用还是不用激素——器官移植免疫抑制治疗中撤减皮质激素的问题
作者：杨俊伟 黎磊石
单位：解放军肾脏病研究所 南京大学医学院临床学院(南京，210002)
关键词：器官移植；免疫抑制；激素撤减
在近半个世纪器官移植抗排斥治疗的发展中
在近半个世纪器官移植抗排斥治疗的发展中，皮质激素的作用是不言而喻的。然而皮质激素在发挥其强大而有效的抗炎和免疫抑制作用的同时，也带来一系列严重的副作用，由此产生的并发症直接/间接地影响到移植物及其宿主的存活[1]。80年代以来，以环孢霉素A(CsA)为基础的三联免疫抑制疗法，在大幅度提高移植物存活率的同时，也使得皮质激素的用量显著减少[2]。但是，仍然有为数不少的患者发生与激素副作用相关的并发症。究其原因有二：①CsA与皮质激素均通过肝脏的细胞色素C450酶系统降解，两者的相互竞争必然会影响到药物的代谢；②尽管作用机制不尽相同，但是CsA和皮质激素产生的大部分副作用相似，如高血压、高血脂及糖耐量异常等。因此，抗排斥治疗中撤减直至停用皮质激素，一直是引人注意的问题[3]。过去的十余年间，各国学者在器官移植术后抗排斥治疗中尝试各种不用皮质激素的疗法。有学者认为术后及时撤减皮质激素用量甚至不用激素，移植物和患者的存活率，无论是短期还是长期均与三联疗法无显著差异；有人则认为尽管及时撤减直至不用皮质激素可以减少激素带来的副作用，但是由于不用激素带来的免疫抑制不足所致的移植物丧失远远大于三联疗法[4～6]。
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抗排斥治疗中皮质激素的用量有三种方式，即移植初期的“诱导治疗”，随后的“维持治疗”，以及针对急性排斥反应的“冲击疗法”。至今为止，激素冲击疗法仍然是有效地逆转急性细胞性排斥反应(简称急排，下同)的治疗措施。撤减直至不用激素主要是针对“诱导和维持治疗”中激素用量的问题。从已有的临床资料分析，术后抗排斥治疗中是否能够及时撤减直至不用激素至少涉及三方面问题[7～10]：①术后撤减激素的时间；②不用激素能够为患者带来什么益处?③不用激素究竟会发生怎样的危险?
1 术后抗排斥治疗中停用激素的时间
抗排斥治疗中撤减激素有两种方式[4，5]，其一是在术后抗排斥治疗中根本不用激素；其二是在肾移植术后的某一时间停用激素。持前一种观点的人认为，激素产生的副作用多发生在用药后几天之内，如果停药时间过迟，对防止激素的副作用无明显作用；而后者认为，激素的免疫抑制作用对于防治急排是不可缺的，过早地停用激素必然造成术后急排发生率的增加[6，7]。术后急性排斥反应无疑与移植物慢性排斥反应关系密切，这样必然影响移植物的远期存活。临床实践也证实，尽管术后单用CsA或CsA与硫唑嘌呤的二联疗法也能有效地防治排斥反应，但是其术后急排的发生率常高达50%，而不得不接受激素抗排斥冲击疗法。在受体完成诱导治疗后的3个月至术后1年之间逐渐停用激素是目前常用的方法。然而术后3个月内停用激素的患者仍然易发生急排，6个月以后再停用激素其急排的发生率显著减少。一般而言，患者停用激素的时间越晚，其急排的发生率越低。
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值得注意的是，近年临床研究证实，术后早期(3个月以内)的急性排斥反应对移植物的存活并无显著的影响，而术后6个月再发生的急排则可以直接关系到移植物的远期预后。因此，撤减激素或停用激素的患者，只要术后6～12个月不发生排斥反应，其移植物的存活率不会降低[11]。此外，不同人群，供体与受体组织相容性，性别差异，以及不同移植物均可能影响免疫抑制的疗效和急排的发生。停用激素后宿主免疫反应的变化不能不受此影响。总之，晚期停用激素通常是安全的，但是仍然有少数患者会因晚期发生的排斥反应而造成移植物的丧失。迄今为止，抗排斥治疗中停用激素的时间仍然是值得探讨的问题之一。
2 及时撤减激素用量，甚至不用激素能够为患者带来的益处
皮质激素引发的副作用主要有骨质疏松、高血压、高血脂、肥胖、糖耐量异常或者引起糖尿病的复发，以及造成应用皮质激素的患儿生长迟缓等。抗排斥治疗中及时撤减激素用量，直至不用激素至少可以为患者带来以下五方面的益处：加速器官移植患儿术后的生长发育，纠正患者骨质疏松、高血压、高血脂及糖耐量异常等。研究表明，激素相关的副作用多发生在用药的第一个月内，而且尿毒症患者术前心血管功能异常，骨及体内代谢的紊乱，均能够进一步加重激素的副作用。目前激素应用的原则是在移植术后的早期使用大剂量皮质激素。因此，有人认为预防激素相关副作用的发生，应及早的停用激素，而不是在激素使用后的数月才停用[8，10]。
