血浆内毒素和细胞因子在腹腔感染致多系统器官功能障碍早期的变化
作者：全竹富 黎介寿 臧 静 邵海枫 李珍大
单位：南京军区南京总医院(南京 210002)
关键词：腹腔感染；多系统器官功能障碍；内毒素；细胞因子；兔
中国普外基础与临床杂志990204 摘要 为观察腹腔感染(IAI)致多系统器官功能障碍(MSOD)早期血浆内毒素和细胞因子的变化，在制作IAI致MSOD动物模型的基础上，对感染组(行盲肠结扎加穿孔手术)及对照组(行盲肠探查术)兔在实验0、1、2、3、4、5、6及24小时不同时相的血浆内毒素和细胞因子包括肿瘤坏死因子(TNF)、白细胞介素1和6(IL-1，IL-6)进行了检测，并记录动物死亡情况和生存时间。结果显示：感染组血浆内毒素和TNF水平在实验后1小时、IL-6在实验后2小时开始显著升高，IL-1无显著变化。感染组兔于1周内均死亡，平均生存时间为84.1±39.0小时，对照组兔1周时均存活，两组比较有显著性差异(P<0.05)。本实验所观测到的IAI时血浆内毒素及细胞因子的早期变化特点为临床防治研究提供了实验基础。
, 百拇医药
EARLY CHANGE IN PLASMA ENDOTOXIN AND CYTOKINE RELATIING TO INTRA-ABDOMINAL INFECTION COMPLICATED BY MULTIPLE SYSTEM ORGAN DYSFUNCTION
Quan Zhufu, Li Jieshou, Zang Jing, et al.
Nanjing General Hospital of Nanjing Command, PLA, Nanjing 210002
Abstract To observe the change in plasma endotoxin and cytokine during the early period of intra-abdominal infection (IAI) complicated by multiple system organ dysfunction (MSOD) in animals. Twenty rabbits were randomly divided in to two groups. One group received the operation of cecal ligation plus puncture (CLP) inducing IAI complicated by MSOD, and another group received sham operation as a control. All animals were placed in metabolic cages and maintained with intravenous infusion for one week. Plasma levels of endotoxin and cytokine (TNF, IL-1, IL-6) were determined seperately at the beginning (0 hour) or 1, 2, 3, 4, 5, 6 and 24 hours after CLP. Blood bacteria cultures and pathological examination of several organs were made when the animal was dead or killed. Results: The levels of plasma endotoxin, TNF and IL-6 were found to be significantly increased at one or two hours after CLP, the incidence rate of bacteriemia was 80% and the pathological alterations in the abdomen and organs were remarkale, with an average survival time of 84.1±39.0 hours in CLP group. No change in plasma IL-1 level was found in the CLP group. Conclusion: The plasma levels of endotoxin and cytokine (TNF and IL-6) do increase in the early period of IAI complicated by MSOD, and the change in plasma IL-1 is not obvious.
, 百拇医药
Key words Intra-abdominal infection Multiple system organ dysfunction Endotoxin Cytokine Rabbit
