高同型半胱氨酸血症与冠心病研究进展
作者：许海燕；陈在嘉
单位：许海燕 综述 陈在嘉 审校(中国医学科学院 中国协和医科大学 心血管病研究所 阜外心血管病医院，北京 100037)
关键词：
现代诊断与治疗990313 Hyperhomocysteinemia and Coronary Heart Disease
Xu Haiyan(The Institute of Cardiovascular Disease and Fuwai Hospital,CAMS & PUMC,Beijing 100037)
六十年代末，Mc Cully[1]从病理上发现高胱氨酸尿症和胱硫醚尿症患者早期即可发生全身动脉粥样硬化和血栓形成，七十年代初他[2]又通过动物模型证实同型半胱氨酸血中蓄积可导致类似血管损害，八十年代人们提出高同型半胱氨酸血症是动脉粥样硬化和冠心病的一个独立危险因素[3]。近年来对高同型半胱氨酸血症与冠心病的关系从临床和基础分子生物学方面研究较多，现综述如下。
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1 同型半胱氨酸的代谢及测定
1.1 代谢过程 同型半胱氨酸又称为高半胱氨酸(Homocysteine,Hcy)，是甲硫氨酸的中间代谢产物，在体内由甲硫氨酸转甲基后生成，有两种去路，一是Hcy可在胱硫醚缩合酶(CBS)和胱硫醚酶的催化下生成半胱氨酸，需要维生素B6的参与，或经巯基氧化结合生成高胱氨酸，另外Hcy还可在叶酸和维生素B12的辅助作用下再甲基化重新合成甲硫氨酸，此过程需甲硫氨酸合成酶(MS)的催化，并且必须有N5-甲基四氢叶酸作为甲基的供体，后者是四氢叶酸经5，10-甲烯四氢叶酸还原酶(MTHFR)催化而产生，具体过程如图所示。
附图 同型半胱氨酸代谢
CBS：胱硫醚β合成酶；MS：蛋氨酸合成酶；MTHFR：亚甲基四氢叶酸还原酶
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1.2 存在形式及测定 高半胱氨酸在体内主要以还原型、胱氨酸(氧化型)、高半胱氨酸-高半胱氨酸及高半胱氨酸-胱氨酸二硫化物混合氧化型等形式存在，在血浆中有游离和蛋白结合体两种，前者占20%，后者与清蛋白结合，占70%～80%，所有统称为总Hcy。有人发现不同情况下游离形式和蛋白结合体可重新分布，较高的温度或储存时间较长，则高半胱氨酸迅速与蛋白结合，而游离体含量很少。血液离体后红细胞仍可不断地释放Hcy到细胞外液中，因此一般研究均以测定血浆标本为主，并且采血后应及时分离测定或冰冻[4]。Hcy测定过去曾用氨基酸分析仪测定，比较复杂且不稳定，八十年代开始应用高压液相色谱技术(HPLC)检测，质控稳定，应用广泛。Hcy的正常参考值随测定方法和种族人群的不同而有所不同，一般正常空腹血浆总Hcy水平为5～15μmol/L。
1.3 影响因素 (1)性别和年龄：血浆总高半胱氨酸水平存在男女性别差异，可能与雌激素调节Hcy的代谢有关，研究发现女性的水平低于男性。Jacobsen等人[5]应用HPLC检测健康男性血浆总Hcy水平为9.26±1.88μmol/L，女性水平为7.85±2.29μmol/L。绝经前女性水平(8.9±1.0μmol/L)低于绝经后女性水平(10.2±2.5μmol/L)，因此有人认为绝经前女性较低的同型半胱氨酸水平为防止动脉粥样硬化和心血管疾病的预防因素之一[6]。年龄越大其高半胱氨酸水平越高。(2)饮食和药物：高动物蛋白饮食中甲硫氨酸含量较高，摄入过多易引起Hcy水平升高，蔬菜和水果中叶酸和维生素B含量高，往往有助于降低Hcy水平。药物中如长期口服避孕药的女性易致维生素B6缺乏，氨甲喋呤、三乙酸氮尿苷等抗肿瘤药物由于抑制叶酸代谢可引起同型半胱氨酸水平升高，而青霉胺可降低血浆Hcy水平[4]。(3)某些疾病状态：慢性肾功能不全患者血浆Hcy水平升高，并且与血清肌酐值呈正相关。接受肾脏移植的患者测定Hcy水平也高于正常对照组。甲状腺功能低下、肝病、牛皮癣等患者均可有轻中度高半胱氨酸水平升高[4，7]。
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2 高同型半胱氨酸血症的发病原因
引起甲硫氨酸代谢障碍的原因有遗传和环境营养两种因素。遗传因素引起三种关键酶即甲烯四氢叶酸还原酶(MTHFR)、胱硫醚缩合酶(CBS)、甲硫氨酸合成酶(MS)缺乏或活性降低。先天性胱硫醚缩合酶缺陷症或胱氨酸尿症纯合子表现为CBS酶严重缺乏，患者常早年发生动脉粥样硬化，而且波及全身大、中、小动脉，病变弥漫且严重，多较早死亡[1]。目前研究较多的主要是轻中度高同型半胱氨酸血症，发现编码MTHFR、CBS、MS酶的基因发生碱基突变或插入、缺失，引起相应的酶缺陷或活性下降[4]
环境营养因素指代谢辅助因子如叶酸、维生素B6、B12缺乏，这些因子在同型半胱氨酸代谢反应中为必需因子，均可导致高同型半胱氨酸血症的发生。许多研究已经证实冠心病患者血浆同型半胱氨酸升高以及血清叶酸、维生素B6、B12水平下降[8，9]。
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3 高同型半胱氨酸血症和冠心病的关系
