肾移植术后霉酚酸酯的应用及其临床意义
作者：张华安 鲁会侠 王 镭
单位：张华安 鲁会侠 陕西省西安医科大学第一附属医院(西安 710061)；王 镭 陕西省西安市儿童医院
关键词：
右江民族医学院学报/9903140 霉酚酸酯(Mycophenolate Mofetil, MMF)是霉酚酸(Mycophenolicacid, MPA)的2-乙基酯类衍生物，为前体药。MMF是新一代的免疫抑制剂，特异性作用于淋巴细胞，与其它免疫抑制剂联用(除硫唑嘌呤：AZa外)防治肾移植术后的排异反应，作用确切，可挽救皮质类固醇、抗淋巴细胞抗体治疗的难治性排异反应，收到满意的临床效果。MMF口服后生物利用度高，药物耐受性好，无肝肾毒性，不抑制骨髓，无高血压、糖尿病、胰腺炎等副作用，不良反应少。自1996年问世以来，国内外专家都肯定了MMF在临床的疗效和价值，受到医生和患者的欢迎。
, http://www.100md.com
1 MMF的药理学
MMF口服后迅速被水解成具生物活性的MPA。MPA能可逆性抑制黄嘌呤单核苷酸脱氢酶(MPDA)，从而高选择性阻断T和B淋巴细胞乌嘌呤核苷酸的经典合成通道[1]，抑制T和B淋巴细胞增殖，对非淋巴细胞无毒性作用；MPA直接抑制B细胞增殖，有效降低粘附分子活性，抑制抗体形成，抑制血管平滑肌增殖，可使肾移植后急性排异反应发生率减少50%和显著降低移植后的失败率，也降低慢性排异反应的发生，挽救皮质类固醇、抗淋巴细胞抗体治疗无效的难治性排异，也可治疗血管性排异[2]。
2 MPA的药代动力学
MPA口服后的生物利用度为静脉注射的94%(根据MPA药时曲线下面积)，进食后MPA血峰值(Cmax)降低40%，但对0～12h的AUC无明显影响，所以勿需因进食而调整剂量。97%的MPA与血浆蛋白结合。MPA有肝肠循环作用，服药后6～12h将出现第2个MPA血浆高峰。MPA主要通过肠胃和肝脏葡萄糖醛酸转化酶代谢成无活性的酚化葡萄糖苷糖(MPAG)，代谢物MPAG由肾脏从尿排泄87%，而MPA<1%。药物半减期t0.5=12h。MPA吸收稳定，个体差异小，药代动力学稳定，MPA不影响环孢菌素A(CSA)的药代动力学，无需监测血中MPA药物浓度。MMF推荐剂量，每次0.75～1.5g，2次/d口服。对移植后肾功能延期恢复的病人不需MMF剂量调整。
, http://www.100md.com
3 MMF的临床应用
肾移植术后应用经典三联免疫抑制方案(CSA+AZa+Pred)使肾成活率有了明显的提高，但仍有30%的肾移植患者在肾移植术后的第1年内至少发生1次急性排异反应。MMF可安全地与其它免疫抑制剂联用：MMF+CSA+Pred。MMF无肾毒性，MMF与CSA联用具有抗排异反应的协同作用[3]，并减少CSA 34%的剂量，避免或减少了CSA肾中毒的发生，有利于移植肾功能的恢复与稳定，MMF无肝毒性，MMF无疑为有乙肝等肝功能损害的尿毒症患者增加了接受肾移植的机会，同时也对有效预防和治疗肾移植后的肝功能损害有非常重要的临床意义。
MMF自1996年在欧洲问世后，1年内几乎80%的肾移植新病人都选用有MMF的三联免疫抑制剂预防排异反应，国内北京友谊医院等17家医院及肾移植中心，协作组随机研究，结果表明：肾移植后6个月内急性排异反应，在CSA+Pred+MMF 2.0g 1/d组，有4%(n=50)，MMF1.5g/d组有8%(n=80)，而对照组CSA+Pred+AZa为28%(n=50)，MMF二组与对照组比较差异有显著性[4]。
, http://www.100md.com
