全反式维甲酸治疗急性早幼粒细胞白血病中的致命性副作用
作者：杨俊杰 韩照平 裴敏飞 申建凯 聂慧 肖牛明
单位：杨俊杰 韩照平 裴敏飞 申建凯 聂 慧(第二附属医院血液科 长沙 410011)；肖牛明(江西吉安地区医院内二科 吉安 343000)
关键词：白血病；全反式维甲酸*；治疗；副作用
湖南医科大学学报990327 提要 用全反式维甲酸(ATRA)治疗82例急性早幼粒细胞白血病(APL)，其中35例(42.7%)出现白细胞增多症，22例(26.8%)出现致命性副作用。后者包括维甲酸综合征15例，颅内出血7例。提示：在ATRA治疗APL过程中，白细胞增多是致命性副作用发生的重要危险因素；ATRA与小剂量三尖杉酯碱相结合，可降低因白细胞增多导致颅内出血的发生率；肾上腺皮质激素能显著降低维甲酸综合征的死亡率。
中国图书分类号 R733.71
, http://www.100md.com
Fatal side-effects of acute promyelocytic leukemia
in the treatment of all-trans retinoic acid
Yang Junjie, Han Zhaoping, Pei Minfei, et al
(Department of Hematology, the Second Affiliated Hospital, Hunan Medical University, Changsha 410011)
Xiao Niuming
(Department of Medicine, Ji-an District Hospital of Jiangxi, Ji-an 343000)
, 百拇医药
Of 82 patients with acute promyelocytic leukemia(APL) who were treated with all-trans retinoic acid(ATRA), 35 developed leukocytosis and 22 fatal side-effects(15 with retinoic acid syndrome and 7 intracranial bleeding). There was a high mortality in the patient with fatal side-effects. The relationship between leukocytosis and fatal side-effects was analyzed and the effect of therapeutic interventions on the development and prognosis of the fatal side-effects was investigated. The results showed that leukocytosis was a risk factor of the development of fatal side-effects in APL treated with ATRA. ATRA combined with small dose of harringtonine in treating APL can reduce the incidence of intracranial bleeding resulted from leukocytosis and corticosteroid can decrease the mortality of retinoic acid syndrome.
, http://www.100md.com
Key words leukemia; all-trans retinoic acid*; therapy; side-effects
全反式维甲酸(ATRA)治疗急性早幼粒细胞白血病(APL)，因其完全缓解率高，弥散性血管内凝血发生率低及无骨髓抑制副作用等优点而被公认。但随着ATRA的广泛应用，人们发现该药治疗APL可出现一些严重副作用，成为APL在ATRA治疗中早期死亡的重要原因[1，2]。为较系统地了解这些副作用，减少其在临床上的发生，改善APL预后，提高ATRA的整体疗效，笔者总结了82例病例资料，现将结果报告如下。
1 对象与方法
对象为1992年2月～1998年2月的APL住院病人，在去除了ATRA治疗时即有外周血白细胞计数增高的病例后，湖南医科大学第二附属医院56例，江西吉安地区26例共82例。其中男47例，女35例，年龄15～66(中位年龄33)岁。5例为第一次复发患者。APL分型按FAB标准。维甲酸综合征的诊断：发热、呼吸困难、体重增加、下肢水肿，胸腔或心包积液、低血压及肾功能不全[2]。颅内出血以突发颅高压、眼底出血与神志障碍作为判定指标；外周血白细胞计数>20×109.L-1定为白细胞增多症。维甲酸用量每天60～80mg。所谓干预治疗是指出现白细胞增多症时予以1～2mg.d-1的三尖杉酯碱治疗，以及出现维甲酸综合征症状时给予地塞米松10mg.d-1治疗，连用3～5d。
, 百拇医药
2 结 果