1970年McCully[2]利用高同型半胱氨酸饮食制作动物模型，结果小鼠发生全身动脉粥样硬化，累及大、中、小动脉，引起各脏器如心、脑、肺、脾、肾等组织梗塞。临床上发现高胱氨酸尿症患者早年多因全身动脉粥样硬化和血栓形成，死于脑梗塞和心肌梗塞，与其血中同型半胱氨酸水平升高有关。
近年来发现一些冠心病患者不存在传统的危险因素如高血压、高脂血症、糖尿病、吸烟等，其中轻、中度高同型半胱氨酸血症占一定比例，尤其较年轻发病者，因此高同型半胱氨酸血症作为一种新的独立的动脉粥样硬化和冠心病危险因素在近十年来受到人们关注。研究显示，10%的冠心病患者与同型半胱氨酸升高有关，轻、中度同型半胱氨酸水平升高可使心血管疾病死亡危险性增加4～6倍，血浆总Hcy水平每升高5μmol/L则冠心病危险性男性增加60%，女性增加80%，相对危险性男性为1.6，女性为1.8，相当于总胆固醇每升高20mg/dL的危险性，因此成为冠心病的一个独立危险因素[10，11]。Stampfer等人[11]对血浆高半胱氨酸水平和心肌梗塞危险性进行前瞻性研究，结果表明患者组Hcy水平高于对照组(分别为11.1±4.0mmol/ml和10.5±2.8mmol/ml，P=0.03)，位于最高5%区间与90%以下区间的人群相对危险性为3.1(95%可信区间1.3～6.9)。Arnesen等[12]研究表明冠心病患者组血清Hcy水平明显高于正常组(分别为12.7±4.7μmol/L和11.3±3.7μmol/L,P=0.002)，血清Hcy水平每升高4μmol/L则冠心病相对危险性为1.41。
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血浆同型半胱氨酸水平与冠状动脉病变血管的支数有一定关系，有人研究结果表明，单支、双支、多支血管病变的患者血浆Hcy水平呈逐级上升趋势。并且与血管病变的严重程度有关[13]，研究表明，冠状动脉狭窄≥99%的患者血浆Hcy水平明显高于狭窄<75%的患者。血浆同型半胱氨酸水平还与冠心病患者的远期预后、生存率、病死率有关[14]。
4 发病机制
高胱氨酸尿症患者尸检病理可见动脉内膜纤维性斑块，弹力层破坏，疏松结缔组织增生，间质细胞部分溶解，线粒体破坏。同型半胱氨酸水平升高引起动脉粥样硬化和冠心病的作用机制可能有以下几种。
4.1 内皮毒性作用 同型半胱氨酸可引起内皮细胞损伤，尤其合并高血压时更易受损，并且破坏血管壁弹力层和胶原纤维。机制可能是：(1)自身氧化作用，产生羟自由基、过氧化氢等氧自由基，引起蛋白质损伤，酶、受体功能障碍，以及诱导产生应激蛋白，清除氧自由基的酶活性降低。(2)一氧化氮合成酶受到抑制，内皮依赖性血管舒张因子(EDRF)产生减少，生物活性下降，使内皮依赖性血管扩张作用严重受损。(3)内皮细胞表型发生改变，干扰纤溶酶原激活物的结合位点。(4)改变内皮细胞基因表达，诱导细胞凋亡。
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4.2 刺激血管平滑肌细胞增生 同型半胱氨酸可直接诱导血管平滑肌细胞增殖。与fos基因、ras基因、促有丝分裂原、促丝裂素激酶等均有关。并通过信号传导方式，干扰血管平滑肌细胞的正常功能。
4.3 致血栓作用 Hcy促进血栓调节因子的表达，激活蛋白C和凝血因子Ⅻ、Ⅴ，血小板内前列腺素合成增加，从而促进血小板粘附和聚集。
4.4 脂肪、糖、蛋白代谢紊乱 动脉内皮损伤，Hcy可促进脂质沉积于动脉壁，泡沫细胞增加，还可改变动脉壁糖蛋白分子纤维化结构，促进斑块钙化，Hcy可促进低密度脂蛋白氧化[15，16]。
5 治疗
对于高同型半胱氨酸血症的治疗，针对其发病原因，一方面补充叶酸和维生素，有人研究发现即使叶酸水平未降低的患者，补充叶酸和维生素也可促进Hcy代谢，降低同型半胱氨酸的水平，而且二者应联合补充效果更好，每天口服200μg叶酸可使高半胱氨酸水平降低4μmol/L[17]。另一方面限制甲硫氨酸的摄入，饮食中减少动物蛋白摄入量。
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对于相关酶基因突变的基因治疗尚未研究。目前对于高同型半胱氨酸血症与冠心病的因果关系尚存在分歧，降低同型半胱氨酸水平是否降低冠心病的危险性尚缺乏大型临床研究。
参考文献
1 McCully KS,et al.Vascular pathology of homocysteine:implications for the pathogenesis of arteriosclerosis.Am J Pathology,1969;56:111
2 McCully KS,et al.Production of arteriosclerosis by homocysteinemia.Am J Pathology,1970;61:1
3 McCully KS,et al.Homocysteine theory of arteriosclerosis:development and current status.Atherosclerosis Reviews,1983;11:157
, 百拇医药
