辛伐他汀对阿霉素肾病大鼠脂代谢紊乱和肾功能损害程度的影响
作者：鹿玲 许功林 张传荣 王军 周亚熙 杨正修
单位：鹿玲 张传荣 王军 周亚熙 杨正修 安徽医科大学第一附属医院儿科(合肥，230022)；许功林 生化教研室
关键词：肾病，实验性；高脂血症；辛伐他汀
脂代谢异常常见于多种慢性肾脏疾病进展过程中
脂代谢异常常见于多种慢性肾脏疾病进展过程中，是促进肾脏进行性损伤和增加冠心病发病危险性的重要因素[1]。目前文献有关慢性肾脏疾病进展过程中食物成份对脂类代谢异常的影响、降脂药物对肾脏的保护作用的资料，尚无明确的结论。我们以阿霉素肾病大鼠作为慢性进行性肾脏疾病模型，观察食物中脂类含量和羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂辛伐他汀对脂代谢紊乱和肾功能损害的保护作用。
1 材料和方法
, 百拇医药
体重120～150g的雄性SD大鼠60只，随机分为阿霉素处理组和非阿霉素处理组。阿霉素处理组50只大鼠，经尾静脉分二次给予阿霉素，每次用量2.0mg/kg，两次间隔20天，在首次用药后28天尿蛋白排出量超过用药前一倍者中随机选取32只分为4组；非阿霉素处理组10只大鼠，经尾静脉给予生理盐水，随机淘汰2只后作为正常对照组。实验共分5组：①正常对照组；②标准鼠食肾病对照组；③标准鼠食肾病治疗组；④高脂鼠食肾病组；⑤高脂鼠食肾病治疗组。实验期间大鼠置代谢笼中自由取食饮水。1、2、3组大鼠饲以标准鼠食，4、5组大鼠饲以含4%胆固醇的高脂鼠食；3、5组每日灌服辛伐他汀1.0mg/kg。在给予阿霉素前，首次给予阿霉素后4周，10周，16周和22周分别留取尿液及采集血样检测24h尿蛋白排出量；血总蛋白、白蛋白、甘油三酯(TG)、总胆固醇(Tch)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-ch)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-ch)、尿素氮(BUN)和血肌酐(SCr)。
数据以均数±标准差表示，统计处理采用t检验或方差分析，以P<0.05为差异显著。
, 百拇医药
2 结 果
实验结束时(22周)各组生化指标见表1。肾病大鼠尿蛋白排出量在首次注射阿霉素后4周显著增多(P<0.05)，16周后高脂鼠食组尿蛋白排出量显著高于标准鼠食组(P<0.01)；而辛伐他汀治疗组则显著低于相应肾病对照组(高脂鼠食P<0.01；标准鼠食P<0.05)。血清总蛋白在首次注射阿霉素后4周开始下降，10周后达最低值，正常对照组与其它各组间差异显著(P<0.05)；16周后血清总蛋白回升，22周时各组间差异已不明显(P>0.05)。阿霉素肾病大鼠血清白蛋白水平始终低于正常对照组，但22周时高脂鼠食肾病治疗组血清白蛋白水平回升，明显高于相应肾病对照组(P<0.05)，与正常对照组差异不明显(P>0.05)。首次注射阿霉素后4周肾病大鼠血TG、Tch、LDL-ch水平即明显升高，而HDL-ch升高较缓慢；高脂鼠食对照组各项血脂指标均明显高于标准鼠食对照组；高脂鼠食治疗组各项血脂指标明显低于高脂鼠食对照组(P<0.05)，但仍高于正常对照组。首次注射阿霉素10周后肾病大鼠BUN开始升高，以高脂鼠食肾病对照组升高最为明显；而SCr水平升高不显著；22周时高脂鼠食治疗组BUN和SCr显著低于相应肾病对照组(P<0.05)，与正常对照组差异不显著(P>0.05)见附表。
, 百拇医药
附表 实验结束时(22周)各组主要观测指标测定结果(n＝8)
尿蛋白 (mg/24h)
血清白蛋白
(g/L)
TG
(mmol/L)
Tch
(mmol/L)
HDL-ch
(mmol/L)
LDL-ch
(mmol/L)
, 百拇医药
BUN
(mmol/L)
SCr
(μmol/L)
正常对照
57.6±21.4
27.2±1.43
0.99±0.09
2.53±0.50
0.77±0.13
