临床合理联用抗生素要点
作者：赵国楼
单位：右江民族医学院附属医院内科(百色 533000)
关键词：
右江民族医学院学报/9903144 鉴于抗生素的广泛应用过程中，存在不合理使用的情况，造成细菌迅速产生耐药，以致对人类产生难于估计的危害作用，临床经验教训告诫医务工作者，必须合理使用抗菌药物。
所谓合理应用抗菌药物，系指在明确指征下，选用适宜的抗菌药物，并采用适当的剂量、给药途径、配伍和疗程，达到迅速杀灭病原体并控制感染的目的。所选择的抗菌药物应效力强而毒副反应最低，并能适应患者的病理、生理状况，另一方面选用药代动力学好，药源丰富、价格低廉的抗菌药物。同时，采用相应措施增强患者的免疫力和防止各种不良反应。
这里，仅浅谈抗生素的配伍(联用)问题。
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1 常用抗生素的主要特点
1.1 β-内酰胺类抗生素 主要指青霉素类及头孢菌素类。为细菌繁殖期杀菌剂，具有抗菌活性强，毒性低，临床疗效好等优点。
1.1.1 青霉素类 青霉素G类主要是杀灭G+球菌及杆菌；G-球菌及螺旋体。也能抗厌氧菌。耐酶青霉素类，有抑制青霉素酶的作用。主要用于治疗产酶葡萄球菌感染。广谱青霉素类，例如氨苄、羟氨苄青霉素对流感杆菌、奇异变形杆菌、肠球菌、沙门菌均有良好的杀菌作用。羧苄青霉素、呋苄青霉素能杀灭绿脓杆菌。对G-细菌及厌氧菌有较强的杀菌作用。
1.1.2 头孢菌素类 第一代对G+菌及大肠杆菌、肺炎球菌杀灭强，对金葡菌也有效。第二代对G+菌与第一代相似，主要用作治疗敏感的G+和G-菌的各种感染。第三代对G+菌作用不如第一、二代，对G-菌、尤其对肠杆菌属作用最强。对各种耐药葡菌株有效。
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1.2 氨基糖甙类 为静止期杀菌剂。强杀需氧G-杆菌，对耐药金葡菌也有效。在碱性环境中作用强。
1.3 大环内酯类 为快速抑菌剂，影响细菌蛋白抗合成。主要作用于需氧G+菌、军团菌、衣原体、支原体和某些厌氧菌、奴卡菌、L-型细菌(此菌最早在Liser研究院中发现，故取其第一个字母“L”命名。系指在某种情况下，例如在溶菌酶或青霉素的作用下，细菌细胞壁的肽聚糖结构遭到破坏，或其合成受到抑制，使多数细菌裂解死亡，而那些尚保持生命力的细胞壁缺陷的细菌称为L-型细菌。此时，可选用抑制细菌核蛋白合成的药物，如红霉素、四环素、强力霉素等)。此类药，在碱性环境中作用增强。
1.4 四环素类 在快速抑菌剂，抑制细菌蛋白质合成。抗菌谱广，对G+、-菌、立克次体、衣原体、支原体、非典型分支杆菌属和阿米巴原虫均有抑制作用。因出现耐药菌株多，仅适用于布氏杆菌、霍乱弧菌、立克次体、支原体肺炎等感染。
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1.5 氯霉素类 为快速抑菌剂，抑制细菌蛋白质合成。作用于各种需氧及厌氧菌。对螺旋体、军团菌、胎儿弯曲菌、衣原体、支原体和立克次体有良好的作用。易透过血脑屏障，易深入细胞内。
2 抗生素的联合应用
2.1 联合用药指征
2.1.1 原因未明的严重感染，如感染性休克或考虑应用单一抗菌药物不易控制的严重感染。
2.1.2 混合细菌感染，如肠穿孔所至的腹膜炎及胸、腹严重创伤后，单一药物不能有效控制的混合感染。
2.1.3 机体深部感染或抗菌药物难以渗入的部位，如胆囊、心内膜、中枢神经系统感染。
2.1.4 慢性迁延性感染，病程长，病灶难以清除，或需要较长时间的抗生素治疗，而细菌有可能产生耐药性者，如慢性泌尿系感染、慢性骨髓炎或结核病等。
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2.1.5 其他 如免疫缺陷者或粒细胞减少者，须减少单一药物长期应用的毒性反应，而减少该药剂量。如治疗隐球菌脑膜炎。
