4-取代氨基-6-苯基嘧啶化合物的合成及抗惊活性
作者：张晓晖 王东辉 陈乃勇 陶成
单位：北京医科大学药学院应用药物研究所，北京100083
关键词：4-取代氨基-6-苯基嘧啶；合成；抗惊活性；构效关系
中国药物化学杂志990308 摘 要 设计合成了14个4-取代氨基-6-苯基嘧啶类化合物.小鼠MES抗惊实验结果表明：所合成的化合物及中间体(Ⅲ)都有不同程度的抗惊活性，其中(Ⅱ9)和(Ⅱ13)抗惊活性最强，甚至超过对照品苯妥英钠.初步推测，4位氨基氮原子上取代基的空间结构对抗惊活性有重要影响.
Synthesis and Preliminary Study of the
Anticon vulsant Activity of
, 百拇医药
4-Substituted Amino-6-Phenylpyrimidines
Zhang Xiaohui,Wang Donghui,Chen Naiyong,Tao Cheng
(Institute of Applied Pharmacy Science,Beijing Medical University,Beijin g 100083)
Abstract On the basis of the anticonvulsive effect of cinnama mides and 3-alkyl-6-aryl-4(3H)-pyrimidinones,fourteen compounds of 4-substituted amino-6-phenylpyrimidines(Ⅱ1～Ⅱ14) have been de signed and synthesized.These compounds and their intermediate (Ⅲ) were tested i n MES on mice.All the compounds were found to show some anticonvulsant activity.Am ong them,compounds (Ⅱ9) and (Ⅱ13) showed strong effects,eve n stronger t han Dilantin sodium.We primarily imagined that the stereo constructure of the su bstituted groups on the N4-atom could be a more important factor for act ivity.
, 百拇医药
Key words 4-substituted amino-6-phenylpyrimidine;synthes is;anticonvulsant activity;structure-activity relationships
在研究桂皮酰胺类化合物和3-烷基-6-苯基-4(3H)-嘧啶酮类化合物抗惊活性构效关系的基础上〔1，2〕，设想将6-苯基-4(3H)-嘧啶酮(Ⅰ)的4位氧原子改变为氮原子进而得到4-氨基-6-苯基嘧啶类化合物(Ⅱ)，保持苯环与嘧啶环共轭体系不变，以不同基团取代氨基上的氢原子，得到脂溶性不同、局部空间结构有差异的不同衍生物，从而可能得到易与受体结合的、抗惊活性强的化合物.
以苯甲酰乙酸乙酯为原料，与硫脲环合生成2-巯基-6-苯基-4-嘧啶酮，再以RaneyNi催化氢解脱去巯基得6-苯基-4(3H)-嘧啶酮(Ⅰ)〔3〕，然后与三氯氧磷反应得4-氯-6-苯基嘧啶(Ⅲ).将(Ⅲ)分别与不同的胺反应〔4〕，即得4-取代氨基-6-苯基嘧啶类化合物(Ⅱ1)～(Ⅱ14).合成路线见图1.
Fig.1 The route of synthesis
, http://www.100md.com
1 实验部分
化合物熔点均未经校正.1H-NMR谱用JEOLFX-90Q型核磁共振仪测定，以TMS或DSS为内标.元素分析由北京医科大学药学院分析测试中心测定.
6-苯基-4(3H)-嘧啶酮(Ⅰ)按文献〔3〕方法制备.4-氯-6-苯基嘧啶(Ⅲ)按文献〔4〕方法制备.
1.1 4-仲丁胺基-6-苯基嘧啶(Ⅱ9)的合成
化合物(Ⅲ)2.0g，仲丁胺1.54g，乙醇50mL，加热回流反应15h(TLC跟踪).将反应液倒入50mL水中，以氯仿20mL×4提取，提取液用无水硫酸镁干燥，过夜.滤去干燥剂，蒸除氯仿，得黄色固体，加30mL甲醇溶解固体，活性炭脱色，蒸除甲醇得(Ⅱ9)粗品2.3g,mp100～102℃.粗品以环己烷重结晶得(Ⅱ9)白色结晶2.1g，mp103～104℃.
, http://www.100md.com
化合物(Ⅱ4)，(Ⅱ10)及(Ⅱ14)以类似方法合成.