2.1 82例患者ATRA诱导缓解期间致命性副作用的发生情况 15例(18.3%)维甲酸综合征病人均有发热、肺部湿罗音、不同程度的下肢水肿、呼吸困难及顽固性低氧血症。经胸部X线与超声检查，8例显示肺部浸润，4例胸水，2例心包积液，4例因病重未行上述检查。有急性肾功能不全者4例，血清谷丙转氨酶升高5例但无1例出现黄疸。病人均首先按肺部感染或/和急性心功能不全治疗无效，5例使用肾上腺皮质激素治疗后很快好转；10例未用激素者有4例(4/15，26.7%)死亡。
7例(8.5%)颅内出血均突然发生，发生前外周血白细胞计数40.3～108.5(76.8±21.7)×109.L-1。5例凝血酶原时间与纤维蛋白原定量正常，血小板计数>20×109.L-1，3P试验阴性。2例服ATRA前有弥散性血管内凝血证据，经ATRA与肝素治疗，于颅内出血发生前血小板已上升至30×109.L-1以上，3P试验转阴。虽经积极止血和降颅压治疗，7例中仅1例存活(14.3%)，说明颅内出血病情凶险、死亡率极高。故应重在预防其发生。
, http://www.100md.com
2.2 致命性副作用与白细胞增多症的关系 82例病人中，出现白细胞增多症者35例(42.7%)，白细胞计数范围20.1～111.5(45.5±22.4)×109.L-1。所有颅内出血及死于维甲酸综合征者均伴有白细胞增多症。在有或无白细胞增多症的两组病人间，维甲酸综合征与颅内出血发生率明显不同(χ2检验，均P<0.01)(表1)。
表1 致命性副作用与白细胞增多症的关系 组别
例数
维甲酸综合征
颅内出血
例数
发生率
(%)
, http://www.100md.com
例数
发生率
(%)
白细胞增多症
35
12
34.3①
7
20①
无白细胞增多症
47
3
6.4
, http://www.100md.com
0
0
①与无白细胞增多症组比较：P<0.01
2.3 干预治疗对副作用发生与预后的影响 白细胞增多症35例，其中三尖杉酯碱治疗组16例，未治组19例。维甲酸综合征15例，包括观察早期由于对其认识不足而未予激素治疗者10例，纳入未治组，观察后期予激素治疗者5例，纳入治疗组。结果见表2。
表2 干预治疗对副作用发生与预后的影响
维甲酸综合征
白细胞增
多症例数
颅内出血
, 百拇医药 例数
死亡
数
死亡率
(%)
发生数
发生率
(%)
治疗组
5
0
0
16
1
, http://www.100md.com
6.3
未治组
10
4
40.0
19
6
31.6
合 计
15
4
26.7
35
, http://www.100md.com 7
20.6
因样本量少，未行χ2检验
3 讨 论
Frankel等首先使用维甲酸综合征这一术语描述ATRA诱导缓解APL期间发生的一些副作用(并发症)[2]；之后他又报道56例患者有13例(23%)出现该综合征，5例死亡[3]；国内亦见该综合征的零星病例报道[1，4]。本文中82例有15例出现维甲酸综合征，发生率(18.3%)低于国外报道[2，3]，7例出现颅内出血。两种致命性副作用总发生率为26.8%；而且一旦出现，有较高的死亡率(45.5%)，特别是颅内出血，病情极为凶险。
邓星明等总结了55例APL资料，在ATRA治疗中有14人出现白细胞增多症[5]。采用相同的判定标准，国外报道白细胞增多症发生率40%～53%[2，3]。本文有35例并发白细胞增多症(42.7%)。该组病人中12例发生维甲酸综合征，7例颅内出血，致命性副作用发生率为54.3%(19/35)。在无白细胞增多症的47例病人中仅3例出现维甲酸综合征，无1例颅内出血；4例死于维甲酸综合征者均伴有白细胞增多症。
, 百拇医药
血小板减少，弥散性血管内凝血，白细胞增多及白血病细胞血管壁浸润等病理变化系白血病患者颅内出血的主要原因，其中白细胞增多及白血病细胞在血管内淤滞尤为主要；急性白血病患者外周血白细胞增多是病人早期死亡的重要危险因素，主要死亡原因是颅内出血[6，7]。本文患者颅内出血发生时均无弥散性血管内凝血表现，血小板计数>20×109～30×109.L-1，但均有外周血白细胞增多症。提示患者颅内出血乃因维甲酸引起的白细胞增多症所致。
有作者认为，以白细胞计数作为标准难以准确估计病人是否必定发生维甲酸综合征[3]。尽管如此，笔者的结果提示，白细胞增多症与致命性副作用的发生有明显的关联。至于有3例无白细胞增多症者亦并发维甲酸综合征，可作如下解释：白细胞计数超过20×109.L-1并非系该综合征发生的唯一因素。
文献报道短期应用肾上腺皮质激素对维甲酸综合征有良好的效果[1，3，4]；本文结果与此相符。结合细胞毒药物治疗伴白细胞增多的APL患者是一种行之有效的方法，可以减少病人的早期死亡率[5，8]。另有作者认为，在APL的ATRA治疗中，有一半病人出现白细胞增多症，仅不足四分之一的患者发生维甲酸综合征，且该综合征用肾上腺皮质激素治疗有良效。因此认为，为减少白细胞计数而使用细胞毒药物是多余甚至也许是有害的[3]。由于血液中高白细胞易致颅内突发出血[6，7]，死亡率高，故可适时应用小剂量三尖杉酯碱以降低因白细胞增多而导致颅内出血的发生率。
, 百拇医药
白细胞增多症者易发生维甲酸综合征与颅内出血的机制尚未完全明了。笔者推测ATRA使分化成熟中的白细胞释放血管活性物质，易于粘附于组织与血管并导致其损伤[2，6]。具有稳定生物膜作用的肾上腺皮质激素对维甲酸综合征有效，可证明上述观点。
综上所述，在ATRA治疗APL中有出现维甲酸综合征与颅内出血的危险，而且一旦出现则有较高的死亡率，必须严密观察。上述致命性副作用的发生与白细胞增多有关。肾上腺皮质激素对维甲酸综合征有效；对伴白细胞增多症的患者，小剂量三尖杉酯碱可以降低颅内出血的发生率。