目前对抗生素的应用反对大包围策略和多种广谱抗生素联用、大剂量用药的方式，而主张用窄谱抗生素，根据药敏试验或按不同疾患中致病菌的可能选用抗生素。联合用药一般用二联为宜，甚少超过3种抗生素。联合应用中至少有一种对病原菌有良好的抗菌活性，另一种也非细菌对之高度耐药者。目的增强疗效，扩大抗菌范围，维持正常生态平衡。用量上以小剂量又达杀菌为宜，以保护和扶植正常生理菌群。
2.2 联合用药的可能效果 据抗生素药理机理，可将它们分成三类：①繁殖期杀菌剂；有青霉素类、头孢菌素类。②静止期杀菌剂：有氨基糖甙类、利福霉素类等。③速效抑菌剂：有氯霉素类、林可霉素类、大环丙酯类、四环素类等。
体外试验表明，两种抗菌药物联用可能出现协同、相加、无关和拮抗作用。一般而言，1+2类起协同作用；2+3类起相加作用；3+4类起无关或相加作用；1+3类起拮抗作用；1+4类起无关作用。
, 百拇医药
在选择联合用药时，首先考虑抗菌谱和药效的需要，然后选择协同或相加联合，避免拮抗用药。在临床上联合用药已大量应用，但在体内证明确实协同作用者不多。
2.3 联合用药中的相互作用 青霉素类应避免与速效菌剂四环素类、氯霉素类、红霉素类等联用。因为青霉素类只能杀死生长旺盛、处于分裂状态的细菌。两者联用降低了杀菌作用，而产生拮抗。若已形成L-型细菌，此时，青霉素类对该细菌无敏感，可加用L-型细菌敏感药，如红霉素、四环素等则有协同作用。
青霉素类、头孢菌素类与氨基糖甙类联用是合理的。但要注意给药途径。两者不能同在一容器中输注。否则就有发生药理性拮抗。庆大霉素可被青霉素灭活，或两者抗菌活力均下降。其机理是青霉素G的β-内酰胺环与庆大霉素分子中的氨基糖甙发生交联，生成无活性的氨基酰化合物，使庆大霉素灭活；也导致β-内酰胺环的亲核性断裂而降低青霉素G的疗效。此外，青霉素G为有机酸、属阴离子型药物，庆大霉素为有机碱，属阳性离子型药物。两者结合成盐，使效价降低。两者混合静滴，可能增加过敏反应发生率。
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青霉素G与氨苄青霉素联用，同属β-内酰胺类，作用部位相近，但并不产生协同作用，且可使副作用相加，属不合理用药。
青霉素G与链霉素(SM)联用，临床实践证明，只有治疗肠球菌和草绿色链球菌引起的心内膜炎时才起协同作用。但对其他感染尚未证实起协同作用。目前有50%～70%G-杆菌对SM呈极稳定的高度耐药，且毒性大，两者合用，有害无益。
红霉素与氯霉素联用，有争议，一般认为同属速效抑菌剂，两者作用靶位接近，同与细菌核糖体内蛋白体50S亚基上的转肽酶结合，红霉素与该酶结合稳固，干扰和破坏了氯酶素与该酶的结合，起到竞争性靶位拮抗作用。两者都在肝内代谢，联用增加肝毒性。有人认为，肝功能正常者，对病原菌尚未确定的败血症，两药联用，有较好结果。但应先用红霉素，间隔3h后用氯霉素，间隔2个红霉素半减期，可避免拮抗作用。
庆大霉素与氯霉素联用，其合理性尚有争议。有人认为联用后削弱了庆大霉素的抗菌活性，在某些G-杆菌和B组链球菌感染时，可发生拮抗作用。曾有两药联用后毒性增加，导致呼吸衰竭而死亡的报告。
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氨基糖甙类彼此之间不应联合应用，否则会使毒副作用增加。如损害肾功能，甚至引起肾衰。
先锋霉素与庆大霉素联用，增加肾毒性，不宜联合应用。
一种特殊的感染，即结核病，与上述联用原则不同。它需要冲击疗法，故进行3～5种药物，且时间也较长的联用。这里列举两个最常用的治疗方案：
①新患者，指从未用过抗结核药物或使用抗结核药不足1个月者。用2HRZE/4～6HRE(2，4，6为月数，H为异烟肼，R为利福平，Z为吡嗪酰胺，E为乙胺丁醇)。
②老患者，指曾接受抗结核药一个或几个疗程治疗而仍有排菌者。用2HRZE/1HRIE/5HRE(S为链霉素，2，1，5为月数，余同上)。
(1999-1-29收稿), 百拇医药
