乳腺导管原位癌
作者：
单位：
关键词：
英国医学杂志中文版990311Bladder cancer
Adrian P M van der Meijden
本文要点
接触工业化学物品和吸烟是发生膀胱癌的危险因素
血尿是关键症状
对于浅表性膀胱癌,膀胱内化疗能防止肿瘤复发但不能防止发展成为浸润性膀胱癌
50%的肌层浸润病人将在5年内死亡
, http://www.100md.com
生活质量有所改善但生存期没有延长
大样本临床试验尚未证实浸润性膀胱癌的系统化疗会获益
膀胱癌在欧洲为第五位最常见的恶性肿瘤，在美国为第四位最常见的恶性肿瘤1。大约75%的膀胱癌病人为男性。膀胱癌最为确定的危险因素是吸烟和因职业关系与某些致癌物的接触史2。大约80%的膀胱癌局限于膀胱粘膜内，称之为浅表性膀胱癌；而20%侵犯至膀胱壁肌层。这两种类型膀胱癌的处理和预后截然不同：浅表性膀胱癌恶性度很低，而浸润性膀胱癌恶性度极高。
方法
本文基于近20年来由欧洲癌症研究和治疗组织的生殖泌尿肿瘤协作组(EORTC-GU)以及英国癌症研究委员会浅表性膀胱癌工作组的临床试验结果，还包括近20年来泌尿外科杂志上发表的相关综述性文献。
, 百拇医药
病因
膀胱癌与职业性或环境中的化学物质接触有强烈的相关性。该病的发展与这些致癌物质的代谢产物出现在尿液中有关。
50年代早期，对英国化学工业工人的膀胱癌发病率的研究显示，有联苯胺和2-naphtylamine接触史者其膀胱癌的危险因素高于正常人群的30倍。膀胱癌的平均潜伏期15年以上。有具体的证据支持吸烟与膀胱癌的关系。吸烟者膀胱癌的发病率高于非吸烟者4倍3。来自美国、欧洲和日本的研究显示、吸烟与膀胱癌的相关性在两性之间无明显差异。吸烟的危险性与吸烟数量、烟雾在肺内停留时间长短和吸入烟量有关4。甚至吸烟多年戒烟后仍对身体有利，因为戒烟者的膀胱癌发病率仍低于吸烟者。1/3的膀胱癌被认为与吸烟有关。目前尚未发现膀胱癌的特殊致癌物，但是烟草内含有许多潜在的致癌物。
症状和诊断
, 百拇医药 无论浅表性或浸润性膀胱癌，血尿均为关键性症状。多数病人为肉眼无痛性血尿。
肉眼血尿
肉眼血尿常与膀胱癌或泌尿系其他部位的肿瘤有关，病人也因此就诊。尽管有时隐匿性血尿与肿瘤有关，但是与肉眼血尿相比极为少见。
虽然泌尿系感染、肾膀胱结石、肾癌以及其他一些泌尿系疾病都可以引起肉眼血尿，但是血尿出现应提示有膀胱癌的可能性。膀胱癌可以引起疼痛、尿频以及膀胱刺激，但是这些症状更多见于膀胱炎和泌尿系结石。一种特殊类型的膀胱癌，称之为原位癌，可产生类似于泌尿系感染和前列腺炎的症状。体检(包括直肠指诊在内)很少能发现阳性体征。
经典诊断方法
膀胱癌的经典诊断方法包括：尿沉渣分析、尿培养和尿细胞学检查、静脉尿路造影以及膀胱镜。静脉尿路造影能发现膀胱癌及位于肾和输尿管的尿路上皮肿瘤。
, 百拇医药
新的诊断方法
由于尿细胞学和镜下血尿的特异性及敏感性很低，因此研究出一些新的诊断技术以检测膀胱癌。这些复杂的检测技术主要用于检查排出的尿液，能检测到尿中与膀胱癌相关的抗原5，6。虽然这些检查方法的敏感性和特异性高于尿细胞学检查，但是并不足以诊断或除外膀胱癌。因此这些检查只起着辅助或完善诊断性检查程序的作用。
只要膀胱癌能通过内腔镜显示，就可以经尿道行膀胱肿瘤切除术。活检能明确膀胱癌的诊断。由于多数(80%)为浅表性膀胱癌，仅限于膀胱粘膜内，所以有可能完全切除所有的可见肿瘤。
肿瘤分期
TNM分期是被广泛接受的肿瘤分期系统7。限于粘膜内的扁平肿瘤为Tis(原位癌)；乳头状肿瘤并限于粘膜内为pTa；肿瘤穿入粘膜下层但未浸润膀胱壁肌层为pT1(附图)；如肿瘤侵入肌层，可根据其浸润的深度和向周围组织侵犯的范围而分为pT2～pT4。膀胱癌侵入肌层者恶性度极高，极易转移至局部淋巴结、肺、肝和骨骼。因此建议行CT、胸片、磁共振(必要时)和骨扫描(必要时)。