作者：杨俊杰 男 39岁 副教授
参考文献
1 高学熙，王俊和，王信琪，等.维甲酸相关综合征四例.中华血液学杂志，1995，16(2)：105
, 百拇医药 2 Frankel SR, Eardley A, Lauwers G, et al. The “retinoic acid syndrome” in acute promyelocytic leukemia. Ann Intern Med, 1992,117:292～296
3 Frankel SR, Eardley A, Heller G, et al. All-trans retinoic acid for acute promyelocytic leuemia. Ann Intern Med, 1994,120:278～284
4 潘俊，董作仁，卫俊平，等.维甲酸综合征一例.中华内科学杂志，1993，32(12)：835
5 邓星明，王德炳，傅剑峰，等.维甲酸治疗急性早幼粒细胞白血病出现的白细胞增多症及其处理.中华血液学杂志，1995，16(7)：341～343
, 百拇医药
6 张克俭.高白细胞性急性白血病与早期死亡、颅内出血的关系.临床血液学杂志，1995，1：35
7 张素芬， 郭步云，王海林，等.白血病脑出血的临床与病理.中华血液学杂志，1992，13(1)：17
8 Fenaux P, Le Deley MC, Castaigne S, et al. Effect of all-trans retinoic acid in newly diagnosed acute promyelocytic leukemia. Blood, 1993,82:3241
1998-04-17 收稿, 百拇医药
单位：杨俊杰 韩照平 裴敏飞 申建凯 聂 慧(第二附属医院血液科 长沙 410011)；肖牛明(江西吉安地区医院内二科 吉安 343000)
关键词：白血病；全反式维甲酸*；治疗；副作用
湖南医科大学学报990327 提要 用全反式维甲酸(ATRA)治疗82例急性早幼粒细胞白血病(APL)，其中35例(42.7%)出现白细胞增多症，22例(26.8%)出现致命性副作用。后者包括维甲酸综合征15例，颅内出血7例。提示：在ATRA治疗APL过程中，白细胞增多是致命性副作用发生的重要危险因素；ATRA与小剂量三尖杉酯碱相结合，可降低因白细胞增多导致颅内出血的发生率；肾上腺皮质激素能显著降低维甲酸综合征的死亡率。
中国图书分类号 R733.71
, http://www.100md.com
Fatal side-effects of acute promyelocytic leukemia
in the treatment of all-trans retinoic acid
Yang Junjie, Han Zhaoping, Pei Minfei, et al
(Department of Hematology, the Second Affiliated Hospital, Hunan Medical University, Changsha 410011)
Xiao Niuming
(Department of Medicine, Ji-an District Hospital of Jiangxi, Ji-an 343000)
, 百拇医药
Of 82 patients with acute promyelocytic leukemia(APL) who were treated with all-trans retinoic acid(ATRA), 35 developed leukocytosis and 22 fatal side-effects(15 with retinoic acid syndrome and 7 intracranial bleeding). There was a high mortality in the patient with fatal side-effects. The relationship between leukocytosis and fatal side-effects was analyzed and the effect of therapeutic interventions on the development and prognosis of the fatal side-effects was investigated. The results showed that leukocytosis was a risk factor of the development of fatal side-effects in APL treated with ATRA. ATRA combined with small dose of harringtonine in treating APL can reduce the incidence of intracranial bleeding resulted from leukocytosis and corticosteroid can decrease the mortality of retinoic acid syndrome.