1.2 4-苯胺基-6-苯基嘧啶(Ⅱ12)的合成
化合物(Ⅲ)2.0g，苯胺1.95g与二氧六环加热回流，15h后停止反应，放冷.滤出析出的沉淀，以2mol/L氢氧化钠溶液微热浸泡，得白色粉末，过滤，水洗，干燥后得(Ⅱ12)2.0g,再用乙醇重结晶，mp187～188℃.化合物(Ⅱ13)用类似方法合成.
1.3 4-氨基-6-苯基嘧啶(Ⅱ1)的合成
将3.0g化合物(Ⅲ)和50mL乙醇置加压釜中，冰盐浴冷却下通入氨气0.5h，关闭加压釜，置油浴中慢慢升温至60℃，保持60℃反应36h，放冷.滤出析出的黄色结晶，用乙醇-氯仿重结晶，得(Ⅱ1)2.0g,mp229～231℃，收率：74.3%.
, http://www.100md.com
2 结果与讨论
a.新合成的7个化合物的理化常数及波谱数据见表1.
Tab.1 Physical and spectral data of compounds synt hesized
Compd.
NR1R2
mp/℃
(solvent)
Yield/%
Formula①
1H-NMR(CDCl3)δ
, 百拇医药
Ⅱ1
NH2
229～231
(C2H5OH～CHCl3)
74.3
C10H9N3
4.92(br,1H,NH2)，6.80(d,1H,5-H)，7.52(t,3H,ArH),8.00(m,2H,ArH)，8.68(s,1H，2-H)
Ⅱ4
, 百拇医药
NHC3H7-n
74～75
(cyclohexane-
petro.ether)
71.4
C13H15N3
1.00(t,3H,CH3),1.68(m,2H,CH2),3.36(q,2H,NCH2)，5.36(br,1H,NH),6.72(d,1H,5-H)，7.52(t,3H,ArH),8.45(m,2H,ArH)，8.68(s,1H,2-H)
, http://www.100md.com
Ⅱ9
NHC4H9-sec
103～104
(hexane)
88.2
C14H17N3
1.00(t,3H,CH3),1.25(d,3H,CH3)，1.60(m,2H,CH2)，3.92(m,1H,
CH)，5.16(br,1H,NH)，6.72(d,1H,5-H)，7.52(t,3H,ArH)，8.02(m,2H,ArH),8.68(s,1H,2-H)
, 百拇医药
Ⅱ10
NHC4H9-i
98～99
(cyclohexane-
petro.ether)
72.6
C14H17N3
1.00(s,3H，CH3)，1.08(s，3H,CH3)，2.00(m,1H,CH)，3.24(t,2H,CH2)，5.36(br,1H,NH)，6.76(d,1H,5-H),7.56(t,3H,ArH)，8.08(m,2H,ArH)，8.72(s,1H,2-H)
, 百拇医药
Ⅱ12
NHC6H5
187～188
(C2H5OH)
70
C16H13N3
7.20(s,1H，5-H)，7.48(m，8H,ArH)，7.96(m,3H,ArH+NH)，8.00(m，2H，ArH，afterD2Oexchanging),8.80(s,1H,2-H)
(tobecontinued)
, 百拇医药
(ContinuedTab.1) Compd.
NR1R2
mp/℃
(solvent)
Yield/%
Formula①
1H-NMR(CDCl3)δ
Ⅱ13
NHCH2C6H5
165～166
, 百拇医药
(C2H5OH-CHCl3)
70.2
C17H15N3
4.64(d,2H，CH2)，5.88(br,1H,NH),6.76(s,1H,5-H),7.40(m,8H,ArH),8.02(m,2H,ArH),8.40(s,1H,2-H)
Ⅱ14
94～96
(petro.ether)
, http://www.100md.com
79.7
C15H17N3
1.68(m,6H，3×CH2)，3.72(m，4H,2×CH2)，6.92(d,1H,5-H)，7.48(t,3H,ArH)，8.04(m,2H,ArH)，8.72(d,1H,2-H)
①Elemental analysis for C H N of all the compounds were within±0.4% of the theoretical values
b.将所合成的化合物用小鼠进行最大电休克发作实验(MES)〔5〕，按Weil氏法计算抗惊作用ED50值.前文〔3〕曾设计合成的7个4-烃氨基-6-苯基嘧啶化合物及2个盐酸盐的抗惊活性比以前合成的3-烷基-6-芳基-4(3H)-嘧啶酮类化合物抗惊活性有较大的提高，为便于分析比较此类化合物的化学结构与抗惊活性的关系，特将上述14个化合物的抗惊活性列于表2中.Tab.2 The anticonvulsant effects on mice
Compd.
