小剂量辛伐他丁治疗难治性肾病综合征高脂血症临床观察
作者：胡华佳 李 军 成梅初
单位：湖南医科大学附属第二医院(长沙 410011)
关键词：肾变病综合征；高脂蛋白血症；药物疗法；辛代他丁
湖南医学990344 研究表明，肾脏疾病心血管并发症的产生与脂质代谢紊乱密切相关，而且肾小动脉硬化与动脉粥样硬化在发病机制上有诸多相似之处[1，2]。难治性肾病综合征常合并高脂血症，国内外常用的他丁类降脂药具有肌毒性及肝毒性，而其常规治疗药物如激素及细胞毒药物可增加他丁类药物的肌毒性，细胞毒药物还具有肝毒性。本文观察小剂量辛伐他丁(Simvastatin)对难治性肾病综合征患者脂代谢紊乱的治疗作用。
1 临床资料
1.1 病例选择及分组 本组70例为1996年5月至1998年5月本院住院病人。包括激素依赖型、激素无效型及反复发作型，男42例，女28例，年龄(32.4±14.2)岁。随机分为两组，治疗组39例，对照组31例。两组病人一般情况具可比性。
, 百拇医药
1.2 治疗方法 两组均使用激素加免疫抑制剂治疗，即强的松1 mg/(d.kg)，环磷酰胺每月0.8～1.0 g。治疗组每晚服辛伐他丁5 mg，观察时间为12周。
1.3 主要观察指标 实验前及观察期间每4周查血清尿素氮(BUN)、血肌苷(Cr)、血脂、载脂蛋白，谷丙转氨酶，肌酸磷酸激酶(CPK)及24 h尿蛋白定量。载脂蛋白测定采用联合免疫电泳法；采用上海生化制剂研究所提供的酶制剂测定血清总胆固醇(TC)、甘油三脂(TG)、高密度脂蛋白胆固醇及其亚型(HDLc，HDL2C，HDL3C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDLc)。LDLc采用下列公式计算：
2 结果
2.1 血脂水平变化 治疗后两组TC，TG，LDLc下降，HDLc增高，与治疗前比较差异均有显著性(P<0.05)。对照组治疗后TC，LDLc下降，但不如治疗组下降明显，详见表1。
, 百拇医药
表1 两组治疗前后血脂变化情况(mmol/L) 组别
TC
TG
HDLc
HDL2C
HDL3C
LDLc
治疗组
治疗前
6.25±
1.20
2.01±
, http://www.100md.com
0.54
1.34±
0.35
0.35±
0.12
0.91±
0.23
4.44±
1.75
治疗后
4.40±
1.041，2)
1.24±
, 百拇医药
0.441)
1.48±
0.72
0.49±
0.101)
1.08±
0.71
0.65±
0.721，2)
对照组
治疗前
6.54±
, 百拇医药
0.92
2.51±
0.70
1.37±
0.24
0.31±
0.35
1.01±
0.35
5.10±
1.28
治疗后
5.63±
, http://www.100md.com
0.311)
2.02±
0.14
1.35±
0.30
0.36±
0.14
0.98±
0.31
3.65±
2.131)
1)与治疗前比较：P<0.05；2)与对照组治疗后比较：P<0.05
, http://www.100md.com
2.2 血清载脂蛋白浓度变化 治疗组治疗后载脂蛋白A(ApoA1)浓度无变化，载脂蛋白B100(ApoB100)下降，与治疗前比较差异有显著性(P<0.05)，对照组治疗前后差异均无显著性(P>0.05)，见表2。
表2 两组治疗前后血清载脂蛋白浓度变化(g/L) 组 别
n
ApoA1
ApoB100
治疗组
39
治疗前
125.5±30.2
, http://www.100md.com
123.5±29.8
治疗后
133.4±35.2
71.4±12.5
对照组
31
治疗前
140.1±50.3
115.6±24.4
治疗后
134.6±20.0
101.5±34.2
, http://www.100md.com
2.3 其它指标 两组BUN及Cr浓度在治疗前后差异均无显著性(P>0.05)。治疗组和对照组的尿蛋白定量，治疗前和治疗后两组间差异均无显著性(P>0.05)；但两组在治疗后均较治疗前下降(P<0.05)，见表3。治疗前后两组患者血清谷丙转氨酶，CPK水平均无变化。表3 两组治疗前后血清BUN，Cr尿蛋白变化 组 别
n
BUN(mmol/L)
Cr(mmol/L)
尿蛋白(mg/24 h)
治疗组
治疗前
13.5±4.2
204.5±91.4
, 百拇医药
4125.6±1240.1
治疗后
14.50±3.6
240.0±7.52
2901.2±990.7
对照组
治疗前
15.6±4.0
252.6±88.1
4761.2±944.0
治疗后
14.8±7.7
, 百拇医药
241.2±65.0
3052.4±786.1
3 讨论