, http://www.100md.com
Key words leukemia; all-trans retinoic acid*; therapy; side-effects
全反式维甲酸(ATRA)治疗急性早幼粒细胞白血病(APL)，因其完全缓解率高，弥散性血管内凝血发生率低及无骨髓抑制副作用等优点而被公认。但随着ATRA的广泛应用，人们发现该药治疗APL可出现一些严重副作用，成为APL在ATRA治疗中早期死亡的重要原因[1，2]。为较系统地了解这些副作用，减少其在临床上的发生，改善APL预后，提高ATRA的整体疗效，笔者总结了82例病例资料，现将结果报告如下。
1 对象与方法
对象为1992年2月～1998年2月的APL住院病人，在去除了ATRA治疗时即有外周血白细胞计数增高的病例后，湖南医科大学第二附属医院56例，江西吉安地区26例共82例。其中男47例，女35例，年龄15～66(中位年龄33)岁。5例为第一次复发患者。APL分型按FAB标准。维甲酸综合征的诊断：发热、呼吸困难、体重增加、下肢水肿，胸腔或心包积液、低血压及肾功能不全[2]。颅内出血以突发颅高压、眼底出血与神志障碍作为判定指标；外周血白细胞计数>20×109.L-1定为白细胞增多症。维甲酸用量每天60～80mg。所谓干预治疗是指出现白细胞增多症时予以1～2mg.d-1的三尖杉酯碱治疗，以及出现维甲酸综合征症状时给予地塞米松10mg.d-1治疗，连用3～5d。
, 百拇医药
2 结 果
2.1 82例患者ATRA诱导缓解期间致命性副作用的发生情况 15例(18.3%)维甲酸综合征病人均有发热、肺部湿罗音、不同程度的下肢水肿、呼吸困难及顽固性低氧血症。经胸部X线与超声检查，8例显示肺部浸润，4例胸水，2例心包积液，4例因病重未行上述检查。有急性肾功能不全者4例，血清谷丙转氨酶升高5例但无1例出现黄疸。病人均首先按肺部感染或/和急性心功能不全治疗无效，5例使用肾上腺皮质激素治疗后很快好转；10例未用激素者有4例(4/15，26.7%)死亡。
7例(8.5%)颅内出血均突然发生，发生前外周血白细胞计数40.3～108.5(76.8±21.7)×109.L-1。5例凝血酶原时间与纤维蛋白原定量正常，血小板计数>20×109.L-1，3P试验阴性。2例服ATRA前有弥散性血管内凝血证据，经ATRA与肝素治疗，于颅内出血发生前血小板已上升至30×109.L-1以上，3P试验转阴。虽经积极止血和降颅压治疗，7例中仅1例存活(14.3%)，说明颅内出血病情凶险、死亡率极高。故应重在预防其发生。
, http://www.100md.com
2.2 致命性副作用与白细胞增多症的关系 82例病人中，出现白细胞增多症者35例(42.7%)，白细胞计数范围20.1～111.5(45.5±22.4)×109.L-1。所有颅内出血及死于维甲酸综合征者均伴有白细胞增多症。在有或无白细胞增多症的两组病人间，维甲酸综合征与颅内出血发生率明显不同(χ2检验，均P<0.01)(表1)。
表1 致命性副作用与白细胞增多症的关系 组别
例数
维甲酸综合征
颅内出血
例数
发生率
(%)
, http://www.100md.com
例数
发生率
(%)
白细胞增多症
35
12
34.3①
7
20①
无白细胞增多症
47
3
6.4
, http://www.100md.com
0
0
①与无白细胞增多症组比较：P<0.01
2.3 干预治疗对副作用发生与预后的影响 白细胞增多症35例，其中三尖杉酯碱治疗组16例，未治组19例。维甲酸综合征15例，包括观察早期由于对其认识不足而未予激素治疗者10例，纳入未治组，观察后期予激素治疗者5例，纳入治疗组。结果见表2。
表2 干预治疗对副作用发生与预后的影响
维甲酸综合征
白细胞增
多症例数
颅内出血
, 百拇医药 例数
死亡
数
死亡率
(%)
发生数
发生率
(%)
治疗组
5
0
0
16
1
, http://www.100md.com
6.3
未治组
10
4
40.0
19
6
31.6
合 计
15
4
26.7
35
, http://www.100md.com 7
20.6
因样本量少，未行χ2检验
3 讨 论
Frankel等首先使用维甲酸综合征这一术语描述ATRA诱导缓解APL期间发生的一些副作用(并发症)[2]；之后他又报道56例患者有13例(23%)出现该综合征，5例死亡[3]；国内亦见该综合征的零星病例报道[1，4]。本文中82例有15例出现维甲酸综合征，发生率(18.3%)低于国外报道[2，3]，7例出现颅内出血。两种致命性副作用总发生率为26.8%；而且一旦出现，有较高的死亡率(45.5%)，特别是颅内出血，病情极为凶险。