, 百拇医药
NR1R2
MESED50①
Compd.
NR1R2
MES ED50①
mg.kg-1
mmol.kg-1
mg.kg-1
mmol.kg-1
, 百拇医药
Ⅱ1
NH2
54.52
0.319
Ⅱ9
NHC4H9-sec
7.43
0.0327
Ⅱ2
N(CH3)2
118.9
, 百拇医药
0.597
Ⅱ10
NHC4H9-i
32.42
0.143
Ⅱ3
N(C2H5)2.HCl
30.8
0.117
Ⅱ11
, http://www.100md.com
178.0
0.703
Ⅱ4
NC3H7-n
38.55
0.181
Ⅱ12
NH6H5
64.84
0.262
Ⅱ5
, http://www.100md.com
NHC3H7-i
27.30
0.128
Ⅱ13
NHCH2C6H5
8.84
0.0339
Ⅱ6
35.4
0.168
, 百拇医药
Ⅱ14
70.7
0.296
Ⅱ7
NHCH2CCH
32.4
0.155
Ⅱ8
NHC4H9-n
, 百拇医药
70.7
0.311
Ⅲ
—Cl
5 4.52
0.286
①Control:sodium 5,5-diphenyl hydantoinate ED50 14.0 mg.kg-1，0.051 mmol.kg-1 c.从表2结果可以看出：所合成的14个4-取代氨基-6-苯基嘧啶类化合物及中间体(Ⅲ)都有不同程度的抗惊活性，其中(Ⅱ9)和(Ⅱ13)抗惊活性最强，甚至超过对照品苯妥英钠，值得进行更深入的实验研究.由3～4个碳原子组成的小分子胺生成的4-取代氨基-6-苯基嘧啶类化合物一般具有较强的抗惊活性，其中带有支链的胺较直链胺的取代衍生物活性强，如(Ⅱ9)和(Ⅱ10)都比(Ⅱ8)抗惊活性强，(Ⅱ5)比(Ⅱ4)活性强.比较含4个碳原子的取代氨基嘧啶化合物(Ⅱ8)，(Ⅱ9)及(Ⅱ10)可以看出：连接到氮上的碳原子带有支链时(氮原子上为仲丁基取代)，抗惊活性明显增强，因而推测，氮原子上取代基的脂溶性可能不是影响抗惊活性的主要因素，其空间结构可能起更重要的作用，化合物(Ⅱ9)可能更适合受体的空间结构.比较化合物(Ⅱ11)，(Ⅱ12)和(Ⅱ13)，也可以看出氮原子上取代基的空间结构对于抗惊活性有比较重要的影响.
, 百拇医药
张晓晖：通讯联系人
王东辉 陈乃勇：北京医科大学药物化学86级、85级学生；
陶成：北京医科大学基础医学院药理系
参考文献
1 张晓晖,肖燕，李仁利，等.3-烷基-6-芳基-4(3H)-嘧啶酮的合成及抗惊活性的初步研究.中国医药工业杂志，1989,20(11)：494～497
2 张晓晖,李仁利，蔡孟深.桂皮酰胺类及其类似物的化学结构与生理活性的关系1.北京医学院学报，1980，12(2)：83～90
3 张晓晖,陈乃勇，管作武，等.4-烃氨基-6-苯基嘧啶类化合物的合成及抗惊活性的初步研究.北京医科大学学报，1992，24(1)：67～68
4 De Angelis GG,Hess Hans JE.Arylpyrimidines-inhibitors of platelet aggregation and bronchodilators,US Patent 3908012.1975
5 裴印权，刘春刚，宋春玲，等.桂皮酰哌啶(7306)和对氯桂皮酰哌啶(7302)的中枢神经系统药理作用.北京医学院学报，1979,11(4):234～238
收稿日期:1999-05-11, http://www.100md.com
单位：北京医科大学药学院应用药物研究所，北京100083
关键词：4-取代氨基-6-苯基嘧啶；合成；抗惊活性；构效关系
中国药物化学杂志990308 摘 要 设计合成了14个4-取代氨基-6-苯基嘧啶类化合物.小鼠MES抗惊实验结果表明：所合成的化合物及中间体(Ⅲ)都有不同程度的抗惊活性，其中(Ⅱ9)和(Ⅱ13)抗惊活性最强，甚至超过对照品苯妥英钠.初步推测，4位氨基氮原子上取代基的空间结构对抗惊活性有重要影响.
