)，进行一般临床检查，并随机选用18只犬进行组织病理学观察。实验结果为部分犬的肝功能谷丙转氨酶和谷草转氨酶偏高；肝、肺、肾和大脑等重要脏器有自发性病理改变；肺的间质性肺炎和大脑室管膜炎及血管围管性浸润发生率较高，部分肝细胞和肾小管上皮细胞呈现浊肿或空泡变等。提示对实验动物宜加强饲养管理，并需增加某些非传染疾病监测，尽可能减少实验动物的自发性病变对研究结果的干扰。
中图分类号：Q95-331
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文献标识码：A
文章编号：1007-3213(1999)02-0151-04
A Study of Spontaneous Pathologic Changes in Experimental Beagle Dogs
LUO Zhuoling1, ZHANG Liqun1， LI Wen1, ZHANG Saixia1,LIU Qide1, HUANG Ren2, CHENG Shujun2
(1.Guangzhou University of TCM, Guangzhou 510405,China;2.Guangdong Institute for Monitoring Experimental Animals,Guangzhou 510000, China)
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Abstract Routine clinical examination was carried on for 46 experimental Beagle dogs with the age of 10～12 months and histopathologic examination for 18 dogs taken randomly. The results showed that the contents of glutamic-pyruvic transaminase and glutamic oxaloacetic transaminase in part of the dogs were high and spontaneous pathologic changes occurred in the important organs, such as lung, kidney and brain. The incidences of interstitial pneumonia, cerebral ependymitis and vascular infiltration were high. Cloudy swelling and vasular degeneration appeared in part of hepatocytes and epithelial cells of renal tubules. It is suggested that the raising and management of the experimental animals should be strengthened and certain non-infectious diseases be monitored so as to reduce the occurrence of spontaneous pathologic changes which may interfere with the result of experiment.
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Key words ANIMALS, LABORATORY; DOGS; VETERINARY MEDICINE
比格犬作为实验动物在生物学、医学和毒理学的科学研究中具有重要作用。其个体差异小，实验数据较准确，成为国际上公认的较为理想的实验动物，且国内外有关药物安全评价试验也作出规定，应取用比格犬作为安全评价试验的动物。一般试验用的比格犬必须进行有关犬的传染病微生物学监测，达标后方能进行试验。有关比格犬自发性病变，早在1974年HottendortあGあH和1977年Marta K 等作了报导[1，2]。日本1983年Nonoyama T等发表了比格犬的自发性病变分布[3]，1987年Yasuba M等从组织病理学方面观察了用于安全评价试验比格犬的自发性病变[4]，1990年Morishima H等则较为详尽报导了在安全评价试验中比格犬的多种自发性病变[5]。国内尚未见有关这方面的报导。本文将有关比格犬的肝功能检查和自发性病变进行汇总报导，为比格犬的饲养繁殖管理、提高实验动物质量和医药科学研究提供重要背景资料。
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1 材料和方法
1.1 动物 比格犬46只，犬龄10～12月，雌雄各半，体重(9.76±0.83)kg。比格犬源自国外。犬饲养于单个不锈钢笼(0.6m×0.75m×0.68m)，室温(25±2)℃。每天上午9时，下午4时定量给予全价饲料，自由饮水。每天清洁用具、笼具和地板，每周清洁消毒全部设施1次。动物在实验饲养室内观察驯养不少于2周。分别用于生理、病理生理、药理和毒理学试验。
1.2 一般临床检查 在试验期间，观察动物的临床表现，并进行病原微生物学检疫，同时定期检查血液学、血液生化、尿和心电图等。血液生化检查是清晨空腹静脉取血、血清标本进行检测。参考日本东洋酿造(株)安全所的标准作为衡量正常与否的指标[6]。
1.3 组织病理学检查 试验结束后，比格犬18只，雌雄各半，以硫贲妥钠麻醉，颈动脉放血处死，进行大体解剖。脏器取材固定于10%中性福尔い马い林い液：包い括い心い血い管、消化、呼吸、泌尿、生殖、中枢神经、内分泌、造血和免疫系统等30个脏器。常规制作石蜡切片，厚6μm，HE染色。胸骨用蚁酸脱钙、石蜡包埋。以上脏器的组织切片均在光学显微镜下进行组织病理学观察。
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2 实验结果
2.1 一般临床检查结果
一般临床表现及病原微生物学检疫，均未见异常；血液、尿和心电图检查也无异常；随机取36只比格犬(雌雄各半)进行血液生化检查，发现部分比格犬的谷丙转氨酶(GPT)和谷草转氨酶(GOT)偏高，见表1。
表1 比格犬谷丙转氨酶和谷草转氨酶
偏高发生率①
N/只
NGPT/只(pGPT/%)
NGOT/只(pGOT/%)
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雌犬
18
3(16.8)
8(44.4)
雄犬
18
4(22.2)
6(33.3)
①发生率为雌、雄病变例数分别占雌、雄总例数的百分比
2.2 组织病理学观察结果
对上述各系统脏器组织切片的组织病理学观察结果如下：