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临床观察发现，皮质激素副作用造成的并发症中，以高血压和高血脂最为常见，尽管半数患者可能出现骨/关节结构和功能的异常，但是真正无菌性坏死的发生率只在5%左右[9]。因此，尽管术后3个月以上再撤减/停用皮质激素，对纠正骨/关节异常的作用有限，由此而影响患者生活质量的就更少。需要指出的是，术后停用皮质激素纠正血压、血脂及糖代谢的作用不仅与持续停药的时间相关，还受患者应用皮质激素前血压、血脂和糖代谢水平，以及患者的年龄和性别的影响。所以临床研究中患者的选择，撤减药物的时间和速度，其它免疫抑制剂的剂量，以及患者随访的时间均影响到人们对停用激素疗法的认识。
3 撤减激素用量，甚至不用激素可能产生的危险
移植物的急性排斥反应及其功能的丧失是术后及早撤减直至不用激素可能产生的最大危险。与传统三联疗法相比，单用CsA而不用激素抗排斥治疗的患者术后急性排斥反应的发生率明显增高，一般高出三联疗法15%～20%[11]。但是移植物及其患者的存活率无统计学差异。由于大多数研究报告的随访时间少于2年，目前无法确定此类疗法是否能够影响移植物的长期存活率。也有人报道，尽管无激素抗排斥治疗组还是三联免疫抑制对照组患者均未发生急性排斥反应，但是无激素抗排斥组患者移植肾功能减退更为常见。Opelz回顾性分析12000 例首次肾移植患者，在接受三联免疫抑制治疗的1年内停用激素，其移植物5年的存活率为87%，既高于持续接受三联治疗患者的76%移植物存活率，也高于接受CsA与激素治疗的79%移植物存活率[12]。
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有文献报道撤减激素患者的移植物易发生慢性排斥反应，其远期存活率低于三联疗法治疗组。移植物组织形态学研究发现，动脉硬化性病变和间质纤维化的发生率，撤减激素组患者显著多于三联治疗组。尽管不能完全排除该组患者适量增加CsA用药剂量对移植物的影响，但是免疫抑制不足在其中起了重要的作用[13]。
然而停用激素增加急排发生的危险性受到诸多因素的影响，如是否发生过急排，血肌酐水平，CsA剂量过低，儿童患者，以及停用激素的时间及停药的幅度等。过早、过快地停用激素无疑能够增加急排的发生率，但是与术后晚期发生的急排相比，早期发生的急排无论在诊断和治疗上均无困难，真正需要防止的是术后晚期发生的排斥反应。
合理的免疫抑制治疗始终在抗排斥治疗中占据着举足轻重的作用，不用或及早地停用激素无疑能够最大程度地减少激素相关并发症的发生，但是随之而来的急性排斥反应发生率的增加，则可能造成移植物功能的丧失。积极有效的免疫监控在实施合理的免疫抑制治疗中具有重要的作用。尽管在目前的条件下，不用或及早撤减激素是一个有争议的、疗效不定的抗排斥治疗措施，但是随着各种新型免疫抑制的开发与临床应用，皮质激素最终是会从抗排斥药物名单中去除的。
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参考文献
1 杨俊伟，黎磊石.肾移植病理与临床.肾脏病与透析肾移植杂志，1996，5：96
2 杨俊伟，黎磊石.肾移植急性排异反应的治疗：对抗排异药物作用机理的新认识.肾脏病与透析肾移植杂志，1994，3：206
3 杨俊伟，黎磊石.移植肾慢性排异反应.肾脏病与透析肾移植杂志，1995，4：94
4 Ponticell C.Withdrawal of steroids from a cyclosporine-based regimen.Transplant Proc，1998，30：1782
5 Hricik DE，Schulak JA.Steroid withdrawal from cyclosporine-based regimens：Con-A flawed strategy.Transplant Proc，1998，30：1785
, 百拇医药
6 Hricik DE，OToole MA，Schulak JA et al.Steroid-free immunosuppression in cyclosporine-treated renal transplant recipients；a meta-analysis.J Am Soc Nephrol，1993，4：1300
7 Offermann G，Schulak JA.Metabolic effects of steroid withdrawal in adult renal transplant recipients.Kidney Int，1993，43(suppl)：S26