, 百拇医药
附图 膀胱癌TNM分期(1997年)
浅表性膀胱癌的治疗
尽管能切除Ta及T1期肿瘤，但在1～2年内有50%～70%病人出现肿瘤复发。为防止膀胱癌复发，病人应接受膀胱内灌注药物辅助治疗。这些药物溶在水溶液内并经尿道注入膀胱，保留1～2小时后随尿液排出。常用一些抑制细胞生长的药物如噻替哌、阿霉素、丝裂霉素。近10年来卡介苗成为最有效的膀胱灌注治疗药物之一8。
在过去的20年中，EORTC-GU协作组和英国医学研究委员会工作组进行了一系列Ⅲ期临床试验以了解Ta及T1期肿瘤经尿道切除术后预防性治疗的疗效。
许多研究已显示，经尿道切除术后辅助治疗能减低膀胱癌的复发率或延长病人无肿瘤生存期时间8。但是除卡介苗外这些研究并未显示何种药物具有更好的疗效，更无资料显示与单纯经尿道切除术比较，辅助预防性治疗能否长期防止肿瘤的浸润和延长生存期。
, 百拇医药
综合分析和汇总分析
最近EORTC-GU协作组和英国医学研究委员会工作组采用汇总分析(meta-analysis)方法综合分析了所完成的相关临床试验9。因为所有这些数据来自6个随机临床试验的2535例病人，用于比较各治疗方法疗效的统计检验功效明显增强。
在所有这些临床试验中比较了单纯经尿道切除术与经尿道切除术后采用各种不同化疗药物膀胱灌注治疗(即辅助治疗)的疗效。结果显示，辅助治疗者的无肿瘤生存期明显延长(P<0.01)。尽管存在着统计学意义上的明显差异，但是随机分入辅助治疗组的病人只有10%获得随访。两治疗组之间肿瘤侵入膀胱肌层的时间、总生存期无明显差异(P>0.1)。在决定使用辅助治疗前，泌尿外科医师可能需要评估膀胱内灌注治疗的危险性、是否有益及其费用。被认为是免疫治疗之一的膀胱内卡介苗灌注治疗未在以上研究中进行阐述。研究卡介苗的Ⅲ临床试验由于随访时间不足而未进行汇总分析。
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肌层浸润性肿瘤的治疗
经尿道切除术治疗肌层浸润肿瘤的作用取决于膀胱癌的诊断和分期。
浸润性膀胱癌不能仅依靠经尿道切除术或术后膀胱内卡介苗灌注治疗。50年来对于浸润性膀胱癌的确切治疗为根治性手术(膀胱切除术)或外放射治疗。手术技术和术后处理已得到明显的改善。为避免造瘘，采用病人的肠道形成新膀胱已成为可能10。放射治疗技术的改善已明显减低并发症，提高了膀胱癌病人的生活质量11。尽管如此，病人的生存率无明显改变12，13。高达50%病人会出现转移，并在5年内死亡。因此许多研究者认为除常规治疗外，可能需要全身化疗14，15。新辅助化疗指膀胱切除术或放疗前进行的系统化疗，而根治性治疗后进行则称之为辅助化疗。
新辅助化疗
虽然由顺铂、氨甲蝶呤、长春花碱和阿霉素组成的联合治疗对一些病人的疗效能达到完全缓解，但是对大多数病人并无明显疗效。
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一项包含100～300例病人的随机性前瞻性Ⅲ期临床研究结果未能显示在治疗前行新辅助化疗和单纯治疗组之间有明显的疗效差异。这一结果可以引出以下结论：新辅助化疗不能改善病人的预后，或是这种差异太小以致于病例数较小的临床试验不能辨其差异。基于先前的临床试验的有效性，EORTC-GU小组和英国医学研究委员会工作组着手进行了一项国际性的Ⅲ期临床试验观察顺铂、氨甲蝶呤和长春花碱联合的新辅助化疗与根治性膀胱切除术局部治疗或放疗的疗效16。其他国际肿瘤研究机构也加入了该项研究。共有975例肌层浸润但未转移的膀胱癌病人被随机入选。病人在手术前或者接受3个疗程顺铂、氨甲蝶呤和长春花碱组成的联合化疗，或者仅进行根治性膀胱切除术及全量放射治疗。该研究的目的是证实化疗组病人3年生存率至少增加10%。平均随访22个月后，接受化疗组病人的总生存率为62%，而未接受这种治疗组则为60%(P=0.63)。