1.53±0.21
6.64±0.43
, 百拇医药
70.0±23.6
标准鼠食
对照组
119.5±40.3
22.9±0.96
1.43±0.29
3.28±0.28
1.09±0.15
2.02±0.09
8.00±0.57
98.5±21.4
治疗组
, 百拇医药
92.1±25.3
23.9±0.78
1.61±0.30
3.02±0.59
1.12±0.22
1.74±0.36
7.51±0.86
105.0±19.0
高脂鼠食
对照组
407.4±35.4
24.0±1.16
, 百拇医药
2.91±0.25
4.52±0.41
1.46±0.15
2.67±0.22
10.5±2.54
106.5±24.6
治疗组
236.2±54.1
26.0±1.40
1.70±0.23
3.42±0.40
1.14±0.31
, http://www.100md.com
1.93±0.22
7.76±0.82
60.0±28.3
3 讨 论
阿霉素具有形成特殊超氧基自由基团的功能，其对肾脏的损伤主要由氧自由基反应所介导[2]。大鼠阿霉素肾病模型被广泛用于慢性进行性肾小球疾病研究工作。脂质代谢紊乱在慢性肾脏疾病进展过程中的作用日益受到人们重视，但控制食物中脂质摄入量的意义，尚无完整系统的研究报告。从本文资料看，摄入高脂鼠食的肾病大鼠，血TG、Tch、HDL-ch和LDL-ch水平均高于饲以标准鼠食的肾病大鼠，提示高脂饮食可加重慢性进行性肾脏损伤时的脂类代谢紊乱。严重的脂类代谢紊乱进一步加重肾脏损伤，表现为尿蛋白排出量增多，BUN升高。SCr升高幅度不显著，是否与肾小球硬化过程中的功能与结构分离现象有关，仍需进一步探讨[3]。Coleman和Watson[4]在7例持续性肾病患儿中观察到减少食物中饱和脂肪酸和胆固醇摄入量对血脂水平无明显影响，与本文结果并不矛盾，至于低脂鼠食对肾病大鼠血脂的影响，有待继续观察。
, 百拇医药
羟甲戊二酰辅酶A还原酶(HMG-CoA)是内源性胆固醇合成过程中的限速酶，临床观察和用嘌呤霉素肾病模型所做的实验均证实HMG-CoA还原酶抑制剂辛伐他汀有改善慢性进行性肾病高脂血症的作用[4，5]。从本文结果看辛伐他汀仅对饲以高脂鼠食的肾病大鼠，有明显降低血甘油三酯、总胆固醇和LDL-ch作用，同时可减少尿蛋白排出量和降低BUN和SCr，但又有降低目前认为在高脂血症时有保护作用的HDL-ch的不利作用，提示在慢性进行性肾损伤治疗过程中应用辛伐他汀应持慎重态度，切勿滥用。
本课题由安徽省教委自然科学基金资助(基金编号202130)
参考文献
1 Keane WF.Lipid and the kidney.Kidney Int，1994，46：910
2 Reynolds JEF eds.Martindale The Extra Pharmacopoei.30th ed.London：The Pharmaceutical Press，1993.475～477
, http://www.100md.com
3 Ichikawa I，Fogo A.Focal segmental glomerulosclerosis(Invited review).Pediatr Nephrol，1996，10：374
4 Coleman JE，Watson AR.Hyperlipidaemia，diet and simvastatin therapy in steroid-resistant nephrotic syndrome of childhood.Pediatr Nephrol，1996，10：171
5 Brouhard BH，Takamori H，Satoh S et al.The combination of lovastatin and enalapril in a model of progressive renal disease.Pediatr Nephrol，1994，8：436