细菌感染常并发脓毒症、休克或多系统器官功能障碍(MSOD)，已成为外科临床最为主要的死亡原因之一。在普通外科，腹腔内感染(IAI)最为常见。研究表明，细菌或内毒素通过激发释放内源性细胞因子和介质导致全身炎症反应综合征(SIRS)/脓毒症(sepsis)和MSOD/多系统器官功能衰竭(MSOF)〔1〕。本研究运用IAI致MSOD动物模型观察血浆内毒素和细胞因子的早期变化，旨在为开展针对性防治研究提供参考依据。
1 材料与方法
1.1 动物分组及手术
取成熟健康新西兰白兔20只(南京军区医学实验动物中心提供)，体重 2.5～3.0kg，雌雄不拘。实验前适应实验环境24小时，并禁食，自由饮水，房间温度保持在20℃～25℃之间。供实验的动物被随机分成两组。感染组10只，参考作者曾经建立的一种盲肠结扎加穿孔(CLP)方法〔2〕并加以改进，即在距游离末端 5.0cm处结扎盲肠，并在游离末端剪去直径为 0.5cm的肠壁，同时将被结扎的盲肠段的供应血管结扎。对照组10只，只接受剖腹盲肠探查术。
, 百拇医药
1.2 动物维持
从手术结束后直到实验观察结束，所有动物均禁止饮食，予以输液维持。所有动物每天按每kg体重给予5%葡萄糖液200ml、10%氯化钠液5.0ml、10%氯化钾液2.5ml及维生素C 0.25g。维持观察时间为1周。届时所有存活动物亦处死。
1.3 观察标本的收集、处理及测定
分别在实验开始0、1、2、3、4、5、6和24小时取静脉血3ml，离心(500 r/min)5分钟后测血浆内毒素(应用上海医检所鲎试剂盒)、TNF(应用L929细胞)、IL-1(应用Balb/cA♀小鼠胸腺细胞)及IL-6(应用间接夹心ELISA方法)水平。另外在动物死亡或处死时剖腹经腹主动脉抽血5ml，注入血培养基中作普通细菌培养和细菌鉴定，并取心、肺、肝、肾、小肠、脾等器官组织作常规石蜡包埋切片，HE染色，光镜观察，同时记录动物死亡情况和生存时间。
, 百拇医药
1.4 统计学处理
所有数据均以
±s表示。组内实验前后比较以及组间比较均采用t检验，组间生存率的比较采用χ2检验。
2 结果
2.1 生存率
感染组动物于1周内全部死亡，平均生存时间为84.1±39.0小时，而对照组动物在1周内无1例死亡。两组间动物生存率比较有显著差异(χ2＝16.88，P<0.05)。
2.2 内毒素
感染组动物于实验后1小时血浆内毒素水平即明显升高，且逐渐增高，而对照组无明显变化(P<0.01)，见表1。
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表1 两组兔实验后不同时相血浆内毒素含量的变化(EU/ml，n＝10，±s) 组别
0h
1h
2h
3h
4h
5h
6h
24h
感染组
0.131±0.026
, http://www.100md.com
0.393±0.113*△
0.471±0.123*△
0.788±0.116*△
1.092±0.166*△
1.399±0.253*△
1.676±0.366*△
1.960±0.364*△
对照组
0.115±0.023
, 百拇医药
0.141±0.017
0.135±0.019
0.135±0.035
0.128±0.034
0.147±0.028
0.141±0.025
0.152±0.031
组内与0h比较，*P<0.01；与对照组比较，△P<0.01
2.3 细胞因子
感染组动物血浆TNF在实验后1小时、IL-6在实验后2小时开始明显升高，并逐渐升高(P<0.01)。IL-1在感染组和对照组均无明显变化(表2)。
, 百拇医药
表2 两组兔实验后不同时相血浆细胞因子的动态改变(n＝10，±s) 细胞因子
组别
0h
1h
2h
3h
4h
5h
6h
24h
TNF
, 百拇医药 (u/ml)
感染组
2.20±1.69
5.20±1.48*△
9.80±2.44*△
12.80±2.25*△
13.40±2.17*△
12.70±2.21*△
14.50±2.88△
15.40±3.37*△
, 百拇医药
对照组
2.65±1.45
2.90±1.20
2.70±1.49
2.80±1.32
2.70±1.57
2.40±1.26
2.50±1.65
2.90±1.58
IL-6
(ng/ml)
感染组
, http://www.100md.com
2.27±0.33
2.46±0.42
3.56±0.89*△
4.67±1.21*△
8.36±5.07*△
15.67±3.73*△
20.81±4.88*△
18.95±4.96*△
对照组
2.13±0.38
, 百拇医药
2.31±0.35
2.30±0.38
2.36±0.30
2.44±0.30
2.36±0.32
2.44±0.34
2.51±0.39
IL-1
(u/ml)
感染组
3.10±1.37
3.30±1.64
, 百拇医药
2.90±1.45
2.70±1.25
2.20±1.03
2.80±1.40
3.20±1.14
2.80±1.75
对照组
3.50±1.51
2.80±0.42
2.70±0.82
3.60±1.43
2.70±0.82
, 百拇医药
3.00±1.25
2.40±0.84
2.50±1.78
组内与0h比较，*P<0.01；与对照组比较，△P<0.01
