未来五年人类基因组研究方向给我们的启发
作者：刘志红 黎磊石
单位：刘志红 黎磊石 南京军区南京总医院 解放军肾脏病研究所(南京，210002)
关键词：基因组；DNA测序；生物信息学
肾脏病与透析肾移植杂志990201
人类基因组计划(HGP)做为生命科学一项最伟大的工程，以其鲜明的创新和前沿性推动并改写了21世纪生命科学的进程。随着大肠杆菌和酵母菌基因组测序的完成，基因组学这门学科的大门已完全向世人敞开。对整个基因组的分析研究加速了新基因的发现，加深并拓宽了人们对生命现象本质的认识。最近HGP公布了其未来五年的研究目标，从一个侧面展示了21世纪医学研究的发展方向，从而也预示着今天医学研究格局的转变已势在必然。未来五年(1998～2003年)人类基因组研究方向可以简单地概括为以下八个目标[1～3]。
, http://www.100md.com
目标一，人类DNA测序。将准确完整的人类基因组DNA序列提供给科学界，作为全世界科学界共享的研究资源。这是人类基因组研究工作的主要任务。人类基因组蕴含着人类生老病死和健康的奥秘，对它的解析可以得出分子基因水平的人体解剖图。这张解剖图显示出每个基因所在的位置和详细的结构。随着近几年生物科学技术的提高。大大加速了DNA测序工作的进程，尽管到目前为止整个DNA测序工作还只完成了6%，但HGP已准备提前2年在2003年就完成全部DNA测序工作。2003年是Watson和Crick阐明DNA双螺旋结构的50周年，在这一年完成人类DNA测序其意义是深远的，要完成这一工作需要国际间的通力合作和足够的经济支持，为了加速这项工作的如期完成，除了在提高测序技术方面要加大投入外，国际基因测序组织已制定了一整套措施以保证及时将世界各地已完成的DNA测序工作及时输入基因数据库中，以供世界科技界共享，同时也将有利于促进有关基因研究中应用领域的开发。
目标二，改进与提高测序技术。改进技术，提高效率，降低成本是保质保量完成DNA测序工作的重要环节，目前所采用的测序技术还不能满足基因组研究的需要。基因研究技术的提高有赖于化学、物理学、生物学、工程学和计算机科学的综合发展。虽然，投资巨大，但这将是最终解读人类基因组结构及其功能必需的工具。分子生物学技术打开了基因研究的大门，而人们对基因认识的提高又不断地改进和完善基因研究的方法和手段，进一步深化了对基因的再认识。毫无疑问，对一个新基因进行测序时，对其相近基因组序列的比较和基因组序列中变异的检测等都将是21世纪生物学和医学研究中不可缺少的手段。
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目标三，人类基因组序列中变异的研究。基因组测序固然是人类基因组研究的一个重要内容，但它的完成才仅仅拉开了基因组研究的序幕，从而延伸出许多其它相关的研究分支。基因组序列出现变异是基因组的基本特征之一，它的产生不仅是人类进化和适应环境的必然结果，其在人群中的多样性还将成为不同个体对疾病易感性不同的内因基础。阐明基因背景多样性的特点及其与疾病发生发展的关系，将彻底改变人们防病、治病的观念。虽然，基因组序列出现变异有多种形式，最常见的还是单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism，SNPs)。若将两个单倍体基因组进行对照，则平均每1000个碱基就会出现一个SNPs，而其它类型的多态性，如插入、缺失、重复序列和重排等的发生率则要低的多。对人类基因组序列中多态性的类型、发生频率以及在人群中的分布特点进行研究是推动人类遗传学发展的关键环节，而利用基因多态性对生物体的影响来对疾病的发生和发展进行研究，将是人类认识、征服疾病的一个巨大飞跃。SNPs发生率高，在整个基因组广泛分布，目前急需改进并完善能够进行大规模、快速SNPs检测技术，进一步提高分辨率，将标志物的位点向100kb的密度靠近。尽快将位于基因编码区和调控区的多态性位点查明。对已定位明确的SNPs及时向科学界公布，加速其与疾病相关性的研究，这是目前人类基因组研究中最具应用价值的研究领域之一。
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目标四，功能基因组学(Functional Genomics)的研究。随着基因组测序的完成，进一步解读基因组结构与功能的联系将是功能基因组学的主要任务。由于结构基因测序的突破，一个以全面破译、开发基因组功能为主要研究内容的时代已经到来。基因产物与表型相关的功能鉴定要进入规模大、产出高的新阶段，不仅多种具基因组学特点的突变检测，差异显示技术需进一步提高完善，还需应用具有时代特征的信息技术，大规模集成等来造就新的生命科学的研究体系。