4 Ueland PM,et al.Plasma homocysteine,a risk factor for vascular disease:plasma levels in health,disease,and drug therapy.J Lab Clin Med,1989;114:473
5 Jacobsen DW,et al.Rapid HPLC determination of total homocysteine and other thiods in serum and plasma:sex differences and correlation with cobalamin and folate concentrations in healthy subjects.Clin Chem,1994;40:873
6 Boers GH,et al.Unique efficiency of methionine metabolism in premenopausal woman may protect against vascular disease in the reproductive years.J Clin Invest,1983;72:1971
, 百拇医药
7 Welch GN,et al.Homocysteine and atherothrombosis.N Eng J Med,1998;338:1042
8 Gupta A,et al.High homocysteine,low folate and low vitamin B6 concentrations,prevalant risk factor for vascular disease in heart transplant recipients.Transplantation,1998;65:540
9 Robinson K,et al.Low circulating folate and vitamin B6 concentrations,risk factor for stroke,peripheral disease and coronary artery disease.Circulation,1998;97:437
, http://www.100md.com
10 Bouskey CJ,et al.A quantitative assessment of plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease.JAMA,1995;274:1049
11 Stampfer MJ,et al.A prospective study of plasma homocysteine and risk of myocardial infarction in US physicians.JAMA,1992;268:877
12 Arnesen E,et al.Serum total homocysteine and coronary heart disease.Inter J Epidemiology,1995;24:704
13 Montalescot G,et al.Plasma homocysteine and the extent of athero-sclerosis in patients with coronary artery disease.N Eng J Med,1997;337:230
, 百拇医药
14 Von Eckardstein A,et al.Plasma homocysteine levels and mortality in patients with coronary artery disease.N Eng J Med,1997;337:1632
15 Moghadasion MH,et la.Homocysteine and coronary artery disease,clinical evidence and genetic and metabolic background.Arch Intern Med,1997;157:2299
16 Matthias D,et al.Homocysteine induced arteriosclerosis-like alterations of the aorta in normotensive and hypertensive rats followign application of high doses of methionine.Atherosclerosis,1996;122:201
17 Malinow MR,et al.The effects of folic acid supplementation on plasma total homocysteine are modulated by multivitamin use and methylenetetrahydrofolate reductase genotypes.Arterioscler Thromb Vasc Biol,1997;17:1157, 百拇医药