8 Hricik DE，Whalen CC，Lautman J et al.Withdrawal of steroids after renal transplantation-clinical predictors of outcome.Transplantation，1992，53：41
, 百拇医药
9 Gomez R，Moreno E，Colina P et al.Steroid withdrawal is safe and beneficial in stable cyclosporine-treated liver transplant patients.J Hepatol，1998，28：150
10 Taylor DC，Bristow MR，OConnell JB et al.Improved long-term survival after heart transplantation predicted by successful early withdrawal from maintenance corticosteroid therapy.J Heart Lung Transplant，1996，15：1030
11 Montagnino G，tarantino A，Cesana B et al.Prognostic factors of long-term allograft survival in 632 CyA-treated recipients of a primary renal transplant.Transpl Int，1997，10：268
, http://www.100md.com
12 Ratcliffe PJ，Dudley CRK，Higgins RM et al.Randomized controlled trial of steroid withdrawal in renal transplant recipients receiving triple immunosuppression.Lancent，1996，348：643
13 Fine RN，Otte JB.Corticosteroid elimination in pediatric solid organ transplantation.Pediatr Transplantation，1998，2：3
(1999-02-25收稿), 百拇医药
单位：解放军肾脏病研究所 南京大学医学院临床学院(南京，210002)
关键词：器官移植；免疫抑制；激素撤减
在近半个世纪器官移植抗排斥治疗的发展中
在近半个世纪器官移植抗排斥治疗的发展中，皮质激素的作用是不言而喻的。然而皮质激素在发挥其强大而有效的抗炎和免疫抑制作用的同时，也带来一系列严重的副作用，由此产生的并发症直接/间接地影响到移植物及其宿主的存活[1]。80年代以来，以环孢霉素A(CsA)为基础的三联免疫抑制疗法，在大幅度提高移植物存活率的同时，也使得皮质激素的用量显著减少[2]。但是，仍然有为数不少的患者发生与激素副作用相关的并发症。究其原因有二：①CsA与皮质激素均通过肝脏的细胞色素C450酶系统降解，两者的相互竞争必然会影响到药物的代谢；②尽管作用机制不尽相同，但是CsA和皮质激素产生的大部分副作用相似，如高血压、高血脂及糖耐量异常等。因此，抗排斥治疗中撤减直至停用皮质激素，一直是引人注意的问题[3]。过去的十余年间，各国学者在器官移植术后抗排斥治疗中尝试各种不用皮质激素的疗法。有学者认为术后及时撤减皮质激素用量甚至不用激素，移植物和患者的存活率，无论是短期还是长期均与三联疗法无显著差异；有人则认为尽管及时撤减直至不用皮质激素可以减少激素带来的副作用，但是由于不用激素带来的免疫抑制不足所致的移植物丧失远远大于三联疗法[4～6]。
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抗排斥治疗中皮质激素的用量有三种方式，即移植初期的“诱导治疗”，随后的“维持治疗”，以及针对急性排斥反应的“冲击疗法”。至今为止，激素冲击疗法仍然是有效地逆转急性细胞性排斥反应(简称急排，下同)的治疗措施。撤减直至不用激素主要是针对“诱导和维持治疗”中激素用量的问题。从已有的临床资料分析，术后抗排斥治疗中是否能够及时撤减直至不用激素至少涉及三方面问题[7～10]：①术后撤减激素的时间；②不用激素能够为患者带来什么益处?③不用激素究竟会发生怎样的危险?