目标五，比较基因组学(Comparative Genomics)的研究。生物进化的演变过程显示所有的生物在进化过程中都有一定的联系和相通之处。从一个生物基因组研究中获取的信息，有助于对其它生物的研究。利用模式生物绘制不同器官和生物发育不同阶段以及正常和病理状态下的基因表达图谱并以此为其它相关生物的研究提供参考是比较基因组学一个有效的研究手段。从模式生物基因组中分离出基因并验明其功能后，回到人体基因组中去克隆其同源基因，并验证其有无类似的功能；从人体基因组中克隆到基因后，回到模式生物中去克隆其同源基因，并以模式生物为模型研究这种基因的生物学功能，这可为弄清人体基因的功能提供线索。因此，为了加速阐明人类基因组结构和功能的进程，应该加大对其它模式生物基因组研究的力度。今后五年要完成对C.elegans、果蝇和小鼠基因组的测序及功能研究，同时发掘并开展其它相关模式生物基因组的研究。
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目标六，人类基因组研究中的伦理、法律及社会影响问题。基因组结构及功能研究的深入开展必将涉及到很多医学伦理、法律等社会问题，不失时机地及时开始对上述问题的研究，是保证人类基因组研究顺利进行的一个不可或缺的有机组成部份。这其中需要生物学家、社会科学家、医务人员、历史学家和司法工作人员的共同努力，对如何在不损害个人隐私的情况下，公正地应用其基因组中的信息；对如何在临床工作中安全有效地利用基因组提供的信息；对如何把握基因研究中的伦理问题以及如何在专业人员以及公众中进行人类基因组中所容纳信息的教育等问题做出相应的法规。
目标七，生物信息学(Bioinformatics)的研究。数据库是生物信息学研究的基础。生物信息数据库包含基因编码序列、非编码序列、调控序列、基因组序列中的前后关系，重复序列、保守序列、特征性序列、蛋白质序列及其特征结构域、核酸和蛋白质空间构型、模式生物基因的序列及基因与其突变体资料等。为使数据库能发挥信息贮存功能又发挥分析功能，需发展有效的支持大尺度作图与序列分析的软件，数据库和数据分析新方法、新技术，建立适当的理论模型，发展有效的数学工具和方法，对基因组的巨大信息库进行深层次的研究。
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目标八，培训专业技术人员。人类基因组研究这项浩瀚的工程，不仅造就了人类医学史上的一个壮举，开创了基因组学这门学科，而且造就了一批特殊的人才。他们不仅是生物学专家，而且对相关的交叉学科如计算机科学、工程学、数学、物理学、化学和社会科学有一定的造诣。目前具备上述知识的专业人员远不能满足基因组研究的需要。因此，必须制定系统的计划，加强对具备多项交叉学科知识人才的培养，这将是高质量完成人类基因组研究以及生命科学未来发展的基石。
人类所有疾病或健康状态都与基因直接或间接相关，疾病的发生过程则是相关基因与内外环境相互作用的结果。人类基因组测序的完成只是人们从基因整体水平认识疾病的第一步。基因组的功能以及其中多态性位点对基因产物的影响同表型之间的联系仍有很多未知领域，这其中大量的基础性研究工作只有通过与临床相结合才能得知其确切的实际应用意义。临床工作中一些长期困扰我们的问题，如疾病在不同个体之间临床表型之间的差异，个体对药物治疗反应性的不同等，目前有希望通过分析基因背景的多态性来得到解决，使我们对上述问题的解释从过去基于生理学、病理学和药理学，深入到基因水平去求得答案。人类基因组研究已取得的成绩和将完成的工作，尤其是对基因多态性位点研究的全面展开为我们从基因水平阐明疾病的发病机制，更有针对性地进行治疗奠定了基础。直接利用基因组提供的信息来诠释疾病的奥妙，突破了传统的疾病认识观，将深刻地改变未来生物医学的研究格局。做为临床医生对此要有充分的认识，努力学习，利用基础研究提供的新思路、新概念和新方法，从临床观察出发，把握住基因基础研究与临床应用的结合点，进一步提高我们对疾病规律的认识和诊治水平。
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参考文献
1 Collins FS，Guyer MS，Chakravarti A.Variations on a theme：cataloging human DNA sequence variation.Science，1997，278：1580
2 Rosenthal N，Schwartz RS.In search of perverse polymorphism.N Eng J Med，1998，338：122
3 Collins FS，Patrinos A，Jordan E et al.New goals for the US human genme projects：1998-2003.Science，1998，282：682
(1999-03-02收稿), http://www.100md.com