单位：许海燕 综述 陈在嘉 审校(中国医学科学院 中国协和医科大学 心血管病研究所 阜外心血管病医院，北京 100037)
关键词：
现代诊断与治疗990313 Hyperhomocysteinemia and Coronary Heart Disease
Xu Haiyan(The Institute of Cardiovascular Disease and Fuwai Hospital,CAMS & PUMC,Beijing 100037)
六十年代末，Mc Cully[1]从病理上发现高胱氨酸尿症和胱硫醚尿症患者早期即可发生全身动脉粥样硬化和血栓形成，七十年代初他[2]又通过动物模型证实同型半胱氨酸血中蓄积可导致类似血管损害，八十年代人们提出高同型半胱氨酸血症是动脉粥样硬化和冠心病的一个独立危险因素[3]。近年来对高同型半胱氨酸血症与冠心病的关系从临床和基础分子生物学方面研究较多，现综述如下。
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1 同型半胱氨酸的代谢及测定
1.1 代谢过程 同型半胱氨酸又称为高半胱氨酸(Homocysteine,Hcy)，是甲硫氨酸的中间代谢产物，在体内由甲硫氨酸转甲基后生成，有两种去路，一是Hcy可在胱硫醚缩合酶(CBS)和胱硫醚酶的催化下生成半胱氨酸，需要维生素B6的参与，或经巯基氧化结合生成高胱氨酸，另外Hcy还可在叶酸和维生素B12的辅助作用下再甲基化重新合成甲硫氨酸，此过程需甲硫氨酸合成酶(MS)的催化，并且必须有N5-甲基四氢叶酸作为甲基的供体，后者是四氢叶酸经5，10-甲烯四氢叶酸还原酶(MTHFR)催化而产生，具体过程如图所示。
附图 同型半胱氨酸代谢
CBS：胱硫醚β合成酶；MS：蛋氨酸合成酶；MTHFR：亚甲基四氢叶酸还原酶
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1.2 存在形式及测定 高半胱氨酸在体内主要以还原型、胱氨酸(氧化型)、高半胱氨酸-高半胱氨酸及高半胱氨酸-胱氨酸二硫化物混合氧化型等形式存在，在血浆中有游离和蛋白结合体两种，前者占20%，后者与清蛋白结合，占70%～80%，所有统称为总Hcy。有人发现不同情况下游离形式和蛋白结合体可重新分布，较高的温度或储存时间较长，则高半胱氨酸迅速与蛋白结合，而游离体含量很少。血液离体后红细胞仍可不断地释放Hcy到细胞外液中，因此一般研究均以测定血浆标本为主，并且采血后应及时分离测定或冰冻[4]。Hcy测定过去曾用氨基酸分析仪测定，比较复杂且不稳定，八十年代开始应用高压液相色谱技术(HPLC)检测，质控稳定，应用广泛。Hcy的正常参考值随测定方法和种族人群的不同而有所不同，一般正常空腹血浆总Hcy水平为5～15μmol/L。
1.3 影响因素 (1)性别和年龄：血浆总高半胱氨酸水平存在男女性别差异，可能与雌激素调节Hcy的代谢有关，研究发现女性的水平低于男性。Jacobsen等人[5]应用HPLC检测健康男性血浆总Hcy水平为9.26±1.88μmol/L，女性水平为7.85±2.29μmol/L。绝经前女性水平(8.9±1.0μmol/L)低于绝经后女性水平(10.2±2.5μmol/L)，因此有人认为绝经前女性较低的同型半胱氨酸水平为防止动脉粥样硬化和心血管疾病的预防因素之一[6]。年龄越大其高半胱氨酸水平越高。(2)饮食和药物：高动物蛋白饮食中甲硫氨酸含量较高，摄入过多易引起Hcy水平升高，蔬菜和水果中叶酸和维生素B含量高，往往有助于降低Hcy水平。药物中如长期口服避孕药的女性易致维生素B6缺乏，氨甲喋呤、三乙酸氮尿苷等抗肿瘤药物由于抑制叶酸代谢可引起同型半胱氨酸水平升高，而青霉胺可降低血浆Hcy水平[4]。(3)某些疾病状态：慢性肾功能不全患者血浆Hcy水平升高，并且与血清肌酐值呈正相关。接受肾脏移植的患者测定Hcy水平也高于正常对照组。甲状腺功能低下、肝病、牛皮癣等患者均可有轻中度高半胱氨酸水平升高[4，7]。
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2 高同型半胱氨酸血症的发病原因
引起甲硫氨酸代谢障碍的原因有遗传和环境营养两种因素。遗传因素引起三种关键酶即甲烯四氢叶酸还原酶(MTHFR)、胱硫醚缩合酶(CBS)、甲硫氨酸合成酶(MS)缺乏或活性降低。先天性胱硫醚缩合酶缺陷症或胱氨酸尿症纯合子表现为CBS酶严重缺乏，患者常早年发生动脉粥样硬化，而且波及全身大、中、小动脉，病变弥漫且严重，多较早死亡[1]。目前研究较多的主要是轻中度高同型半胱氨酸血症，发现编码MTHFR、CBS、MS酶的基因发生碱基突变或插入、缺失，引起相应的酶缺陷或活性下降[4]
环境营养因素指代谢辅助因子如叶酸、维生素B6、B12缺乏，这些因子在同型半胱氨酸代谢反应中为必需因子，均可导致高同型半胱氨酸血症的发生。许多研究已经证实冠心病患者血浆同型半胱氨酸升高以及血清叶酸、维生素B6、B12水平下降[8，9]。
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3 高同型半胱氨酸血症和冠心病的关系