由于随访时间太短，还不能得出确切的结论。显然，如果两组的生存率确实存在差异的话，这种差异也很小。这项国际上最大的临床试验结果提示需要组织大样本的随机性前瞻研究来验证不同治疗组间这种小差异。假如确实存在差异，各临床试验机构之间的协作极为必要。小样本的试验不能提供可靠的结论，不但病人会受到损害，还浪费财力。
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辅助化疗
根治性膀胱切除术后或放疗后进行辅助化疗的益处并未得到证实17。有关的研究因病例数少、病人选择以及广泛性手术后的老年人并发症高等原因而受到制约。对一组选择性的疾病较轻的膀胱癌病人进行辅助化疗，其结果显示辅助化疗可能改善生存期18，但该试验缺乏结论性证据，且样本量太小。新的临床试验应在目前已有的知识基础上进行。泌尿外科医师、临床肿瘤医师和放射治疗医师应充分合作以提供更具有广泛性的证据，而不是仅依靠单个临床试验的有限结果。
治疗时还需考虑费用效益分析(cost benefit ana-lysis)。在大多数国家，3～4疗程的化疗需花费3000英镑(1998年价格)，放疗花费1500英镑，根治性膀胱切除术包括住院费用在内需花费6000英镑。在将来的膀胱癌治疗中，对费用的考虑也许会越来越重要。
文后参考文献从略，编者承索提供或经BMJ网址(www.bmj.com)免费检索
(杨勇 译 顾方六 校), http://www.100md.com
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英国医学杂志中文版990311Bladder cancer
Adrian P M van der Meijden
本文要点
接触工业化学物品和吸烟是发生膀胱癌的危险因素
血尿是关键症状
对于浅表性膀胱癌,膀胱内化疗能防止肿瘤复发但不能防止发展成为浸润性膀胱癌
50%的肌层浸润病人将在5年内死亡
, http://www.100md.com
生活质量有所改善但生存期没有延长
大样本临床试验尚未证实浸润性膀胱癌的系统化疗会获益
膀胱癌在欧洲为第五位最常见的恶性肿瘤，在美国为第四位最常见的恶性肿瘤1。大约75%的膀胱癌病人为男性。膀胱癌最为确定的危险因素是吸烟和因职业关系与某些致癌物的接触史2。大约80%的膀胱癌局限于膀胱粘膜内，称之为浅表性膀胱癌；而20%侵犯至膀胱壁肌层。这两种类型膀胱癌的处理和预后截然不同：浅表性膀胱癌恶性度很低，而浸润性膀胱癌恶性度极高。
方法
本文基于近20年来由欧洲癌症研究和治疗组织的生殖泌尿肿瘤协作组(EORTC-GU)以及英国癌症研究委员会浅表性膀胱癌工作组的临床试验结果，还包括近20年来泌尿外科杂志上发表的相关综述性文献。
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病因
膀胱癌与职业性或环境中的化学物质接触有强烈的相关性。该病的发展与这些致癌物质的代谢产物出现在尿液中有关。