2.4 血液普通细菌培养
感染组10只动物血液普通细菌培养8例为阳性(80.0%)，多重细菌(≥2株)占75.0%(6/8)，且以大肠杆菌为最常见，占62.5%(5/8)。而对照组动物血液普通细菌培养仅2例阳性(20.0%)，1例枯草杆菌和1例类白喉杆菌。
2.5 病理改变
感染组动物在死亡解剖时均显示有严重的腹腔内炎症。光镜检查见心肌纤维变性、坏死，炎症细胞浸润；肺充血、出血、肺泡内渗出，肺泡结构破坏，间隔内大量炎症细胞浸润，小动脉血栓形成；肝细胞变性、坏死，炎症细胞浸润，枯否氏细胞增生；肾小球充血，大量炎症细胞浸润，肾小管上皮细胞变性、坏死、脱落，并见细菌菌团；小肠粘膜可见大量炎症细胞浸润，粘膜下平滑肌纤维变性，毛细血管充血，浆膜面可见脓苔；脾充血，大量炎症细胞浸润，脾小体结构模糊。对照组：动物各脏器均未见明显病理改变。
, 百拇医药
3 讨论
临床上，IAI多由外伤、手术、疾病等原因造成空腔脏器破裂穿孔所导致，是以腹腔广泛炎症和脓肿为特征的全身性损害性疾病。IAI的病原菌主要是肠道内细菌，以大肠杆菌等G-杆菌占主要的混合细菌感染。同时，因为空腔脏器内容物等的掺和，IAI多夹杂有物理、化学损伤，有时还合并有异物、坏死组织存留，故IAI的病程多旷日持久。由CLP诱发的IAI与临床IAI的常见病变过程比较接近。Eiseman等〔3〕研究表明，在兔作CLP造成IAI后各器官病理改变与临床患者的器官病理改变一致。在本实验中，感染组动物腹腔炎症性病变显著，各脏器的病理检查有明显的病理损害，这是器官功能障碍的病理基础。感染组动物血培养结果中以大肠杆菌最常见，占62.5%(5/8)，在1周的观察期内死亡率为100%，平均存活时间为84.1±39.0小时。
许多作者报告严重细菌感染时合并有明显的内毒素血症〔4〕。本实验中感染组动物血浆内毒素水平从CLP后1小时开始即有显著升高，且呈职渐增高趋势。菌血症或内毒素血症时常伴有血浆TNF和IL-6水平的升高。Spinas等〔5〕研究表明，健康志愿者在静脉注射内毒素后，血浆TNFα浓度明显升高，90分钟达高峰水平；IL-6滞后30～90分钟升高，120～180分钟达高峰值。本实验中，TNF在CLP后1小时即出现明显升高，并且迅速上升，至CLP后3小时后仍有升高，但升高幅度趋缓。IL-6在CLP后2小时显著升高，至6小时达高峰，24小时已有下降趋势。
, 百拇医药
IL-1在感染时的变化文献报告不一，有升高〔4，6〕或变化不显著〔5，7〕。本实验中，感染组动物在CLP前后血浆IL-1无明显变化。Zhong等〔8〕研究表明，人巨噬细胞只有在较高剂量和较长时间内毒素刺激后方可检测出IL-1 mRNA的表达；同时还发现，即使IL-1α和IL-1β基因激活很明显，但它们的分泌却很难被检测到。IL-1的这些特点与TNF等其它细胞因子显然不同。
通过本研究了解IAI时血液中内毒素和主要细胞因子的早期变化特点，为进一步开展抗内毒素和抗细胞因子等防治研究提供了实验基础。
参 考 文 献
1 Davies MG, Hagen PO. Systemic inflammatory response syndrome. Br J Surg, 1997; 84(7)∶920
, 百拇医药
2 全竹富，黎介寿. 腹腔感染致多器官功能衰竭的动物模型. 中华实验外科杂志， 1991； 8(2)∶91
3 Eiseman B, Sloan R, Hansbrough J, et al. Multiple organ failure: clinical and experimental. Am Surg, 1980; 46(1)∶14
4 Creasey AA, Stevens P, Kenney J, et al. Endotoxin and cytokine profile in plasma of baboons challenged with lethal and sublethal E. Coli. Circ Shock, 1991; 33(2)∶84
5 Spinas GA, Bloesch D, Keller LL, et al. Pretreatment with ibuprofen augemnts criculating TNFα, IL-6, and elastase during acute endotoxaemia. J Infect Dis, 1991; 163(1)∶89
, 百拇医药
6 Fisher CJ Jr, Slotaman CJ, Opal SM, et al. Initial evaluation of human recombinant IL-1ra in the treatment of sepsis syndrome. Crit Care Med, 1994; 22(1)∶12
7 Cannon JG, Van der Meer JWM, Kwiatowski D, et al. IL-1 in human plasma: optimization of blood collection, plasma extraction, and radioimmunoassay methods. Lymphokine Res, 1988; 7(6)∶457