1970年McCully[2]利用高同型半胱氨酸饮食制作动物模型，结果小鼠发生全身动脉粥样硬化，累及大、中、小动脉，引起各脏器如心、脑、肺、脾、肾等组织梗塞。临床上发现高胱氨酸尿症患者早年多因全身动脉粥样硬化和血栓形成，死于脑梗塞和心肌梗塞，与其血中同型半胱氨酸水平升高有关。
近年来发现一些冠心病患者不存在传统的危险因素如高血压、高脂血症、糖尿病、吸烟等，其中轻、中度高同型半胱氨酸血症占一定比例，尤其较年轻发病者，因此高同型半胱氨酸血症作为一种新的独立的动脉粥样硬化和冠心病危险因素在近十年来受到人们关注。研究显示，10%的冠心病患者与同型半胱氨酸升高有关，轻、中度同型半胱氨酸水平升高可使心血管疾病死亡危险性增加4～6倍，血浆总Hcy水平每升高5μmol/L则冠心病危险性男性增加60%，女性增加80%，相对危险性男性为1.6，女性为1.8，相当于总胆固醇每升高20mg/dL的危险性，因此成为冠心病的一个独立危险因素[10，11]。Stampfer等人[11]对血浆高半胱氨酸水平和心肌梗塞危险性进行前瞻性研究，结果表明患者组Hcy水平高于对照组(分别为11.1±4.0mmol/ml和10.5±2.8mmol/ml，P=0.03)，位于最高5%区间与90%以下区间的人群相对危险性为3.1(95%可信区间1.3～6.9)。Arnesen等[12]研究表明冠心病患者组血清Hcy水平明显高于正常组(分别为12.7±4.7μmol/L和11.3±3.7μmol/L,P=0.002)，血清Hcy水平每升高4μmol/L则冠心病相对危险性为1.41。
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血浆同型半胱氨酸水平与冠状动脉病变血管的支数有一定关系，有人研究结果表明，单支、双支、多支血管病变的患者血浆Hcy水平呈逐级上升趋势。并且与血管病变的严重程度有关[13]，研究表明，冠状动脉狭窄≥99%的患者血浆Hcy水平明显高于狭窄<75%的患者。血浆同型半胱氨酸水平还与冠心病患者的远期预后、生存率、病死率有关[14]。
4 发病机制
高胱氨酸尿症患者尸检病理可见动脉内膜纤维性斑块，弹力层破坏，疏松结缔组织增生，间质细胞部分溶解，线粒体破坏。同型半胱氨酸水平升高引起动脉粥样硬化和冠心病的作用机制可能有以下几种。
4.1 内皮毒性作用 同型半胱氨酸可引起内皮细胞损伤，尤其合并高血压时更易受损，并且破坏血管壁弹力层和胶原纤维。机制可能是：(1)自身氧化作用，产生羟自由基、过氧化氢等氧自由基，引起蛋白质损伤，酶、受体功能障碍，以及诱导产生应激蛋白，清除氧自由基的酶活性降低。(2)一氧化氮合成酶受到抑制，内皮依赖性血管舒张因子(EDRF)产生减少，生物活性下降，使内皮依赖性血管扩张作用严重受损。(3)内皮细胞表型发生改变，干扰纤溶酶原激活物的结合位点。(4)改变内皮细胞基因表达，诱导细胞凋亡。
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4.2 刺激血管平滑肌细胞增生 同型半胱氨酸可直接诱导血管平滑肌细胞增殖。与fos基因、ras基因、促有丝分裂原、促丝裂素激酶等均有关。并通过信号传导方式，干扰血管平滑肌细胞的正常功能。
4.3 致血栓作用 Hcy促进血栓调节因子的表达，激活蛋白C和凝血因子Ⅻ、Ⅴ，血小板内前列腺素合成增加，从而促进血小板粘附和聚集。
4.4 脂肪、糖、蛋白代谢紊乱 动脉内皮损伤，Hcy可促进脂质沉积于动脉壁，泡沫细胞增加，还可改变动脉壁糖蛋白分子纤维化结构，促进斑块钙化，Hcy可促进低密度脂蛋白氧化[15，16]。
5 治疗
对于高同型半胱氨酸血症的治疗，针对其发病原因，一方面补充叶酸和维生素，有人研究发现即使叶酸水平未降低的患者，补充叶酸和维生素也可促进Hcy代谢，降低同型半胱氨酸的水平，而且二者应联合补充效果更好，每天口服200μg叶酸可使高半胱氨酸水平降低4μmol/L[17]。另一方面限制甲硫氨酸的摄入，饮食中减少动物蛋白摄入量。
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对于相关酶基因突变的基因治疗尚未研究。目前对于高同型半胱氨酸血症与冠心病的因果关系尚存在分歧，降低同型半胱氨酸水平是否降低冠心病的危险性尚缺乏大型临床研究。
参考文献
1 McCully KS,et al.Vascular pathology of homocysteine:implications for the pathogenesis of arteriosclerosis.Am J Pathology,1969;56:111
2 McCully KS,et al.Production of arteriosclerosis by homocysteinemia.Am J Pathology,1970;61:1
3 McCully KS,et al.Homocysteine theory of arteriosclerosis:development and current status.Atherosclerosis Reviews,1983;11:157