难治性肾病综合征部分可发展为慢性肾功能衰竭(CRF)，而CRF患者死亡的首要原因是心血管并发症。肾病综合征患者合并动脉粥样硬化性心脏病的发病机制中，脂质代谢紊乱占有重要地位，其血脂异常主要表现为TC和LDLc增高，可能与肝脏合成过多的脂蛋白有关[3]，后期可伴有甘油三脂升高。肾脏疾病时脂质代谢紊乱可加速肾小球的硬化。Diamond等[4，5]研究表明高脂蛋白血症及高胆固醇血症时，脂质可沉积在肾小球，加速其毛细血管硬化，脂蛋白可刺激系膜细胞增生，刺激加速肾小球硬化的生长因子的分泌，并可促进基质如胶原等的产生[6]。
ApoA1是HDL的主要载脂蛋白，具有活化卵磷脂胆固醇转换酶(LCAT)的作用，活化的LCAT使游离胆固醇转化为胆固醇脂而成为HDL的核心，并维持HDL的正常结构，ApoA1还是HDL进行胆固醇逆向运转的功能单位。ApoB100是LDL的主要载脂蛋白，在调节周围组织胆固醇代谢中起主要作用，ApoB100尚可刺激平滑肌增生。ApoA1和ApoB100代谢紊乱可导致动脉粥样硬化。他丁类药物是目前国内外使用最多的降脂药物。辛伐他丁是已知的羟甲基戌二酰辅酶A(HMG-GoA)还原酶抑制剂中降血清胆固醇疗效最好的一种[7]，该药的常规口服剂量为10～20 mg/d。本文结果与国外报道相似[8，9]，提示小剂量辛伐他丁可改善难治性肾病综合征患者脂质代谢紊乱，也可避免同时使用激素加免疫抑制剂而增加其肝脏及横纹肌毒性。
, 百拇医药
本文结果提示降脂治疗不能作为降尿蛋白的主要治疗手段。因本实验观察时间短，病例数少，因此，辛伐他丁是否对难治性肾病综合征患者肾功能有保护作用难下定论，需进一步观察。作者简介：胡华佳 湖南省财贸医院进修医师(长沙 410005)
参考文献
1 Editorial review.Focal and segmental glomerulosclerosis:analogies to atherosclerosis.Kidney Int,1998,54:995～996
2 Grone HJ.Do oxidized lipoproteins contribute to glomerulosclerosis?Kidney Int,1998,54:995～996
3 Gronday SM.Management of hyperlipidemia of kidney disease.Kidney Int,1990,37:847～853
, 百拇医药
4 Diamond JR,Karnovsky MJ.Focal and segmental glomerulosclerosis:Analogies to atherosclerosis.Kidney Int,1988,33:917～924
5 Takemura T,Yosioka K,Aya N,et al.Apolipoproteins and lipoprotein receptors in glomeruli in human kidney disease.Kidney Int,1993,43:918～927
6 Kamana VS,Pai R,Roh DD,et al.Oxidative modification of lowdenisty lipoprotein enhances the murine mesangial cytokines associated with monocyte migration,differentiation and proliferation.Lab Invest,1996,74:1067～1079
, 百拇医药
7 Illingworth DR,Bacon S.Hyperlipidemia effects of HMG-CoA reductase inhibitors in patients with hypercholesterolemia.Am J Cardial,1987,60:33
8 Thomas ME,harris KPG,Ramaswamy C,et al.Simvastatin therapy for hypercholsterolemic patients with nephrotic syndrom or significant proteinuria.Kidney Int,1993,44:1124～1129
9 Rabelink AJ,Hene RJ,ErRelens DW,et al.Effects of simvastatin and cholestyramine on lipoprotein profile in hyperlipidemia of nephrotic syndrome.Lancet,1998,10:1335～1338
(19981211 收稿), http://www.100md.com
单位：湖南医科大学附属第二医院(长沙 410011)
关键词：肾变病综合征；高脂蛋白血症；药物疗法；辛代他丁