单位：刘志红 黎磊石 南京军区南京总医院 解放军肾脏病研究所(南京，210002)
关键词：基因组；DNA测序；生物信息学
肾脏病与透析肾移植杂志990201
人类基因组计划(HGP)做为生命科学一项最伟大的工程，以其鲜明的创新和前沿性推动并改写了21世纪生命科学的进程。随着大肠杆菌和酵母菌基因组测序的完成，基因组学这门学科的大门已完全向世人敞开。对整个基因组的分析研究加速了新基因的发现，加深并拓宽了人们对生命现象本质的认识。最近HGP公布了其未来五年的研究目标，从一个侧面展示了21世纪医学研究的发展方向，从而也预示着今天医学研究格局的转变已势在必然。未来五年(1998～2003年)人类基因组研究方向可以简单地概括为以下八个目标[1～3]。
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目标一，人类DNA测序。将准确完整的人类基因组DNA序列提供给科学界，作为全世界科学界共享的研究资源。这是人类基因组研究工作的主要任务。人类基因组蕴含着人类生老病死和健康的奥秘，对它的解析可以得出分子基因水平的人体解剖图。这张解剖图显示出每个基因所在的位置和详细的结构。随着近几年生物科学技术的提高。大大加速了DNA测序工作的进程，尽管到目前为止整个DNA测序工作还只完成了6%，但HGP已准备提前2年在2003年就完成全部DNA测序工作。2003年是Watson和Crick阐明DNA双螺旋结构的50周年，在这一年完成人类DNA测序其意义是深远的，要完成这一工作需要国际间的通力合作和足够的经济支持，为了加速这项工作的如期完成，除了在提高测序技术方面要加大投入外，国际基因测序组织已制定了一整套措施以保证及时将世界各地已完成的DNA测序工作及时输入基因数据库中，以供世界科技界共享，同时也将有利于促进有关基因研究中应用领域的开发。
目标二，改进与提高测序技术。改进技术，提高效率，降低成本是保质保量完成DNA测序工作的重要环节，目前所采用的测序技术还不能满足基因组研究的需要。基因研究技术的提高有赖于化学、物理学、生物学、工程学和计算机科学的综合发展。虽然，投资巨大，但这将是最终解读人类基因组结构及其功能必需的工具。分子生物学技术打开了基因研究的大门，而人们对基因认识的提高又不断地改进和完善基因研究的方法和手段，进一步深化了对基因的再认识。毫无疑问，对一个新基因进行测序时，对其相近基因组序列的比较和基因组序列中变异的检测等都将是21世纪生物学和医学研究中不可缺少的手段。
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目标三，人类基因组序列中变异的研究。基因组测序固然是人类基因组研究的一个重要内容，但它的完成才仅仅拉开了基因组研究的序幕，从而延伸出许多其它相关的研究分支。基因组序列出现变异是基因组的基本特征之一，它的产生不仅是人类进化和适应环境的必然结果，其在人群中的多样性还将成为不同个体对疾病易感性不同的内因基础。阐明基因背景多样性的特点及其与疾病发生发展的关系，将彻底改变人们防病、治病的观念。虽然，基因组序列出现变异有多种形式，最常见的还是单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism，SNPs)。若将两个单倍体基因组进行对照，则平均每1000个碱基就会出现一个SNPs，而其它类型的多态性，如插入、缺失、重复序列和重排等的发生率则要低的多。对人类基因组序列中多态性的类型、发生频率以及在人群中的分布特点进行研究是推动人类遗传学发展的关键环节，而利用基因多态性对生物体的影响来对疾病的发生和发展进行研究，将是人类认识、征服疾病的一个巨大飞跃。SNPs发生率高，在整个基因组广泛分布，目前急需改进并完善能够进行大规模、快速SNPs检测技术，进一步提高分辨率，将标志物的位点向100kb的密度靠近。尽快将位于基因编码区和调控区的多态性位点查明。对已定位明确的SNPs及时向科学界公布，加速其与疾病相关性的研究，这是目前人类基因组研究中最具应用价值的研究领域之一。
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目标四，功能基因组学(Functional Genomics)的研究。随着基因组测序的完成，进一步解读基因组结构与功能的联系将是功能基因组学的主要任务。由于结构基因测序的突破，一个以全面破译、开发基因组功能为主要研究内容的时代已经到来。基因产物与表型相关的功能鉴定要进入规模大、产出高的新阶段，不仅多种具基因组学特点的突变检测，差异显示技术需进一步提高完善，还需应用具有时代特征的信息技术，大规模集成等来造就新的生命科学的研究体系。