单位：右江民族医学院附属医院内科(百色 533000)
关键词：
右江民族医学院学报/9903144 鉴于抗生素的广泛应用过程中，存在不合理使用的情况，造成细菌迅速产生耐药，以致对人类产生难于估计的危害作用，临床经验教训告诫医务工作者，必须合理使用抗菌药物。
所谓合理应用抗菌药物，系指在明确指征下，选用适宜的抗菌药物，并采用适当的剂量、给药途径、配伍和疗程，达到迅速杀灭病原体并控制感染的目的。所选择的抗菌药物应效力强而毒副反应最低，并能适应患者的病理、生理状况，另一方面选用药代动力学好，药源丰富、价格低廉的抗菌药物。同时，采用相应措施增强患者的免疫力和防止各种不良反应。
这里，仅浅谈抗生素的配伍(联用)问题。
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1 常用抗生素的主要特点
1.1 β-内酰胺类抗生素 主要指青霉素类及头孢菌素类。为细菌繁殖期杀菌剂，具有抗菌活性强，毒性低，临床疗效好等优点。
1.1.1 青霉素类 青霉素G类主要是杀灭G+球菌及杆菌；G-球菌及螺旋体。也能抗厌氧菌。耐酶青霉素类，有抑制青霉素酶的作用。主要用于治疗产酶葡萄球菌感染。广谱青霉素类，例如氨苄、羟氨苄青霉素对流感杆菌、奇异变形杆菌、肠球菌、沙门菌均有良好的杀菌作用。羧苄青霉素、呋苄青霉素能杀灭绿脓杆菌。对G-细菌及厌氧菌有较强的杀菌作用。
1.1.2 头孢菌素类 第一代对G+菌及大肠杆菌、肺炎球菌杀灭强，对金葡菌也有效。第二代对G+菌与第一代相似，主要用作治疗敏感的G+和G-菌的各种感染。第三代对G+菌作用不如第一、二代，对G-菌、尤其对肠杆菌属作用最强。对各种耐药葡菌株有效。
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1.2 氨基糖甙类 为静止期杀菌剂。强杀需氧G-杆菌，对耐药金葡菌也有效。在碱性环境中作用强。
1.3 大环内酯类 为快速抑菌剂，影响细菌蛋白抗合成。主要作用于需氧G+菌、军团菌、衣原体、支原体和某些厌氧菌、奴卡菌、L-型细菌(此菌最早在Liser研究院中发现，故取其第一个字母“L”命名。系指在某种情况下，例如在溶菌酶或青霉素的作用下，细菌细胞壁的肽聚糖结构遭到破坏，或其合成受到抑制，使多数细菌裂解死亡，而那些尚保持生命力的细胞壁缺陷的细菌称为L-型细菌。此时，可选用抑制细菌核蛋白合成的药物，如红霉素、四环素、强力霉素等)。此类药，在碱性环境中作用增强。
1.4 四环素类 在快速抑菌剂，抑制细菌蛋白质合成。抗菌谱广，对G+、-菌、立克次体、衣原体、支原体、非典型分支杆菌属和阿米巴原虫均有抑制作用。因出现耐药菌株多，仅适用于布氏杆菌、霍乱弧菌、立克次体、支原体肺炎等感染。
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1.5 氯霉素类 为快速抑菌剂，抑制细菌蛋白质合成。作用于各种需氧及厌氧菌。对螺旋体、军团菌、胎儿弯曲菌、衣原体、支原体和立克次体有良好的作用。易透过血脑屏障，易深入细胞内。
2 抗生素的联合应用
2.1 联合用药指征
2.1.1 原因未明的严重感染，如感染性休克或考虑应用单一抗菌药物不易控制的严重感染。
2.1.2 混合细菌感染，如肠穿孔所至的腹膜炎及胸、腹严重创伤后，单一药物不能有效控制的混合感染。
2.1.3 机体深部感染或抗菌药物难以渗入的部位，如胆囊、心内膜、中枢神经系统感染。
2.1.4 慢性迁延性感染，病程长，病灶难以清除，或需要较长时间的抗生素治疗，而细菌有可能产生耐药性者，如慢性泌尿系感染、慢性骨髓炎或结核病等。
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2.1.5 其他 如免疫缺陷者或粒细胞减少者，须减少单一药物长期应用的毒性反应，而减少该药剂量。如治疗隐球菌脑膜炎。