8 Zhong WW, Burke PA, Hand AT, et al. Regulation of cytokine mRNA expression in LPS-stimulated human macrophages. Arch Surg, 1993; 128(2)∶158
(1998-05-20收稿，1998-12-30修回), 百拇医药
单位：南京军区南京总医院(南京 210002)
关键词：腹腔感染；多系统器官功能障碍；内毒素；细胞因子；兔
中国普外基础与临床杂志990204 摘要 为观察腹腔感染(IAI)致多系统器官功能障碍(MSOD)早期血浆内毒素和细胞因子的变化，在制作IAI致MSOD动物模型的基础上，对感染组(行盲肠结扎加穿孔手术)及对照组(行盲肠探查术)兔在实验0、1、2、3、4、5、6及24小时不同时相的血浆内毒素和细胞因子包括肿瘤坏死因子(TNF)、白细胞介素1和6(IL-1，IL-6)进行了检测，并记录动物死亡情况和生存时间。结果显示：感染组血浆内毒素和TNF水平在实验后1小时、IL-6在实验后2小时开始显著升高，IL-1无显著变化。感染组兔于1周内均死亡，平均生存时间为84.1±39.0小时，对照组兔1周时均存活，两组比较有显著性差异(P<0.05)。本实验所观测到的IAI时血浆内毒素及细胞因子的早期变化特点为临床防治研究提供了实验基础。
, 百拇医药
EARLY CHANGE IN PLASMA ENDOTOXIN AND CYTOKINE RELATIING TO INTRA-ABDOMINAL INFECTION COMPLICATED BY MULTIPLE SYSTEM ORGAN DYSFUNCTION
Quan Zhufu, Li Jieshou, Zang Jing, et al.
Nanjing General Hospital of Nanjing Command, PLA, Nanjing 210002
Abstract To observe the change in plasma endotoxin and cytokine during the early period of intra-abdominal infection (IAI) complicated by multiple system organ dysfunction (MSOD) in animals. Twenty rabbits were randomly divided in to two groups. One group received the operation of cecal ligation plus puncture (CLP) inducing IAI complicated by MSOD, and another group received sham operation as a control. All animals were placed in metabolic cages and maintained with intravenous infusion for one week. Plasma levels of endotoxin and cytokine (TNF, IL-1, IL-6) were determined seperately at the beginning (0 hour) or 1, 2, 3, 4, 5, 6 and 24 hours after CLP. Blood bacteria cultures and pathological examination of several organs were made when the animal was dead or killed. Results: The levels of plasma endotoxin, TNF and IL-6 were found to be significantly increased at one or two hours after CLP, the incidence rate of bacteriemia was 80% and the pathological alterations in the abdomen and organs were remarkale, with an average survival time of 84.1±39.0 hours in CLP group. No change in plasma IL-1 level was found in the CLP group. Conclusion: The plasma levels of endotoxin and cytokine (TNF and IL-6) do increase in the early period of IAI complicated by MSOD, and the change in plasma IL-1 is not obvious.