湖南医学990344 研究表明，肾脏疾病心血管并发症的产生与脂质代谢紊乱密切相关，而且肾小动脉硬化与动脉粥样硬化在发病机制上有诸多相似之处[1，2]。难治性肾病综合征常合并高脂血症，国内外常用的他丁类降脂药具有肌毒性及肝毒性，而其常规治疗药物如激素及细胞毒药物可增加他丁类药物的肌毒性，细胞毒药物还具有肝毒性。本文观察小剂量辛伐他丁(Simvastatin)对难治性肾病综合征患者脂代谢紊乱的治疗作用。
1 临床资料
1.1 病例选择及分组 本组70例为1996年5月至1998年5月本院住院病人。包括激素依赖型、激素无效型及反复发作型，男42例，女28例，年龄(32.4±14.2)岁。随机分为两组，治疗组39例，对照组31例。两组病人一般情况具可比性。
, 百拇医药
1.2 治疗方法 两组均使用激素加免疫抑制剂治疗，即强的松1 mg/(d.kg)，环磷酰胺每月0.8～1.0 g。治疗组每晚服辛伐他丁5 mg，观察时间为12周。
1.3 主要观察指标 实验前及观察期间每4周查血清尿素氮(BUN)、血肌苷(Cr)、血脂、载脂蛋白，谷丙转氨酶，肌酸磷酸激酶(CPK)及24 h尿蛋白定量。载脂蛋白测定采用联合免疫电泳法；采用上海生化制剂研究所提供的酶制剂测定血清总胆固醇(TC)、甘油三脂(TG)、高密度脂蛋白胆固醇及其亚型(HDLc，HDL2C，HDL3C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDLc)。LDLc采用下列公式计算：
2 结果
2.1 血脂水平变化 治疗后两组TC，TG，LDLc下降，HDLc增高，与治疗前比较差异均有显著性(P<0.05)。对照组治疗后TC，LDLc下降，但不如治疗组下降明显，详见表1。
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表1 两组治疗前后血脂变化情况(mmol/L) 组别
TC
TG
HDLc
HDL2C
HDL3C
LDLc
治疗组
治疗前
6.25±
1.20
2.01±
, http://www.100md.com
0.54
1.34±
0.35
0.35±
0.12
0.91±
0.23
4.44±
1.75
治疗后
4.40±
1.041，2)
1.24±
, 百拇医药
0.441)
1.48±
0.72
0.49±
0.101)
1.08±
0.71
0.65±
0.721，2)
对照组
治疗前
6.54±
, 百拇医药
0.92
2.51±
0.70
1.37±
0.24
0.31±
0.35
1.01±
0.35
5.10±
1.28
治疗后
5.63±
, http://www.100md.com
0.311)
2.02±
0.14
1.35±
0.30
0.36±
0.14
0.98±
0.31
3.65±
2.131)
1)与治疗前比较：P<0.05；2)与对照组治疗后比较：P<0.05
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2.2 血清载脂蛋白浓度变化 治疗组治疗后载脂蛋白A(ApoA1)浓度无变化，载脂蛋白B100(ApoB100)下降，与治疗前比较差异有显著性(P<0.05)，对照组治疗前后差异均无显著性(P>0.05)，见表2。
表2 两组治疗前后血清载脂蛋白浓度变化(g/L) 组 别
n
ApoA1
ApoB100
治疗组
39
治疗前
125.5±30.2
, http://www.100md.com
123.5±29.8
治疗后
133.4±35.2
71.4±12.5
对照组
31
治疗前
140.1±50.3
115.6±24.4
治疗后
134.6±20.0
101.5±34.2
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2.3 其它指标 两组BUN及Cr浓度在治疗前后差异均无显著性(P>0.05)。治疗组和对照组的尿蛋白定量，治疗前和治疗后两组间差异均无显著性(P>0.05)；但两组在治疗后均较治疗前下降(P<0.05)，见表3。治疗前后两组患者血清谷丙转氨酶，CPK水平均无变化。表3 两组治疗前后血清BUN，Cr尿蛋白变化 组 别
n
BUN(mmol/L)
Cr(mmol/L)
尿蛋白(mg/24 h)
治疗组
治疗前
13.5±4.2
204.5±91.4
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4125.6±1240.1
治疗后
14.50±3.6
240.0±7.52
2901.2±990.7
对照组
治疗前
15.6±4.0
252.6±88.1
4761.2±944.0
治疗后
14.8±7.7
, 百拇医药
241.2±65.0