Synthesis and Preliminary Study of the
Anticon vulsant Activity of
, 百拇医药
4-Substituted Amino-6-Phenylpyrimidines
Zhang Xiaohui,Wang Donghui,Chen Naiyong,Tao Cheng
(Institute of Applied Pharmacy Science,Beijing Medical University,Beijin g 100083)
Abstract On the basis of the anticonvulsive effect of cinnama mides and 3-alkyl-6-aryl-4(3H)-pyrimidinones,fourteen compounds of 4-substituted amino-6-phenylpyrimidines(Ⅱ1～Ⅱ14) have been de signed and synthesized.These compounds and their intermediate (Ⅲ) were tested i n MES on mice.All the compounds were found to show some anticonvulsant activity.Am ong them,compounds (Ⅱ9) and (Ⅱ13) showed strong effects,eve n stronger t han Dilantin sodium.We primarily imagined that the stereo constructure of the su bstituted groups on the N4-atom could be a more important factor for act ivity.
, 百拇医药
Key words 4-substituted amino-6-phenylpyrimidine;synthes is;anticonvulsant activity;structure-activity relationships
在研究桂皮酰胺类化合物和3-烷基-6-苯基-4(3H)-嘧啶酮类化合物抗惊活性构效关系的基础上〔1，2〕，设想将6-苯基-4(3H)-嘧啶酮(Ⅰ)的4位氧原子改变为氮原子进而得到4-氨基-6-苯基嘧啶类化合物(Ⅱ)，保持苯环与嘧啶环共轭体系不变，以不同基团取代氨基上的氢原子，得到脂溶性不同、局部空间结构有差异的不同衍生物，从而可能得到易与受体结合的、抗惊活性强的化合物.
以苯甲酰乙酸乙酯为原料，与硫脲环合生成2-巯基-6-苯基-4-嘧啶酮，再以RaneyNi催化氢解脱去巯基得6-苯基-4(3H)-嘧啶酮(Ⅰ)〔3〕，然后与三氯氧磷反应得4-氯-6-苯基嘧啶(Ⅲ).将(Ⅲ)分别与不同的胺反应〔4〕，即得4-取代氨基-6-苯基嘧啶类化合物(Ⅱ1)～(Ⅱ14).合成路线见图1.
Fig.1 The route of synthesis, http://www.100md.com
1 实验部分
化合物熔点均未经校正.1H-NMR谱用JEOLFX-90Q型核磁共振仪测定，以TMS或DSS为内标.元素分析由北京医科大学药学院分析测试中心测定.
6-苯基-4(3H)-嘧啶酮(Ⅰ)按文献〔3〕方法制备.4-氯-6-苯基嘧啶(Ⅲ)按文献〔4〕方法制备.
1.1 4-仲丁胺基-6-苯基嘧啶(Ⅱ9)的合成
化合物(Ⅲ)2.0g，仲丁胺1.54g，乙醇50mL，加热回流反应15h(TLC跟踪).将反应液倒入50mL水中，以氯仿20mL×4提取，提取液用无水硫酸镁干燥，过夜.滤去干燥剂，蒸除氯仿，得黄色固体，加30mL甲醇溶解固体，活性炭脱色，蒸除甲醇得(Ⅱ9)粗品2.3g,mp100～102℃.粗品以环己烷重结晶得(Ⅱ9)白色结晶2.1g，mp103～104℃.
, http://www.100md.com
化合物(Ⅱ4)，(Ⅱ10)及(Ⅱ14)以类似方法合成.