, 百拇医药
Key words Intra-abdominal infection Multiple system organ dysfunction Endotoxin Cytokine Rabbit
细菌感染常并发脓毒症、休克或多系统器官功能障碍(MSOD)，已成为外科临床最为主要的死亡原因之一。在普通外科，腹腔内感染(IAI)最为常见。研究表明，细菌或内毒素通过激发释放内源性细胞因子和介质导致全身炎症反应综合征(SIRS)/脓毒症(sepsis)和MSOD/多系统器官功能衰竭(MSOF)〔1〕。本研究运用IAI致MSOD动物模型观察血浆内毒素和细胞因子的早期变化，旨在为开展针对性防治研究提供参考依据。
1 材料与方法
1.1 动物分组及手术
取成熟健康新西兰白兔20只(南京军区医学实验动物中心提供)，体重 2.5～3.0kg，雌雄不拘。实验前适应实验环境24小时，并禁食，自由饮水，房间温度保持在20℃～25℃之间。供实验的动物被随机分成两组。感染组10只，参考作者曾经建立的一种盲肠结扎加穿孔(CLP)方法〔2〕并加以改进，即在距游离末端 5.0cm处结扎盲肠，并在游离末端剪去直径为 0.5cm的肠壁，同时将被结扎的盲肠段的供应血管结扎。对照组10只，只接受剖腹盲肠探查术。
, 百拇医药
1.2 动物维持
从手术结束后直到实验观察结束，所有动物均禁止饮食，予以输液维持。所有动物每天按每kg体重给予5%葡萄糖液200ml、10%氯化钠液5.0ml、10%氯化钾液2.5ml及维生素C 0.25g。维持观察时间为1周。届时所有存活动物亦处死。
1.3 观察标本的收集、处理及测定
分别在实验开始0、1、2、3、4、5、6和24小时取静脉血3ml，离心(500 r/min)5分钟后测血浆内毒素(应用上海医检所鲎试剂盒)、TNF(应用L929细胞)、IL-1(应用Balb/cA♀小鼠胸腺细胞)及IL-6(应用间接夹心ELISA方法)水平。另外在动物死亡或处死时剖腹经腹主动脉抽血5ml，注入血培养基中作普通细菌培养和细菌鉴定，并取心、肺、肝、肾、小肠、脾等器官组织作常规石蜡包埋切片，HE染色，光镜观察，同时记录动物死亡情况和生存时间。
, 百拇医药
1.4 统计学处理
所有数据均以
±s表示。组内实验前后比较以及组间比较均采用t检验，组间生存率的比较采用χ2检验。2 结果
2.1 生存率
感染组动物于1周内全部死亡，平均生存时间为84.1±39.0小时，而对照组动物在1周内无1例死亡。两组间动物生存率比较有显著差异(χ2＝16.88，P<0.05)。
2.2 内毒素
感染组动物于实验后1小时血浆内毒素水平即明显升高，且逐渐增高，而对照组无明显变化(P<0.01)，见表1。
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表1 两组兔实验后不同时相血浆内毒素含量的变化(EU/ml，n＝10，
±s) 组别0h
1h
2h
3h
4h
5h
6h
24h
感染组
0.131±0.026
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0.393±0.113*△
0.471±0.123*△
0.788±0.116*△
1.092±0.166*△
1.399±0.253*△
1.676±0.366*△
1.960±0.364*△
对照组
0.115±0.023
, 百拇医药
0.141±0.017
0.135±0.019
0.135±0.035
0.128±0.034
0.147±0.028
0.141±0.025
0.152±0.031
组内与0h比较，*P<0.01；与对照组比较，△P<0.01
2.3 细胞因子
感染组动物血浆TNF在实验后1小时、IL-6在实验后2小时开始明显升高，并逐渐升高(P<0.01)。IL-1在感染组和对照组均无明显变化(表2)。
, 百拇医药
表2 两组兔实验后不同时相血浆细胞因子的动态改变(n＝10，
±s) 细胞因子组别
0h
1h
2h
3h
4h
5h
6h
24h
TNF
, 百拇医药 (u/ml)
感染组
2.20±1.69
5.20±1.48*△
9.80±2.44*△
12.80±2.25*△
13.40±2.17*△
12.70±2.21*△
14.50±2.88△
15.40±3.37*△
, 百拇医药
对照组
2.65±1.45
2.90±1.20
2.70±1.49
2.80±1.32
2.70±1.57
2.40±1.26
2.50±1.65
2.90±1.58
IL-6
(ng/ml)
感染组
, http://www.100md.com