3052.4±786.1
3 讨论
难治性肾病综合征部分可发展为慢性肾功能衰竭(CRF)，而CRF患者死亡的首要原因是心血管并发症。肾病综合征患者合并动脉粥样硬化性心脏病的发病机制中，脂质代谢紊乱占有重要地位，其血脂异常主要表现为TC和LDLc增高，可能与肝脏合成过多的脂蛋白有关[3]，后期可伴有甘油三脂升高。肾脏疾病时脂质代谢紊乱可加速肾小球的硬化。Diamond等[4，5]研究表明高脂蛋白血症及高胆固醇血症时，脂质可沉积在肾小球，加速其毛细血管硬化，脂蛋白可刺激系膜细胞增生，刺激加速肾小球硬化的生长因子的分泌，并可促进基质如胶原等的产生[6]。
ApoA1是HDL的主要载脂蛋白，具有活化卵磷脂胆固醇转换酶(LCAT)的作用，活化的LCAT使游离胆固醇转化为胆固醇脂而成为HDL的核心，并维持HDL的正常结构，ApoA1还是HDL进行胆固醇逆向运转的功能单位。ApoB100是LDL的主要载脂蛋白，在调节周围组织胆固醇代谢中起主要作用，ApoB100尚可刺激平滑肌增生。ApoA1和ApoB100代谢紊乱可导致动脉粥样硬化。他丁类药物是目前国内外使用最多的降脂药物。辛伐他丁是已知的羟甲基戌二酰辅酶A(HMG-GoA)还原酶抑制剂中降血清胆固醇疗效最好的一种[7]，该药的常规口服剂量为10～20 mg/d。本文结果与国外报道相似[8，9]，提示小剂量辛伐他丁可改善难治性肾病综合征患者脂质代谢紊乱，也可避免同时使用激素加免疫抑制剂而增加其肝脏及横纹肌毒性。
, 百拇医药
本文结果提示降脂治疗不能作为降尿蛋白的主要治疗手段。因本实验观察时间短，病例数少，因此，辛伐他丁是否对难治性肾病综合征患者肾功能有保护作用难下定论，需进一步观察。作者简介：胡华佳 湖南省财贸医院进修医师(长沙 410005)
参考文献
1 Editorial review.Focal and segmental glomerulosclerosis:analogies to atherosclerosis.Kidney Int,1998,54:995～996
2 Grone HJ.Do oxidized lipoproteins contribute to glomerulosclerosis?Kidney Int,1998,54:995～996
3 Gronday SM.Management of hyperlipidemia of kidney disease.Kidney Int,1990,37:847～853
, 百拇医药
4 Diamond JR,Karnovsky MJ.Focal and segmental glomerulosclerosis:Analogies to atherosclerosis.Kidney Int,1988,33:917～924
5 Takemura T,Yosioka K,Aya N,et al.Apolipoproteins and lipoprotein receptors in glomeruli in human kidney disease.Kidney Int,1993,43:918～927
6 Kamana VS,Pai R,Roh DD,et al.Oxidative modification of lowdenisty lipoprotein enhances the murine mesangial cytokines associated with monocyte migration,differentiation and proliferation.Lab Invest,1996,74:1067～1079
, 百拇医药
7 Illingworth DR,Bacon S.Hyperlipidemia effects of HMG-CoA reductase inhibitors in patients with hypercholesterolemia.Am J Cardial,1987,60:33
8 Thomas ME,harris KPG,Ramaswamy C,et al.Simvastatin therapy for hypercholsterolemic patients with nephrotic syndrom or significant proteinuria.Kidney Int,1993,44:1124～1129
9 Rabelink AJ,Hene RJ,ErRelens DW,et al.Effects of simvastatin and cholestyramine on lipoprotein profile in hyperlipidemia of nephrotic syndrome.Lancet,1998,10:1335～1338
(19981211 收稿), http://www.100md.com