50年代早期，对英国化学工业工人的膀胱癌发病率的研究显示，有联苯胺和2-naphtylamine接触史者其膀胱癌的危险因素高于正常人群的30倍。膀胱癌的平均潜伏期15年以上。有具体的证据支持吸烟与膀胱癌的关系。吸烟者膀胱癌的发病率高于非吸烟者4倍3。来自美国、欧洲和日本的研究显示、吸烟与膀胱癌的相关性在两性之间无明显差异。吸烟的危险性与吸烟数量、烟雾在肺内停留时间长短和吸入烟量有关4。甚至吸烟多年戒烟后仍对身体有利，因为戒烟者的膀胱癌发病率仍低于吸烟者。1/3的膀胱癌被认为与吸烟有关。目前尚未发现膀胱癌的特殊致癌物，但是烟草内含有许多潜在的致癌物。
症状和诊断
, 百拇医药 无论浅表性或浸润性膀胱癌，血尿均为关键性症状。多数病人为肉眼无痛性血尿。
肉眼血尿
肉眼血尿常与膀胱癌或泌尿系其他部位的肿瘤有关，病人也因此就诊。尽管有时隐匿性血尿与肿瘤有关，但是与肉眼血尿相比极为少见。
虽然泌尿系感染、肾膀胱结石、肾癌以及其他一些泌尿系疾病都可以引起肉眼血尿，但是血尿出现应提示有膀胱癌的可能性。膀胱癌可以引起疼痛、尿频以及膀胱刺激，但是这些症状更多见于膀胱炎和泌尿系结石。一种特殊类型的膀胱癌，称之为原位癌，可产生类似于泌尿系感染和前列腺炎的症状。体检(包括直肠指诊在内)很少能发现阳性体征。
经典诊断方法
膀胱癌的经典诊断方法包括：尿沉渣分析、尿培养和尿细胞学检查、静脉尿路造影以及膀胱镜。静脉尿路造影能发现膀胱癌及位于肾和输尿管的尿路上皮肿瘤。
, 百拇医药
新的诊断方法
由于尿细胞学和镜下血尿的特异性及敏感性很低，因此研究出一些新的诊断技术以检测膀胱癌。这些复杂的检测技术主要用于检查排出的尿液，能检测到尿中与膀胱癌相关的抗原5，6。虽然这些检查方法的敏感性和特异性高于尿细胞学检查，但是并不足以诊断或除外膀胱癌。因此这些检查只起着辅助或完善诊断性检查程序的作用。
只要膀胱癌能通过内腔镜显示，就可以经尿道行膀胱肿瘤切除术。活检能明确膀胱癌的诊断。由于多数(80%)为浅表性膀胱癌，仅限于膀胱粘膜内，所以有可能完全切除所有的可见肿瘤。
肿瘤分期
TNM分期是被广泛接受的肿瘤分期系统7。限于粘膜内的扁平肿瘤为Tis(原位癌)；乳头状肿瘤并限于粘膜内为pTa；肿瘤穿入粘膜下层但未浸润膀胱壁肌层为pT1(附图)；如肿瘤侵入肌层，可根据其浸润的深度和向周围组织侵犯的范围而分为pT2～pT4。膀胱癌侵入肌层者恶性度极高，极易转移至局部淋巴结、肺、肝和骨骼。因此建议行CT、胸片、磁共振(必要时)和骨扫描(必要时)。
, 百拇医药
附图 膀胱癌TNM分期(1997年)
浅表性膀胱癌的治疗
尽管能切除Ta及T1期肿瘤，但在1～2年内有50%～70%病人出现肿瘤复发。为防止膀胱癌复发，病人应接受膀胱内灌注药物辅助治疗。这些药物溶在水溶液内并经尿道注入膀胱，保留1～2小时后随尿液排出。常用一些抑制细胞生长的药物如噻替哌、阿霉素、丝裂霉素。近10年来卡介苗成为最有效的膀胱灌注治疗药物之一8。
在过去的20年中，EORTC-GU协作组和英国医学研究委员会工作组进行了一系列Ⅲ期临床试验以了解Ta及T1期肿瘤经尿道切除术后预防性治疗的疗效。
许多研究已显示，经尿道切除术后辅助治疗能减低膀胱癌的复发率或延长病人无肿瘤生存期时间8。但是除卡介苗外这些研究并未显示何种药物具有更好的疗效，更无资料显示与单纯经尿道切除术比较，辅助预防性治疗能否长期防止肿瘤的浸润和延长生存期。
, 百拇医药
综合分析和汇总分析
最近EORTC-GU协作组和英国医学研究委员会工作组采用汇总分析(meta-analysis)方法综合分析了所完成的相关临床试验9。因为所有这些数据来自6个随机临床试验的2535例病人，用于比较各治疗方法疗效的统计检验功效明显增强。