我院自1997年1月起在肾移植病人中应用MMF，在24例肾移植病人分为MMF组与对照组(经典三联免疫抑制剂)，MMF组Pred起始剂量4mg.d-1，维持量10～20mg.d-1，MMF 1.5～2.0g.d-1，2次/d口服，CSA4.5～3.0mg/kg.d-1，在1～6个月期间观察二组CSA用量与血药浓度(全血，单克隆特异性荧光偏振免疫法结果见表1)[5]。
表1 MMF组与对照组CSA用量及全血谷浓度 (
±s) (移植后)/(月数)
CSA用量mg/kg.d-1
, http://www.100md.com
CSA全血谷浓度(±s)
MMF组
对照组
MMF组
对照组
1
3.88±0.35
5.99±0.17
199.29±41.10
408.80±37.01
3
, 百拇医药
3.94±0.18
4.88±0.19
138.86±29.82
323.62±35.98
6
2.88±0.26
3.99±0.21
118.43±36.21
298.36±29.43
CSA血药浓度与剂量(D)具相关性：
MMF组：C(ng.ml-1)=73.5958D-85.7664 r=0.9816
, http://www.100md.com
对照组：C(ng.ml-1)=65.7495+56.0923D r=0.9713
笔者对MMF组20例肾移植患者，进行100例次CSA的全血谷浓度(Cmin)作了回顾性分析，血药浓度监测值与理论值符合率在90%以上，CSA的Cmin浓度在160±30ng.ml-1可作为调整CSA剂量的依据：CSA主要不良反应对肝肾的损害，在MMF组CSA用量减少34%，所以避免或减少肝肾功能损害的发生机会，也减少了CSA血药浓度监测的频率。
4 CSA全血谷浓度监测
CSA药效的敏感性与耐受性有很大的个体差异，CSA血药浓度受生理、病理、食物及合并用药诸多因素的影响，CSA主要的不良反应为肝肾毒性，单靠临床症状及某些生化检验来区分临床上肾中毒与排异比较困难，CSA血药浓度的监则对鉴别肝肾中毒与排异反应有指导意义[6]。因此，MMF组肾移植术后病人仍需监测CSA血药浓度。
, http://www.100md.com
5 药物相互作用
5.1 与阿昔洛韦 由于后者竞争性地通过肾小管排出，可能会增加MPA和阿昔洛韦血中药物浓度，据以同理，当给猴子MMF与丙磺舒同服，可使血浆MPAG曲线下面积增加3倍。
5.2 制酸药物(氢氧化镁、氢氧化铝)使胃液pH值上升，酸度降低，使MMF的水解降低，则MPA减少，MPA的吸收也减少。
5.3 消胆胺 健康人先期服用消胆胺4g，3次/d，4d后给单剂量MMF 1.5g，MPA曲线下面积减少40%，由于消胆胺使MPA的排出增加，故MPA曲线下面积减少。
5.6 不良反应 国内外近期临床应用表明MMF不良反应小。MMF主要的不良反应：呕吐、腹泻、食管炎、胃肠道出血等胃肠道症状，经对症治疗，能很快消失，无其它不良反应。
综上所述，肾移植术后采用MMF新三联免疫抑制方案是高效而安全的，受者的肝肾毒性明显减少，也勿需使用昂贵的抗淋巴细胞及其它药物，缩短患者住院时间，减少再次入院次数和CSA血药浓度监测的频率，避免肾移植失败，较经典的三联免疫抑制治疗方案更符合药效经济学。无疑，MMF的问世，对肾移植的免疫抑制方案将表现出优异的特点，MMF减少移植肾后的急性排异反应，对移植肾后期的慢性排异的发生也将明显减少，对提高临床治疗效果有重要作用，使肾移植患者生存的半寿期由目前的7～8年提高一倍。 (1998-11-05收稿), 百拇医药