1 术后抗排斥治疗中停用激素的时间
抗排斥治疗中撤减激素有两种方式[4，5]，其一是在术后抗排斥治疗中根本不用激素；其二是在肾移植术后的某一时间停用激素。持前一种观点的人认为，激素产生的副作用多发生在用药后几天之内，如果停药时间过迟，对防止激素的副作用无明显作用；而后者认为，激素的免疫抑制作用对于防治急排是不可缺的，过早地停用激素必然造成术后急排发生率的增加[6，7]。术后急性排斥反应无疑与移植物慢性排斥反应关系密切，这样必然影响移植物的远期存活。临床实践也证实，尽管术后单用CsA或CsA与硫唑嘌呤的二联疗法也能有效地防治排斥反应，但是其术后急排的发生率常高达50%，而不得不接受激素抗排斥冲击疗法。在受体完成诱导治疗后的3个月至术后1年之间逐渐停用激素是目前常用的方法。然而术后3个月内停用激素的患者仍然易发生急排，6个月以后再停用激素其急排的发生率显著减少。一般而言，患者停用激素的时间越晚，其急排的发生率越低。
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值得注意的是，近年临床研究证实，术后早期(3个月以内)的急性排斥反应对移植物的存活并无显著的影响，而术后6个月再发生的急排则可以直接关系到移植物的远期预后。因此，撤减激素或停用激素的患者，只要术后6～12个月不发生排斥反应，其移植物的存活率不会降低[11]。此外，不同人群，供体与受体组织相容性，性别差异，以及不同移植物均可能影响免疫抑制的疗效和急排的发生。停用激素后宿主免疫反应的变化不能不受此影响。总之，晚期停用激素通常是安全的，但是仍然有少数患者会因晚期发生的排斥反应而造成移植物的丧失。迄今为止，抗排斥治疗中停用激素的时间仍然是值得探讨的问题之一。
2 及时撤减激素用量，甚至不用激素能够为患者带来的益处
皮质激素引发的副作用主要有骨质疏松、高血压、高血脂、肥胖、糖耐量异常或者引起糖尿病的复发，以及造成应用皮质激素的患儿生长迟缓等。抗排斥治疗中及时撤减激素用量，直至不用激素至少可以为患者带来以下五方面的益处：加速器官移植患儿术后的生长发育，纠正患者骨质疏松、高血压、高血脂及糖耐量异常等。研究表明，激素相关的副作用多发生在用药的第一个月内，而且尿毒症患者术前心血管功能异常，骨及体内代谢的紊乱，均能够进一步加重激素的副作用。目前激素应用的原则是在移植术后的早期使用大剂量皮质激素。因此，有人认为预防激素相关副作用的发生，应及早的停用激素，而不是在激素使用后的数月才停用[8，10]。
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临床观察发现，皮质激素副作用造成的并发症中，以高血压和高血脂最为常见，尽管半数患者可能出现骨/关节结构和功能的异常，但是真正无菌性坏死的发生率只在5%左右[9]。因此，尽管术后3个月以上再撤减/停用皮质激素，对纠正骨/关节异常的作用有限，由此而影响患者生活质量的就更少。需要指出的是，术后停用皮质激素纠正血压、血脂及糖代谢的作用不仅与持续停药的时间相关，还受患者应用皮质激素前血压、血脂和糖代谢水平，以及患者的年龄和性别的影响。所以临床研究中患者的选择，撤减药物的时间和速度，其它免疫抑制剂的剂量，以及患者随访的时间均影响到人们对停用激素疗法的认识。
3 撤减激素用量，甚至不用激素可能产生的危险
移植物的急性排斥反应及其功能的丧失是术后及早撤减直至不用激素可能产生的最大危险。与传统三联疗法相比，单用CsA而不用激素抗排斥治疗的患者术后急性排斥反应的发生率明显增高，一般高出三联疗法15%～20%[11]。但是移植物及其患者的存活率无统计学差异。由于大多数研究报告的随访时间少于2年，目前无法确定此类疗法是否能够影响移植物的长期存活率。也有人报道，尽管无激素抗排斥治疗组还是三联免疫抑制对照组患者均未发生急性排斥反应，但是无激素抗排斥组患者移植肾功能减退更为常见。Opelz回顾性分析12000 例首次肾移植患者，在接受三联免疫抑制治疗的1年内停用激素，其移植物5年的存活率为87%，既高于持续接受三联治疗患者的76%移植物存活率，也高于接受CsA与激素治疗的79%移植物存活率[12]。
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有文献报道撤减激素患者的移植物易发生慢性排斥反应，其远期存活率低于三联疗法治疗组。移植物组织形态学研究发现，动脉硬化性病变和间质纤维化的发生率，撤减激素组患者显著多于三联治疗组。尽管不能完全排除该组患者适量增加CsA用药剂量对移植物的影响，但是免疫抑制不足在其中起了重要的作用[13]。