在所有这些临床试验中比较了单纯经尿道切除术与经尿道切除术后采用各种不同化疗药物膀胱灌注治疗(即辅助治疗)的疗效。结果显示，辅助治疗者的无肿瘤生存期明显延长(P<0.01)。尽管存在着统计学意义上的明显差异，但是随机分入辅助治疗组的病人只有10%获得随访。两治疗组之间肿瘤侵入膀胱肌层的时间、总生存期无明显差异(P>0.1)。在决定使用辅助治疗前，泌尿外科医师可能需要评估膀胱内灌注治疗的危险性、是否有益及其费用。被认为是免疫治疗之一的膀胱内卡介苗灌注治疗未在以上研究中进行阐述。研究卡介苗的Ⅲ临床试验由于随访时间不足而未进行汇总分析。
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肌层浸润性肿瘤的治疗
经尿道切除术治疗肌层浸润肿瘤的作用取决于膀胱癌的诊断和分期。
浸润性膀胱癌不能仅依靠经尿道切除术或术后膀胱内卡介苗灌注治疗。50年来对于浸润性膀胱癌的确切治疗为根治性手术(膀胱切除术)或外放射治疗。手术技术和术后处理已得到明显的改善。为避免造瘘，采用病人的肠道形成新膀胱已成为可能10。放射治疗技术的改善已明显减低并发症，提高了膀胱癌病人的生活质量11。尽管如此，病人的生存率无明显改变12，13。高达50%病人会出现转移，并在5年内死亡。因此许多研究者认为除常规治疗外，可能需要全身化疗14，15。新辅助化疗指膀胱切除术或放疗前进行的系统化疗，而根治性治疗后进行则称之为辅助化疗。
新辅助化疗
虽然由顺铂、氨甲蝶呤、长春花碱和阿霉素组成的联合治疗对一些病人的疗效能达到完全缓解，但是对大多数病人并无明显疗效。
, http://www.100md.com
一项包含100～300例病人的随机性前瞻性Ⅲ期临床研究结果未能显示在治疗前行新辅助化疗和单纯治疗组之间有明显的疗效差异。这一结果可以引出以下结论：新辅助化疗不能改善病人的预后，或是这种差异太小以致于病例数较小的临床试验不能辨其差异。基于先前的临床试验的有效性，EORTC-GU小组和英国医学研究委员会工作组着手进行了一项国际性的Ⅲ期临床试验观察顺铂、氨甲蝶呤和长春花碱联合的新辅助化疗与根治性膀胱切除术局部治疗或放疗的疗效16。其他国际肿瘤研究机构也加入了该项研究。共有975例肌层浸润但未转移的膀胱癌病人被随机入选。病人在手术前或者接受3个疗程顺铂、氨甲蝶呤和长春花碱组成的联合化疗，或者仅进行根治性膀胱切除术及全量放射治疗。该研究的目的是证实化疗组病人3年生存率至少增加10%。平均随访22个月后，接受化疗组病人的总生存率为62%，而未接受这种治疗组则为60%(P=0.63)。
由于随访时间太短，还不能得出确切的结论。显然，如果两组的生存率确实存在差异的话，这种差异也很小。这项国际上最大的临床试验结果提示需要组织大样本的随机性前瞻研究来验证不同治疗组间这种小差异。假如确实存在差异，各临床试验机构之间的协作极为必要。小样本的试验不能提供可靠的结论，不但病人会受到损害，还浪费财力。
, 百拇医药
辅助化疗
根治性膀胱切除术后或放疗后进行辅助化疗的益处并未得到证实17。有关的研究因病例数少、病人选择以及广泛性手术后的老年人并发症高等原因而受到制约。对一组选择性的疾病较轻的膀胱癌病人进行辅助化疗，其结果显示辅助化疗可能改善生存期18，但该试验缺乏结论性证据，且样本量太小。新的临床试验应在目前已有的知识基础上进行。泌尿外科医师、临床肿瘤医师和放射治疗医师应充分合作以提供更具有广泛性的证据，而不是仅依靠单个临床试验的有限结果。
治疗时还需考虑费用效益分析(cost benefit ana-lysis)。在大多数国家，3～4疗程的化疗需花费3000英镑(1998年价格)，放疗花费1500英镑，根治性膀胱切除术包括住院费用在内需花费6000英镑。在将来的膀胱癌治疗中，对费用的考虑也许会越来越重要。
文后参考文献从略，编者承索提供或经BMJ网址(www.bmj.com)免费检索
(杨勇 译 顾方六 校), http://www.100md.com