单位：张华安 鲁会侠 陕西省西安医科大学第一附属医院(西安 710061)；王 镭 陕西省西安市儿童医院
关键词：
右江民族医学院学报/9903140 霉酚酸酯(Mycophenolate Mofetil, MMF)是霉酚酸(Mycophenolicacid, MPA)的2-乙基酯类衍生物，为前体药。MMF是新一代的免疫抑制剂，特异性作用于淋巴细胞，与其它免疫抑制剂联用(除硫唑嘌呤：AZa外)防治肾移植术后的排异反应，作用确切，可挽救皮质类固醇、抗淋巴细胞抗体治疗的难治性排异反应，收到满意的临床效果。MMF口服后生物利用度高，药物耐受性好，无肝肾毒性，不抑制骨髓，无高血压、糖尿病、胰腺炎等副作用，不良反应少。自1996年问世以来，国内外专家都肯定了MMF在临床的疗效和价值，受到医生和患者的欢迎。
, http://www.100md.com
1 MMF的药理学
MMF口服后迅速被水解成具生物活性的MPA。MPA能可逆性抑制黄嘌呤单核苷酸脱氢酶(MPDA)，从而高选择性阻断T和B淋巴细胞乌嘌呤核苷酸的经典合成通道[1]，抑制T和B淋巴细胞增殖，对非淋巴细胞无毒性作用；MPA直接抑制B细胞增殖，有效降低粘附分子活性，抑制抗体形成，抑制血管平滑肌增殖，可使肾移植后急性排异反应发生率减少50%和显著降低移植后的失败率，也降低慢性排异反应的发生，挽救皮质类固醇、抗淋巴细胞抗体治疗无效的难治性排异，也可治疗血管性排异[2]。
2 MPA的药代动力学
MPA口服后的生物利用度为静脉注射的94%(根据MPA药时曲线下面积)，进食后MPA血峰值(Cmax)降低40%，但对0～12h的AUC无明显影响，所以勿需因进食而调整剂量。97%的MPA与血浆蛋白结合。MPA有肝肠循环作用，服药后6～12h将出现第2个MPA血浆高峰。MPA主要通过肠胃和肝脏葡萄糖醛酸转化酶代谢成无活性的酚化葡萄糖苷糖(MPAG)，代谢物MPAG由肾脏从尿排泄87%，而MPA<1%。药物半减期t0.5=12h。MPA吸收稳定，个体差异小，药代动力学稳定，MPA不影响环孢菌素A(CSA)的药代动力学，无需监测血中MPA药物浓度。MMF推荐剂量，每次0.75～1.5g，2次/d口服。对移植后肾功能延期恢复的病人不需MMF剂量调整。
, http://www.100md.com
3 MMF的临床应用
肾移植术后应用经典三联免疫抑制方案(CSA+AZa+Pred)使肾成活率有了明显的提高，但仍有30%的肾移植患者在肾移植术后的第1年内至少发生1次急性排异反应。MMF可安全地与其它免疫抑制剂联用：MMF+CSA+Pred。MMF无肾毒性，MMF与CSA联用具有抗排异反应的协同作用[3]，并减少CSA 34%的剂量，避免或减少了CSA肾中毒的发生，有利于移植肾功能的恢复与稳定，MMF无肝毒性，MMF无疑为有乙肝等肝功能损害的尿毒症患者增加了接受肾移植的机会，同时也对有效预防和治疗肾移植后的肝功能损害有非常重要的临床意义。
MMF自1996年在欧洲问世后，1年内几乎80%的肾移植新病人都选用有MMF的三联免疫抑制剂预防排异反应，国内北京友谊医院等17家医院及肾移植中心，协作组随机研究，结果表明：肾移植后6个月内急性排异反应，在CSA+Pred+MMF 2.0g 1/d组，有4%(n=50)，MMF1.5g/d组有8%(n=80)，而对照组CSA+Pred+AZa为28%(n=50)，MMF二组与对照组比较差异有显著性[4]。
, http://www.100md.com