然而停用激素增加急排发生的危险性受到诸多因素的影响，如是否发生过急排，血肌酐水平，CsA剂量过低，儿童患者，以及停用激素的时间及停药的幅度等。过早、过快地停用激素无疑能够增加急排的发生率，但是与术后晚期发生的急排相比，早期发生的急排无论在诊断和治疗上均无困难，真正需要防止的是术后晚期发生的排斥反应。
合理的免疫抑制治疗始终在抗排斥治疗中占据着举足轻重的作用，不用或及早地停用激素无疑能够最大程度地减少激素相关并发症的发生，但是随之而来的急性排斥反应发生率的增加，则可能造成移植物功能的丧失。积极有效的免疫监控在实施合理的免疫抑制治疗中具有重要的作用。尽管在目前的条件下，不用或及早撤减激素是一个有争议的、疗效不定的抗排斥治疗措施，但是随着各种新型免疫抑制的开发与临床应用，皮质激素最终是会从抗排斥药物名单中去除的。
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参考文献
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5 Hricik DE，Schulak JA.Steroid withdrawal from cyclosporine-based regimens：Con-A flawed strategy.Transplant Proc，1998，30：1785
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6 Hricik DE，OToole MA，Schulak JA et al.Steroid-free immunosuppression in cyclosporine-treated renal transplant recipients；a meta-analysis.J Am Soc Nephrol，1993，4：1300
7 Offermann G，Schulak JA.Metabolic effects of steroid withdrawal in adult renal transplant recipients.Kidney Int，1993，43(suppl)：S26
8 Hricik DE，Whalen CC，Lautman J et al.Withdrawal of steroids after renal transplantation-clinical predictors of outcome.Transplantation，1992，53：41
, 百拇医药
9 Gomez R，Moreno E，Colina P et al.Steroid withdrawal is safe and beneficial in stable cyclosporine-treated liver transplant patients.J Hepatol，1998，28：150
10 Taylor DC，Bristow MR，OConnell JB et al.Improved long-term survival after heart transplantation predicted by successful early withdrawal from maintenance corticosteroid therapy.J Heart Lung Transplant，1996，15：1030
11 Montagnino G，tarantino A，Cesana B et al.Prognostic factors of long-term allograft survival in 632 CyA-treated recipients of a primary renal transplant.Transpl Int，1997，10：268
, http://www.100md.com
12 Ratcliffe PJ，Dudley CRK，Higgins RM et al.Randomized controlled trial of steroid withdrawal in renal transplant recipients receiving triple immunosuppression.Lancent，1996，348：643
13 Fine RN，Otte JB.Corticosteroid elimination in pediatric solid organ transplantation.Pediatr Transplantation，1998，2：3
(1999-02-25收稿), 百拇医药