2.27±0.33
2.46±0.42
3.56±0.89*△
4.67±1.21*△
8.36±5.07*△
15.67±3.73*△
20.81±4.88*△
18.95±4.96*△
对照组
2.13±0.38
, 百拇医药
2.31±0.35
2.30±0.38
2.36±0.30
2.44±0.30
2.36±0.32
2.44±0.34
2.51±0.39
IL-1
(u/ml)
感染组
3.10±1.37
3.30±1.64
, 百拇医药
2.90±1.45
2.70±1.25
2.20±1.03
2.80±1.40
3.20±1.14
2.80±1.75
对照组
3.50±1.51
2.80±0.42
2.70±0.82
3.60±1.43
2.70±0.82
, 百拇医药
3.00±1.25
2.40±0.84
2.50±1.78
组内与0h比较，*P<0.01；与对照组比较，△P<0.01
2.4 血液普通细菌培养
感染组10只动物血液普通细菌培养8例为阳性(80.0%)，多重细菌(≥2株)占75.0%(6/8)，且以大肠杆菌为最常见，占62.5%(5/8)。而对照组动物血液普通细菌培养仅2例阳性(20.0%)，1例枯草杆菌和1例类白喉杆菌。
2.5 病理改变
感染组动物在死亡解剖时均显示有严重的腹腔内炎症。光镜检查见心肌纤维变性、坏死，炎症细胞浸润；肺充血、出血、肺泡内渗出，肺泡结构破坏，间隔内大量炎症细胞浸润，小动脉血栓形成；肝细胞变性、坏死，炎症细胞浸润，枯否氏细胞增生；肾小球充血，大量炎症细胞浸润，肾小管上皮细胞变性、坏死、脱落，并见细菌菌团；小肠粘膜可见大量炎症细胞浸润，粘膜下平滑肌纤维变性，毛细血管充血，浆膜面可见脓苔；脾充血，大量炎症细胞浸润，脾小体结构模糊。对照组：动物各脏器均未见明显病理改变。
, 百拇医药
3 讨论
临床上，IAI多由外伤、手术、疾病等原因造成空腔脏器破裂穿孔所导致，是以腹腔广泛炎症和脓肿为特征的全身性损害性疾病。IAI的病原菌主要是肠道内细菌，以大肠杆菌等G-杆菌占主要的混合细菌感染。同时，因为空腔脏器内容物等的掺和，IAI多夹杂有物理、化学损伤，有时还合并有异物、坏死组织存留，故IAI的病程多旷日持久。由CLP诱发的IAI与临床IAI的常见病变过程比较接近。Eiseman等〔3〕研究表明，在兔作CLP造成IAI后各器官病理改变与临床患者的器官病理改变一致。在本实验中，感染组动物腹腔炎症性病变显著，各脏器的病理检查有明显的病理损害，这是器官功能障碍的病理基础。感染组动物血培养结果中以大肠杆菌最常见，占62.5%(5/8)，在1周的观察期内死亡率为100%，平均存活时间为84.1±39.0小时。
许多作者报告严重细菌感染时合并有明显的内毒素血症〔4〕。本实验中感染组动物血浆内毒素水平从CLP后1小时开始即有显著升高，且呈职渐增高趋势。菌血症或内毒素血症时常伴有血浆TNF和IL-6水平的升高。Spinas等〔5〕研究表明，健康志愿者在静脉注射内毒素后，血浆TNFα浓度明显升高，90分钟达高峰水平；IL-6滞后30～90分钟升高，120～180分钟达高峰值。本实验中，TNF在CLP后1小时即出现明显升高，并且迅速上升，至CLP后3小时后仍有升高，但升高幅度趋缓。IL-6在CLP后2小时显著升高，至6小时达高峰，24小时已有下降趋势。
, 百拇医药
IL-1在感染时的变化文献报告不一，有升高〔4，6〕或变化不显著〔5，7〕。本实验中，感染组动物在CLP前后血浆IL-1无明显变化。Zhong等〔8〕研究表明，人巨噬细胞只有在较高剂量和较长时间内毒素刺激后方可检测出IL-1 mRNA的表达；同时还发现，即使IL-1α和IL-1β基因激活很明显，但它们的分泌却很难被检测到。IL-1的这些特点与TNF等其它细胞因子显然不同。
通过本研究了解IAI时血液中内毒素和主要细胞因子的早期变化特点，为进一步开展抗内毒素和抗细胞因子等防治研究提供了实验基础。
参 考 文 献
1 Davies MG, Hagen PO. Systemic inflammatory response syndrome. Br J Surg, 1997; 84(7)∶920
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2 全竹富，黎介寿. 腹腔感染致多器官功能衰竭的动物模型. 中华实验外科杂志， 1991； 8(2)∶91
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(1998-05-20收稿，1998-12-30修回), 百拇医药