1.2 4-苯胺基-6-苯基嘧啶(Ⅱ12)的合成
化合物(Ⅲ)2.0g，苯胺1.95g与二氧六环加热回流，15h后停止反应，放冷.滤出析出的沉淀，以2mol/L氢氧化钠溶液微热浸泡，得白色粉末，过滤，水洗，干燥后得(Ⅱ12)2.0g,再用乙醇重结晶，mp187～188℃.化合物(Ⅱ13)用类似方法合成.
1.3 4-氨基-6-苯基嘧啶(Ⅱ1)的合成
将3.0g化合物(Ⅲ)和50mL乙醇置加压釜中，冰盐浴冷却下通入氨气0.5h，关闭加压釜，置油浴中慢慢升温至60℃，保持60℃反应36h，放冷.滤出析出的黄色结晶，用乙醇-氯仿重结晶，得(Ⅱ1)2.0g,mp229～231℃，收率：74.3%.
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2 结果与讨论
a.新合成的7个化合物的理化常数及波谱数据见表1.
Tab.1 Physical and spectral data of compounds synt hesized
Compd.NR1R2
mp/℃
(solvent)
Yield/%
Formula①
1H-NMR(CDCl3)δ
, 百拇医药
Ⅱ1
NH2
229～231
(C2H5OH～CHCl3)
74.3
C10H9N3
4.92(br,1H,NH2)，6.80(d,1H,5-H)，7.52(t,3H,ArH),8.00(m,2H,ArH)，8.68(s,1H，2-H)
Ⅱ4
, 百拇医药
NHC3H7-n
74～75
(cyclohexane-
petro.ether)
71.4
C13H15N3
1.00(t,3H,CH3),1.68(m,2H,CH2),3.36(q,2H,NCH2)，5.36(br,1H,NH),6.72(d,1H,5-H)，7.52(t,3H,ArH),8.45(m,2H,ArH)，8.68(s,1H,2-H)
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Ⅱ9
NHC4H9-sec
103～104
(hexane)
88.2
C14H17N3
1.00(t,3H,CH3),1.25(d,3H,CH3)，1.60(m,2H,CH2)，3.92(m,1H,
CH)，5.16(br,1H,NH)，6.72(d,1H,5-H)，7.52(t,3H,ArH)，8.02(m,2H,ArH),8.68(s,1H,2-H), 百拇医药
Ⅱ10
NHC4H9-i
98～99
(cyclohexane-
petro.ether)
72.6
C14H17N3
1.00(s,3H，CH3)，1.08(s，3H,CH3)，2.00(m,1H,
CH)，3.24(t,2H,CH2)，5.36(br,1H,NH)，6.76(d,1H,5-H),7.56(t,3H,ArH)，8.08(m,2H,ArH)，8.72(s,1H,2-H), 百拇医药
Ⅱ12
NHC6H5
187～188
(C2H5OH)
70
C16H13N3
7.20(s,1H，5-H)，7.48(m，8H,ArH)，7.96(m,3H,ArH+NH)，8.00(m，2H，ArH，afterD2Oexchanging),8.80(s,1H,2-H)
(tobecontinued)
, 百拇医药
(ContinuedTab.1) Compd.
NR1R2
mp/℃
(solvent)
Yield/%
Formula①
1H-NMR(CDCl3)δ
Ⅱ13
NHCH2C6H5
165～166
, 百拇医药
(C2H5OH-CHCl3)
70.2
C17H15N3
4.64(d,2H，CH2)，5.88(br,1H,NH),6.76(s,1H,5-H),7.40(m,8H,ArH),8.02(m,2H,ArH),8.40(s,1H,2-H)
Ⅱ14
94～96
(petro.ether)
, http://www.100md.com
79.7
C15H17N3
1.68(m,6H，3×CH2)，3.72(m，4H,2×CH2)，6.92(d,1H,5-H)，7.48(t,3H,ArH)，8.04(m,2H,ArH)，8.72(d,1H,2-H)
①Elemental analysis for C H N of all the compounds were within±0.4% of the theoretical values
b.将所合成的化合物用小鼠进行最大电休克发作实验(MES)〔5〕，按Weil氏法计算抗惊作用ED50值.前文〔3〕曾设计合成的7个4-烃氨基-6-苯基嘧啶化合物及2个盐酸盐的抗惊活性比以前合成的3-烷基-6-芳基-4(3H)-嘧啶酮类化合物抗惊活性有较大的提高，为便于分析比较此类化合物的化学结构与抗惊活性的关系，特将上述14个化合物的抗惊活性列于表2中.Tab.2 The anticonvulsant effects on mice
Compd., 百拇医药
NR1R2
MESED50①
Compd.