目标五，比较基因组学(Comparative Genomics)的研究。生物进化的演变过程显示所有的生物在进化过程中都有一定的联系和相通之处。从一个生物基因组研究中获取的信息，有助于对其它生物的研究。利用模式生物绘制不同器官和生物发育不同阶段以及正常和病理状态下的基因表达图谱并以此为其它相关生物的研究提供参考是比较基因组学一个有效的研究手段。从模式生物基因组中分离出基因并验明其功能后，回到人体基因组中去克隆其同源基因，并验证其有无类似的功能；从人体基因组中克隆到基因后，回到模式生物中去克隆其同源基因，并以模式生物为模型研究这种基因的生物学功能，这可为弄清人体基因的功能提供线索。因此，为了加速阐明人类基因组结构和功能的进程，应该加大对其它模式生物基因组研究的力度。今后五年要完成对C.elegans、果蝇和小鼠基因组的测序及功能研究，同时发掘并开展其它相关模式生物基因组的研究。
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目标六，人类基因组研究中的伦理、法律及社会影响问题。基因组结构及功能研究的深入开展必将涉及到很多医学伦理、法律等社会问题，不失时机地及时开始对上述问题的研究，是保证人类基因组研究顺利进行的一个不可或缺的有机组成部份。这其中需要生物学家、社会科学家、医务人员、历史学家和司法工作人员的共同努力，对如何在不损害个人隐私的情况下，公正地应用其基因组中的信息；对如何在临床工作中安全有效地利用基因组提供的信息；对如何把握基因研究中的伦理问题以及如何在专业人员以及公众中进行人类基因组中所容纳信息的教育等问题做出相应的法规。
目标七，生物信息学(Bioinformatics)的研究。数据库是生物信息学研究的基础。生物信息数据库包含基因编码序列、非编码序列、调控序列、基因组序列中的前后关系，重复序列、保守序列、特征性序列、蛋白质序列及其特征结构域、核酸和蛋白质空间构型、模式生物基因的序列及基因与其突变体资料等。为使数据库能发挥信息贮存功能又发挥分析功能，需发展有效的支持大尺度作图与序列分析的软件，数据库和数据分析新方法、新技术，建立适当的理论模型，发展有效的数学工具和方法，对基因组的巨大信息库进行深层次的研究。
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目标八，培训专业技术人员。人类基因组研究这项浩瀚的工程，不仅造就了人类医学史上的一个壮举，开创了基因组学这门学科，而且造就了一批特殊的人才。他们不仅是生物学专家，而且对相关的交叉学科如计算机科学、工程学、数学、物理学、化学和社会科学有一定的造诣。目前具备上述知识的专业人员远不能满足基因组研究的需要。因此，必须制定系统的计划，加强对具备多项交叉学科知识人才的培养，这将是高质量完成人类基因组研究以及生命科学未来发展的基石。
人类所有疾病或健康状态都与基因直接或间接相关，疾病的发生过程则是相关基因与内外环境相互作用的结果。人类基因组测序的完成只是人们从基因整体水平认识疾病的第一步。基因组的功能以及其中多态性位点对基因产物的影响同表型之间的联系仍有很多未知领域，这其中大量的基础性研究工作只有通过与临床相结合才能得知其确切的实际应用意义。临床工作中一些长期困扰我们的问题，如疾病在不同个体之间临床表型之间的差异，个体对药物治疗反应性的不同等，目前有希望通过分析基因背景的多态性来得到解决，使我们对上述问题的解释从过去基于生理学、病理学和药理学，深入到基因水平去求得答案。人类基因组研究已取得的成绩和将完成的工作，尤其是对基因多态性位点研究的全面展开为我们从基因水平阐明疾病的发病机制，更有针对性地进行治疗奠定了基础。直接利用基因组提供的信息来诠释疾病的奥妙，突破了传统的疾病认识观，将深刻地改变未来生物医学的研究格局。做为临床医生对此要有充分的认识，努力学习，利用基础研究提供的新思路、新概念和新方法，从临床观察出发，把握住基因基础研究与临床应用的结合点，进一步提高我们对疾病规律的认识和诊治水平。
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参考文献
1 Collins FS，Guyer MS，Chakravarti A.Variations on a theme：cataloging human DNA sequence variation.Science，1997，278：1580
2 Rosenthal N，Schwartz RS.In search of perverse polymorphism.N Eng J Med，1998，338：122
3 Collins FS，Patrinos A，Jordan E et al.New goals for the US human genme projects：1998-2003.Science，1998，282：682
(1999-03-02收稿), http://www.100md.com