(1998-12-26收稿，1999-02-09修回), 百拇医药
单位：鹿玲 张传荣 王军 周亚熙 杨正修 安徽医科大学第一附属医院儿科(合肥，230022)；许功林 生化教研室
关键词：肾病，实验性；高脂血症；辛伐他汀
脂代谢异常常见于多种慢性肾脏疾病进展过程中
脂代谢异常常见于多种慢性肾脏疾病进展过程中，是促进肾脏进行性损伤和增加冠心病发病危险性的重要因素[1]。目前文献有关慢性肾脏疾病进展过程中食物成份对脂类代谢异常的影响、降脂药物对肾脏的保护作用的资料，尚无明确的结论。我们以阿霉素肾病大鼠作为慢性进行性肾脏疾病模型，观察食物中脂类含量和羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂辛伐他汀对脂代谢紊乱和肾功能损害的保护作用。
1 材料和方法
, 百拇医药
体重120～150g的雄性SD大鼠60只，随机分为阿霉素处理组和非阿霉素处理组。阿霉素处理组50只大鼠，经尾静脉分二次给予阿霉素，每次用量2.0mg/kg，两次间隔20天，在首次用药后28天尿蛋白排出量超过用药前一倍者中随机选取32只分为4组；非阿霉素处理组10只大鼠，经尾静脉给予生理盐水，随机淘汰2只后作为正常对照组。实验共分5组：①正常对照组；②标准鼠食肾病对照组；③标准鼠食肾病治疗组；④高脂鼠食肾病组；⑤高脂鼠食肾病治疗组。实验期间大鼠置代谢笼中自由取食饮水。1、2、3组大鼠饲以标准鼠食，4、5组大鼠饲以含4%胆固醇的高脂鼠食；3、5组每日灌服辛伐他汀1.0mg/kg。在给予阿霉素前，首次给予阿霉素后4周，10周，16周和22周分别留取尿液及采集血样检测24h尿蛋白排出量；血总蛋白、白蛋白、甘油三酯(TG)、总胆固醇(Tch)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-ch)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-ch)、尿素氮(BUN)和血肌酐(SCr)。
数据以均数±标准差表示，统计处理采用t检验或方差分析，以P<0.05为差异显著。
, 百拇医药
2 结 果
实验结束时(22周)各组生化指标见表1。肾病大鼠尿蛋白排出量在首次注射阿霉素后4周显著增多(P<0.05)，16周后高脂鼠食组尿蛋白排出量显著高于标准鼠食组(P<0.01)；而辛伐他汀治疗组则显著低于相应肾病对照组(高脂鼠食P<0.01；标准鼠食P<0.05)。血清总蛋白在首次注射阿霉素后4周开始下降，10周后达最低值，正常对照组与其它各组间差异显著(P<0.05)；16周后血清总蛋白回升，22周时各组间差异已不明显(P>0.05)。阿霉素肾病大鼠血清白蛋白水平始终低于正常对照组，但22周时高脂鼠食肾病治疗组血清白蛋白水平回升，明显高于相应肾病对照组(P<0.05)，与正常对照组差异不明显(P>0.05)。首次注射阿霉素后4周肾病大鼠血TG、Tch、LDL-ch水平即明显升高，而HDL-ch升高较缓慢；高脂鼠食对照组各项血脂指标均明显高于标准鼠食对照组；高脂鼠食治疗组各项血脂指标明显低于高脂鼠食对照组(P<0.05)，但仍高于正常对照组。首次注射阿霉素10周后肾病大鼠BUN开始升高，以高脂鼠食肾病对照组升高最为明显；而SCr水平升高不显著；22周时高脂鼠食治疗组BUN和SCr显著低于相应肾病对照组(P<0.05)，与正常对照组差异不显著(P>0.05)见附表。
, 百拇医药
附表 实验结束时(22周)各组主要观测指标测定结果(n＝8)
尿蛋白 (mg/24h)
血清白蛋白
(g/L)
TG
(mmol/L)
Tch
(mmol/L)
HDL-ch
(mmol/L)
LDL-ch
(mmol/L)
, 百拇医药
BUN
(mmol/L)
SCr
(μmol/L)
正常对照
57.6±21.4
27.2±1.43
0.99±0.09
2.53±0.50
0.77±0.13
1.53±0.21
6.64±0.43
, 百拇医药