邓星明等总结了55例APL资料，在ATRA治疗中有14人出现白细胞增多症[5]。采用相同的判定标准，国外报道白细胞增多症发生率40%～53%[2，3]。本文有35例并发白细胞增多症(42.7%)。该组病人中12例发生维甲酸综合征，7例颅内出血，致命性副作用发生率为54.3%(19/35)。在无白细胞增多症的47例病人中仅3例出现维甲酸综合征，无1例颅内出血；4例死于维甲酸综合征者均伴有白细胞增多症。
, 百拇医药
血小板减少，弥散性血管内凝血，白细胞增多及白血病细胞血管壁浸润等病理变化系白血病患者颅内出血的主要原因，其中白细胞增多及白血病细胞在血管内淤滞尤为主要；急性白血病患者外周血白细胞增多是病人早期死亡的重要危险因素，主要死亡原因是颅内出血[6，7]。本文患者颅内出血发生时均无弥散性血管内凝血表现，血小板计数>20×109～30×109.L-1，但均有外周血白细胞增多症。提示患者颅内出血乃因维甲酸引起的白细胞增多症所致。
有作者认为，以白细胞计数作为标准难以准确估计病人是否必定发生维甲酸综合征[3]。尽管如此，笔者的结果提示，白细胞增多症与致命性副作用的发生有明显的关联。至于有3例无白细胞增多症者亦并发维甲酸综合征，可作如下解释：白细胞计数超过20×109.L-1并非系该综合征发生的唯一因素。
文献报道短期应用肾上腺皮质激素对维甲酸综合征有良好的效果[1，3，4]；本文结果与此相符。结合细胞毒药物治疗伴白细胞增多的APL患者是一种行之有效的方法，可以减少病人的早期死亡率[5，8]。另有作者认为，在APL的ATRA治疗中，有一半病人出现白细胞增多症，仅不足四分之一的患者发生维甲酸综合征，且该综合征用肾上腺皮质激素治疗有良效。因此认为，为减少白细胞计数而使用细胞毒药物是多余甚至也许是有害的[3]。由于血液中高白细胞易致颅内突发出血[6，7]，死亡率高，故可适时应用小剂量三尖杉酯碱以降低因白细胞增多而导致颅内出血的发生率。
, 百拇医药
白细胞增多症者易发生维甲酸综合征与颅内出血的机制尚未完全明了。笔者推测ATRA使分化成熟中的白细胞释放血管活性物质，易于粘附于组织与血管并导致其损伤[2，6]。具有稳定生物膜作用的肾上腺皮质激素对维甲酸综合征有效，可证明上述观点。
综上所述，在ATRA治疗APL中有出现维甲酸综合征与颅内出血的危险，而且一旦出现则有较高的死亡率，必须严密观察。上述致命性副作用的发生与白细胞增多有关。肾上腺皮质激素对维甲酸综合征有效；对伴白细胞增多症的患者，小剂量三尖杉酯碱可以降低颅内出血的发生率。
作者：杨俊杰 男 39岁 副教授
参考文献
1 高学熙，王俊和，王信琪，等.维甲酸相关综合征四例.中华血液学杂志，1995，16(2)：105
, 百拇医药 2 Frankel SR, Eardley A, Lauwers G, et al. The “retinoic acid syndrome” in acute promyelocytic leukemia. Ann Intern Med, 1992,117:292～296
3 Frankel SR, Eardley A, Heller G, et al. All-trans retinoic acid for acute promyelocytic leuemia. Ann Intern Med, 1994,120:278～284
4 潘俊，董作仁，卫俊平，等.维甲酸综合征一例.中华内科学杂志，1993，32(12)：835
5 邓星明，王德炳，傅剑峰，等.维甲酸治疗急性早幼粒细胞白血病出现的白细胞增多症及其处理.中华血液学杂志，1995，16(7)：341～343
, 百拇医药
6 张克俭.高白细胞性急性白血病与早期死亡、颅内出血的关系.临床血液学杂志，1995，1：35
7 张素芬， 郭步云，王海林，等.白血病脑出血的临床与病理.中华血液学杂志，1992，13(1)：17
8 Fenaux P, Le Deley MC, Castaigne S, et al. Effect of all-trans retinoic acid in newly diagnosed acute promyelocytic leukemia. Blood, 1993,82:3241
1998-04-17 收稿, 百拇医药