我院自1997年1月起在肾移植病人中应用MMF，在24例肾移植病人分为MMF组与对照组(经典三联免疫抑制剂)，MMF组Pred起始剂量4mg.d-1，维持量10～20mg.d-1，MMF 1.5～2.0g.d-1，2次/d口服，CSA4.5～3.0mg/kg.d-1，在1～6个月期间观察二组CSA用量与血药浓度(全血，单克隆特异性荧光偏振免疫法结果见表1)[5]。
表1 MMF组与对照组CSA用量及全血谷浓度 (
±s) (移植后)/(月数)CSA用量mg/kg.d-1
, http://www.100md.com
CSA全血谷浓度(
±s)MMF组
对照组
MMF组
对照组
1
3.88±0.35
5.99±0.17
199.29±41.10
408.80±37.01
3
, 百拇医药
3.94±0.18
4.88±0.19
138.86±29.82
323.62±35.98
6
2.88±0.26
3.99±0.21
118.43±36.21
298.36±29.43
CSA血药浓度与剂量(D)具相关性：
MMF组：C(ng.ml-1)=73.5958D-85.7664 r=0.9816
, http://www.100md.com
对照组：C(ng.ml-1)=65.7495+56.0923D r=0.9713
笔者对MMF组20例肾移植患者，进行100例次CSA的全血谷浓度(Cmin)作了回顾性分析，血药浓度监测值与理论值符合率在90%以上，CSA的Cmin浓度在160±30ng.ml-1可作为调整CSA剂量的依据：CSA主要不良反应对肝肾的损害，在MMF组CSA用量减少34%，所以避免或减少肝肾功能损害的发生机会，也减少了CSA血药浓度监测的频率。
4 CSA全血谷浓度监测
CSA药效的敏感性与耐受性有很大的个体差异，CSA血药浓度受生理、病理、食物及合并用药诸多因素的影响，CSA主要的不良反应为肝肾毒性，单靠临床症状及某些生化检验来区分临床上肾中毒与排异比较困难，CSA血药浓度的监则对鉴别肝肾中毒与排异反应有指导意义[6]。因此，MMF组肾移植术后病人仍需监测CSA血药浓度。
, http://www.100md.com
5 药物相互作用
5.1 与阿昔洛韦 由于后者竞争性地通过肾小管排出，可能会增加MPA和阿昔洛韦血中药物浓度，据以同理，当给猴子MMF与丙磺舒同服，可使血浆MPAG曲线下面积增加3倍。
5.2 制酸药物(氢氧化镁、氢氧化铝)使胃液pH值上升，酸度降低，使MMF的水解降低，则MPA减少，MPA的吸收也减少。
5.3 消胆胺 健康人先期服用消胆胺4g，3次/d，4d后给单剂量MMF 1.5g，MPA曲线下面积减少40%，由于消胆胺使MPA的排出增加，故MPA曲线下面积减少。
5.6 不良反应 国内外近期临床应用表明MMF不良反应小。MMF主要的不良反应：呕吐、腹泻、食管炎、胃肠道出血等胃肠道症状，经对症治疗，能很快消失，无其它不良反应。
综上所述，肾移植术后采用MMF新三联免疫抑制方案是高效而安全的，受者的肝肾毒性明显减少，也勿需使用昂贵的抗淋巴细胞及其它药物，缩短患者住院时间，减少再次入院次数和CSA血药浓度监测的频率，避免肾移植失败，较经典的三联免疫抑制治疗方案更符合药效经济学。无疑，MMF的问世，对肾移植的免疫抑制方案将表现出优异的特点，MMF减少移植肾后的急性排异反应，对移植肾后期的慢性排异的发生也将明显减少，对提高临床治疗效果有重要作用，使肾移植患者生存的半寿期由目前的7～8年提高一倍。 (1998-11-05收稿), 百拇医药