目前对抗生素的应用反对大包围策略和多种广谱抗生素联用、大剂量用药的方式，而主张用窄谱抗生素，根据药敏试验或按不同疾患中致病菌的可能选用抗生素。联合用药一般用二联为宜，甚少超过3种抗生素。联合应用中至少有一种对病原菌有良好的抗菌活性，另一种也非细菌对之高度耐药者。目的增强疗效，扩大抗菌范围，维持正常生态平衡。用量上以小剂量又达杀菌为宜，以保护和扶植正常生理菌群。
2.2 联合用药的可能效果 据抗生素药理机理，可将它们分成三类：①繁殖期杀菌剂；有青霉素类、头孢菌素类。②静止期杀菌剂：有氨基糖甙类、利福霉素类等。③速效抑菌剂：有氯霉素类、林可霉素类、大环丙酯类、四环素类等。
体外试验表明，两种抗菌药物联用可能出现协同、相加、无关和拮抗作用。一般而言，1+2类起协同作用；2+3类起相加作用；3+4类起无关或相加作用；1+3类起拮抗作用；1+4类起无关作用。
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在选择联合用药时，首先考虑抗菌谱和药效的需要，然后选择协同或相加联合，避免拮抗用药。在临床上联合用药已大量应用，但在体内证明确实协同作用者不多。
2.3 联合用药中的相互作用 青霉素类应避免与速效菌剂四环素类、氯霉素类、红霉素类等联用。因为青霉素类只能杀死生长旺盛、处于分裂状态的细菌。两者联用降低了杀菌作用，而产生拮抗。若已形成L-型细菌，此时，青霉素类对该细菌无敏感，可加用L-型细菌敏感药，如红霉素、四环素等则有协同作用。
青霉素类、头孢菌素类与氨基糖甙类联用是合理的。但要注意给药途径。两者不能同在一容器中输注。否则就有发生药理性拮抗。庆大霉素可被青霉素灭活，或两者抗菌活力均下降。其机理是青霉素G的β-内酰胺环与庆大霉素分子中的氨基糖甙发生交联，生成无活性的氨基酰化合物，使庆大霉素灭活；也导致β-内酰胺环的亲核性断裂而降低青霉素G的疗效。此外，青霉素G为有机酸、属阴离子型药物，庆大霉素为有机碱，属阳性离子型药物。两者结合成盐，使效价降低。两者混合静滴，可能增加过敏反应发生率。
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青霉素G与氨苄青霉素联用，同属β-内酰胺类，作用部位相近，但并不产生协同作用，且可使副作用相加，属不合理用药。
青霉素G与链霉素(SM)联用，临床实践证明，只有治疗肠球菌和草绿色链球菌引起的心内膜炎时才起协同作用。但对其他感染尚未证实起协同作用。目前有50%～70%G-杆菌对SM呈极稳定的高度耐药，且毒性大，两者合用，有害无益。
红霉素与氯霉素联用，有争议，一般认为同属速效抑菌剂，两者作用靶位接近，同与细菌核糖体内蛋白体50S亚基上的转肽酶结合，红霉素与该酶结合稳固，干扰和破坏了氯酶素与该酶的结合，起到竞争性靶位拮抗作用。两者都在肝内代谢，联用增加肝毒性。有人认为，肝功能正常者，对病原菌尚未确定的败血症，两药联用，有较好结果。但应先用红霉素，间隔3h后用氯霉素，间隔2个红霉素半减期，可避免拮抗作用。
庆大霉素与氯霉素联用，其合理性尚有争议。有人认为联用后削弱了庆大霉素的抗菌活性，在某些G-杆菌和B组链球菌感染时，可发生拮抗作用。曾有两药联用后毒性增加，导致呼吸衰竭而死亡的报告。
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氨基糖甙类彼此之间不应联合应用，否则会使毒副作用增加。如损害肾功能，甚至引起肾衰。
先锋霉素与庆大霉素联用，增加肾毒性，不宜联合应用。
一种特殊的感染，即结核病，与上述联用原则不同。它需要冲击疗法，故进行3～5种药物，且时间也较长的联用。这里列举两个最常用的治疗方案：
①新患者，指从未用过抗结核药物或使用抗结核药不足1个月者。用2HRZE/4～6HRE(2，4，6为月数，H为异烟肼，R为利福平，Z为吡嗪酰胺，E为乙胺丁醇)。
②老患者，指曾接受抗结核药一个或几个疗程治疗而仍有排菌者。用2HRZE/1HRIE/5HRE(S为链霉素，2，1，5为月数，余同上)。
(1999-1-29收稿), 百拇医药