NR1R2
MES ED50①
mg.kg-1
mmol.kg-1
mg.kg-1
mmol.kg-1
, 百拇医药
Ⅱ1
NH2
54.52
0.319
Ⅱ9
NHC4H9-sec
7.43
0.0327
Ⅱ2
N(CH3)2
118.9
, 百拇医药
0.597
Ⅱ10
NHC4H9-i
32.42
0.143
Ⅱ3
N(C2H5)2.HCl
30.8
0.117
Ⅱ11
, http://www.100md.com
178.0
0.703
Ⅱ4
NC3H7-n
38.55
0.181
Ⅱ12
NH6H5
64.84
0.262
Ⅱ5
, http://www.100md.com
NHC3H7-i
27.30
0.128
Ⅱ13
NHCH2C6H5
8.84
0.0339
Ⅱ6
35.4
0.168
, 百拇医药
Ⅱ14
70.7
0.296
Ⅱ7
NHCH2C
CH32.4
0.155
Ⅱ8
NHC4H9-n
, 百拇医药
70.7
0.311
Ⅲ
—Cl
5 4.52
0.286
①Control:sodium 5,5-diphenyl hydantoinate ED50 14.0 mg.kg-1，0.051 mmol.kg-1 c.从表2结果可以看出：所合成的14个4-取代氨基-6-苯基嘧啶类化合物及中间体(Ⅲ)都有不同程度的抗惊活性，其中(Ⅱ9)和(Ⅱ13)抗惊活性最强，甚至超过对照品苯妥英钠，值得进行更深入的实验研究.由3～4个碳原子组成的小分子胺生成的4-取代氨基-6-苯基嘧啶类化合物一般具有较强的抗惊活性，其中带有支链的胺较直链胺的取代衍生物活性强，如(Ⅱ9)和(Ⅱ10)都比(Ⅱ8)抗惊活性强，(Ⅱ5)比(Ⅱ4)活性强.比较含4个碳原子的取代氨基嘧啶化合物(Ⅱ8)，(Ⅱ9)及(Ⅱ10)可以看出：连接到氮上的碳原子带有支链时(氮原子上为仲丁基取代)，抗惊活性明显增强，因而推测，氮原子上取代基的脂溶性可能不是影响抗惊活性的主要因素，其空间结构可能起更重要的作用，化合物(Ⅱ9)可能更适合受体的空间结构.比较化合物(Ⅱ11)，(Ⅱ12)和(Ⅱ13)，也可以看出氮原子上取代基的空间结构对于抗惊活性有比较重要的影响.
, 百拇医药
张晓晖：通讯联系人
王东辉 陈乃勇：北京医科大学药物化学86级、85级学生；
陶成：北京医科大学基础医学院药理系
参考文献
1 张晓晖,肖燕，李仁利，等.3-烷基-6-芳基-4(3H)-嘧啶酮的合成及抗惊活性的初步研究.中国医药工业杂志，1989,20(11)：494～497
2 张晓晖,李仁利，蔡孟深.桂皮酰胺类及其类似物的化学结构与生理活性的关系1.北京医学院学报，1980，12(2)：83～90
3 张晓晖,陈乃勇，管作武，等.4-烃氨基-6-苯基嘧啶类化合物的合成及抗惊活性的初步研究.北京医科大学学报，1992，24(1)：67～68
4 De Angelis GG,Hess Hans JE.Arylpyrimidines-inhibitors of platelet aggregation and bronchodilators,US Patent 3908012.1975
5 裴印权，刘春刚，宋春玲，等.桂皮酰哌啶(7306)和对氯桂皮酰哌啶(7302)的中枢神经系统药理作用.北京医学院学报，1979,11(4):234～238
收稿日期:1999-05-11, http://www.100md.com