70.0±23.6
标准鼠食
对照组
119.5±40.3
22.9±0.96
1.43±0.29
3.28±0.28
1.09±0.15
2.02±0.09
8.00±0.57
98.5±21.4
治疗组
, 百拇医药
92.1±25.3
23.9±0.78
1.61±0.30
3.02±0.59
1.12±0.22
1.74±0.36
7.51±0.86
105.0±19.0
高脂鼠食
对照组
407.4±35.4
24.0±1.16
, 百拇医药
2.91±0.25
4.52±0.41
1.46±0.15
2.67±0.22
10.5±2.54
106.5±24.6
治疗组
236.2±54.1
26.0±1.40
1.70±0.23
3.42±0.40
1.14±0.31
, http://www.100md.com
1.93±0.22
7.76±0.82
60.0±28.3
3 讨 论
阿霉素具有形成特殊超氧基自由基团的功能，其对肾脏的损伤主要由氧自由基反应所介导[2]。大鼠阿霉素肾病模型被广泛用于慢性进行性肾小球疾病研究工作。脂质代谢紊乱在慢性肾脏疾病进展过程中的作用日益受到人们重视，但控制食物中脂质摄入量的意义，尚无完整系统的研究报告。从本文资料看，摄入高脂鼠食的肾病大鼠，血TG、Tch、HDL-ch和LDL-ch水平均高于饲以标准鼠食的肾病大鼠，提示高脂饮食可加重慢性进行性肾脏损伤时的脂类代谢紊乱。严重的脂类代谢紊乱进一步加重肾脏损伤，表现为尿蛋白排出量增多，BUN升高。SCr升高幅度不显著，是否与肾小球硬化过程中的功能与结构分离现象有关，仍需进一步探讨[3]。Coleman和Watson[4]在7例持续性肾病患儿中观察到减少食物中饱和脂肪酸和胆固醇摄入量对血脂水平无明显影响，与本文结果并不矛盾，至于低脂鼠食对肾病大鼠血脂的影响，有待继续观察。
, 百拇医药
羟甲戊二酰辅酶A还原酶(HMG-CoA)是内源性胆固醇合成过程中的限速酶，临床观察和用嘌呤霉素肾病模型所做的实验均证实HMG-CoA还原酶抑制剂辛伐他汀有改善慢性进行性肾病高脂血症的作用[4，5]。从本文结果看辛伐他汀仅对饲以高脂鼠食的肾病大鼠，有明显降低血甘油三酯、总胆固醇和LDL-ch作用，同时可减少尿蛋白排出量和降低BUN和SCr，但又有降低目前认为在高脂血症时有保护作用的HDL-ch的不利作用，提示在慢性进行性肾损伤治疗过程中应用辛伐他汀应持慎重态度，切勿滥用。
本课题由安徽省教委自然科学基金资助(基金编号202130)
参考文献
1 Keane WF.Lipid and the kidney.Kidney Int，1994，46：910
2 Reynolds JEF eds.Martindale The Extra Pharmacopoei.30th ed.London：The Pharmaceutical Press，1993.475～477
, http://www.100md.com
3 Ichikawa I，Fogo A.Focal segmental glomerulosclerosis(Invited review).Pediatr Nephrol，1996，10：374
4 Coleman JE，Watson AR.Hyperlipidaemia，diet and simvastatin therapy in steroid-resistant nephrotic syndrome of childhood.Pediatr Nephrol，1996，10：171
5 Brouhard BH，Takamori H，Satoh S et al.The combination of lovastatin and enalapril in a model of progressive renal disease.Pediatr Nephrol，1994，8：436
(1998-12-26收稿，1999-02-09修回), 百拇医药