消化系统：肝脏，部分犬肝细胞呈退行性变，单个肝细胞坏死、肝细胞灶性坏死、纤维组织增生或假小叶形成(见表2，图1-①～②)；食道、胃、小肠、胆囊、胰腺均未见异常。
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循环系统：心脏，少数心肌纤维发生肌原纤维溶解现象(见表3)；主动脉未见异常。
泌尿系统：肾脏，部分近、远曲小管上皮细胞呈轻度浊肿，个别肾小球萎陷等(见表3)；肾盂、输尿管、膀胱未见异常。
呼吸系统：肺，部分呈现轻度间质性肺炎(见表3)；气管未见异常。
中枢神经系统：大脑可见室管膜炎和血管围管性浸润(见表3，图1-③)；丘脑、海马、小脑、延髓、颈髓未见异常。表2 比格犬肝脏病变发生率
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1(11.1)
雌犬
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N1～N8指肝脏发生病变只数，其中：N1为浊肿只数，N2为空泡变只数，N3为细胞溶解只数，N4为单个肝细胞坏死只数，N5为小灶性坏死只数，N6为假小叶形成只数，N7为门管区淋巴细胞浸润只数，N8为肉芽肿只数表3 碧格犬心、肺、肾、大脑的病变发生率
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N/只
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雌犬
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2(22.2)
6(66.7)
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3(33.3)
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N1为心脏心肌原纤维溶解只数，N2为肾脏近远曲小管上皮细胞浊肿只数，N3为肾脏细胞空泡变只数，N4为肾小球萎陷只数，N5为间质性肺炎只数，N6为大脑室管膜炎只数，N7为大脑血管围管性浸润只数表4 比格犬其他脏器的病变发生率
N/只
N1/只
(p1/%)
N2/只
(p2/%)
N3/只
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(p3/%)
N4/只
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N5/只
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(p7/%)
N8/只
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(p8/%)
雄犬
9
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N1为淋巴结生发中心免疫球蛋白沉积只数，N2为脾小体生发中心免疫球蛋白沉积只数，N3为垂体远侧部钙化灶只数，N4为垂体远侧部滤泡只数，N5为垂体远侧部细胞空泡变只数，N6为肾上腺球状带细胞增生只数，N7为甲状腺滤泡上皮细胞扁平只数，N8为骨髓脂肪沉积只数
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免疫系统的脾、淋巴结，内分泌系统的垂体、肾上腺和甲状腺及造血器官骨髓所呈现的病变见表4。
表4中的骨髓脂肪沉积表现为大小不等的空泡，骨髓组织相对减少(见图1-④)，无性别差异。
此外，生殖系统的睾丸、附睾、前列腺、卵巢和子宫，皮肤，胸腺和胸骨(骨髓除外)等均未见异常。
3 讨论
本实验观察了实验比格犬的主要器官，其中心、肝、肺、肾、大脑等重要脏器和脾、淋巴结、甲状腺、肾上腺、垂体以及骨髓等出现的不同程度的病理改变，与国外文献报导极为相似[1～5]。
部分比格犬肝脏所见的单个细胞坏死和灶性坏死与Morishima H等报导相符[1]，但本实验所观察到的发生率略较Morishima H等所见的高，而肉芽肿的发生率较低，后者与Oghiso等报导的相似[7]。这些病变发生率上的差异可能与狗群不同，饲养、生活环境的差异有关。
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此外，肝脏中的肝细胞、肾脏中部分肾小管上皮细胞及垂体远侧部细胞均发生不同程度的浊肿、空泡变等，这些均为退行性变化[8]。本实验发现部分肝脏间质纤维化和假小叶形成，部分犬的肝功能检查也不正常，可能与喂养动物的饲料有关。
肺的间质性肺炎和大脑的室管膜炎及血管围管性浸润发生率较高。脾脏的脾小体和淋巴结的淋巴小结生发中心有免疫球蛋白沉积，提示可能与过去曾发生过某些感染有关。
1例雌性狗垂体远侧部有钙化灶和滤泡形成，Nonoyama等指出钙沉积的发生有性别差异[3]，且认为雌激素可能是一种相关的诱因。远侧部滤泡的形成，可能为胚胎发生时拉司克囊(Rathke Pouch)的残留物[9]。
部分动物骨髓中可见大小不等的空泡，是脂肪组织被溶解所致，该结果与Morishima H等的报导相似。
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上述的大部分病变均无明显性别差异，与Morishima H等报导的略有不同，有待进一步探讨。
综上所述，实验比格犬在正常情况下，有些重要器官，如肝、肺、肾、心、大脑等均有不同程度的自发性病损，可能会干扰实验的结果。为提高比格犬的健康质量和有效地利用动物，保证实验结果的准确性和可靠性，尤其是药物的安全性试验，有必要在对实验动物进行微生物学检疫的同时，还需进行自发性疾病的检测；可以通过血液生化检查、心电图和尿液检查等了解动物的机体健康状况，尽可能避免实验动物的自发性病变干扰实验的结果。本实验结果为科学研究及动物健康质量的提高提供重要的参考信息。
图1 肝脏、大脑、胸骨骨髓的组织病理学观察
①肝脏，肝细胞浊肿、空泡变，单个肝细胞坏死和小灶性坏死(100×)；②肝脏，假小叶形成，其边缘区结缔组织明显增加，并有炎细胞浸润(50×)；③大脑，在脑沟和脑组织内可见血管围管性炎细胞浸润灶(50×)；④胸骨，骨髓组织内可见许多大小不等的空泡(脂肪组织所在)，骨髓组织减少(20×)
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基金项目：国家科技部“九五”重点科技项目，编号96-A-23-06-06;广东省科委重点科技攻关项目
作者简介：第一作者，女，副教授
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收稿日期：1999-03-12, http://www.100md.com