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4 Ueland PM,et al.Plasma homocysteine,a risk factor for vascular disease:plasma levels in health,disease,and drug therapy.J Lab Clin Med,1989;114:473
5 Jacobsen DW,et al.Rapid HPLC determination of total homocysteine and other thiods in serum and plasma:sex differences and correlation with cobalamin and folate concentrations in healthy subjects.Clin Chem,1994;40:873
6 Boers GH,et al.Unique efficiency of methionine metabolism in premenopausal woman may protect against vascular disease in the reproductive years.J Clin Invest,1983;72:1971
, 百拇医药
7 Welch GN,et al.Homocysteine and atherothrombosis.N Eng J Med,1998;338:1042
8 Gupta A,et al.High homocysteine,low folate and low vitamin B6 concentrations,prevalant risk factor for vascular disease in heart transplant recipients.Transplantation,1998;65:540
9 Robinson K,et al.Low circulating folate and vitamin B6 concentrations,risk factor for stroke,peripheral disease and coronary artery disease.Circulation,1998;97:437
, http://www.100md.com
10 Bouskey CJ,et al.A quantitative assessment of plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease.JAMA,1995;274:1049
11 Stampfer MJ,et al.A prospective study of plasma homocysteine and risk of myocardial infarction in US physicians.JAMA,1992;268:877
12 Arnesen E,et al.Serum total homocysteine and coronary heart disease.Inter J Epidemiology,1995;24:704
13 Montalescot G,et al.Plasma homocysteine and the extent of athero-sclerosis in patients with coronary artery disease.N Eng J Med,1997;337:230
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14 Von Eckardstein A,et al.Plasma homocysteine levels and mortality in patients with coronary artery disease.N Eng J Med,1997;337:1632
15 Moghadasion MH,et la.Homocysteine and coronary artery disease,clinical evidence and genetic and metabolic background.Arch Intern Med,1997;157:2299
16 Matthias D,et al.Homocysteine induced arteriosclerosis-like alterations of the aorta in normotensive and hypertensive rats followign application of high doses of methionine.Atherosclerosis,1996;122:201
17 Malinow MR,et al.The effects of folic acid supplementation on plasma total homocysteine are modulated by multivitamin use and methylenetetrahydrofolate reductase genotypes.Arterioscler Thromb Vasc Biol,1997;17:1157, 百拇医药