以异环磷酰胺为主的化疗方案治疗晚期非小细胞肺癌的临床研究
作者：李宇清 江素华 周涛 朱全胜 梁惠珍
单位：李宇清 江素华 周涛 广州医学院第二附属医院，广州 510260；朱全胜 梁惠珍 中山医科大学病理教研室，广州 510080
关键词：异环磷酰胺；肺癌；化疗；疗效；毒性反应
广州医学院学报990317 中图分类号 R734.205
异环磷酰胺(IFO)是一种烷化剂类抗癌药物。近年来的实验研究和临床应用结果表明，异环磷酰胺以单一药物或联合化疗方式已用于多种恶性肿瘤治疗，并取得明显疗效。其化疗所产生的毒性反应，可以通过有效的预防或治疗措施加以避免，并控制在患者可以耐受的范围内。
1 资料和方法
1.1 临床资料
, http://www.100md.com
1995年1月～1997年12月期间在我院肿瘤科住院的晚期肺癌患者60例，分两组。IFO治疗组32例，其中男性20例，女性12例，年龄32～73岁。鳞癌15例，腺癌(包括肺泡细胞癌)17例。32例中，初次治疗18例，既往化疗后病情进展9例，放疗后复发并远处转移5例。临床分期Ⅲb期15例，Ⅳ期7例，均无手术治疗条件，其中合并上腔静脉综合征5例，合并癌性胸水9例。ECOG评分0分8例，1分14例，2分7例，3分3例。对照组用CAP方案治疗28例，其中男性17例，女性11例，年龄30～75岁。鳞癌13例，腺癌9例，大细胞癌6例。ECOG评分0分7例，1分12例，2分7例，3分2例。所有病例均经病理确诊。
1.2 治疗方案
IFO治疗组：ICE方案：IFO 2.0g/m2，第1～3天用，静滴；卡铂350mg/m2，第1天用或顺铂30～50mg/d，第1～3天用，静滴；鬼臼乙叉甙100mg，第1～3天用，静滴。MIP方案：丝裂霉素6mg/m2，第1天用，静注；IFO 2.0g/m2，第1～3天用，静滴；顺铂30～50mg/d，第1～3天用，静滴。上述各方案均同时使用巯乙磺酸钠(美斯钠，MESNA)，同时给予水化、碱化尿液以防止出血性膀胱炎和预防肾毒性。CAP方案组：环磷酰胺600mg/m2，静注，第1天；阿霉素30～40mg/m2，静注，第1天；顺铂30～50mg/d，第1～3天用，静滴。各方案均为四周作一周期，治疗二周期以上方予评价。各方案化疗前给予止呕药物格尼西酮(商品名康泉，kytril)和地塞米松。
, 百拇医药
2 结果
2.1 疗效标准 按WHO制定的疗效标准，分完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、无变化(NC)、病情进展(PD)四种结果评价。毒性反应按WHO制定的标准分0～Ⅳ度评价。
2.2 疗效 IFO组总有效率为37.5%，CAP组总有效率为28.6%。见表1。
表1 疗效观察 分组
组织类型
例数
CR
PR
NC
PD
, 百拇医药
CR+PR(%)
P值
IFO组
鳞癌
15
1
6
6
2
腺癌
17
0
5
10
, 百拇医药
2
12(37.5)
CAP组
鳞癌
13
0
4
7
2
>0.05
腺癌
9
0
3
, http://www.100md.com
4
2
8(28.6)
大细胞癌
6
0
1
2
3
2.3 毒性反应
2.3.1 胃肠道毒性 胃肠道反应总发生率、Ⅱ度以上、Ⅲ度以上发生率IFO组和CAP组分别为93.8%、96.4%，68.8%、89.5%，12.5%、78.6%。Ⅱ度以上胃肠道反应发生率两组比较差异无统计学意义(P>0.05)，但Ⅲ度以上发生率两组的差异有统计学意义(P<0.001) 。见表2。表2 胃肠道毒性观察 分组
, http://www.100md.com
例数
毒性分级
0(%)
1(%)
Ⅱ(%)
Ⅲ(%)
Ⅳ(%)
IFO组
32
2(6.3)
8(25.0)
18(56.3)
2(6.3)
, 百拇医药
2(6.3)
CAP组
28
1(3.6)
2(7.1)
3(10.7)
18(64.3)
4(14.3)
2.3.2 血液学毒性 IFO主要对白细胞及血红蛋白产生影响。白细胞、血红蛋白、血小板抑制Ⅱ度以上发生率IFO组分别为56.3%、62.5%、15.6%，CAP组分别为64.3%、57.1%、53.6%，Ⅱ度以上白细胞、血红蛋白毒性两组差异无统计学意义(P>0.05),但Ⅱ度以上血小板毒性两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。
, http://www.100md.com
表3 血液学毒性观察 类型
分组
例数
毒性分级
0(%)
I(%)
Ⅱ(%)
Ⅲ(%)
Ⅳ(%)
WBC
IFO组
32
12(37.5)
, http://www.100md.com
2(6.3)
12(37.5)
4(12.5)
2(6.3)
CAP组
28
6(21.4)
4(14.3)
11(39.3)
4(14.3)
3(10.7)
HB
, 百拇医药 IFO组
32
10(31.3)
2(6.3)
8(25)
10(31.3)
2(6.3)
CAP组
28
7(25.0)
5(17.9)
7(25.0)
5(17.8)
, 百拇医药
4(14.3)
PLT
IFO组
32
25(78.0)
2(6.3)
3(9.4)
0
2(6.3)
CAP组
28
9(32.1)
4(14.3)
, 百拇医药
9(32.1)
5(17.8)
1(3.6)
以上结果均采用χ2检验。
2.3.3 其它毒性反应 IFO组脱发9例，一过性镜下血尿4例，无一例出现肉眼血尿，无一例发生化疗相关死亡。无一例出现严重的肝肾功能损害。CAP组脱发28例，出现心悸9例。
3 讨论
3.1 无手术治疗或放射治疗条件的非小细胞肺癌均为化学治疗的适应症，而对于局部并发症如上腔静脉综合征，癌性胸膜炎等的姑息性化疗，也可缓解症状。异环磷酰胺属烷化剂类抗癌药物，其作用与环磷酰胺相似，即其作用(细胞亲核中心的烷基化)在于激活磷酸异恶唑环(C4上的羟基化)，从而干扰DNA的合成。它们的药动学不同点在于异环磷酰胺的代谢产物4-羟基异环磷酰胺的抗肿瘤作用比环磷酰胺的代谢产物4-羟基环磷酰胺强。其血清半衰期较长，介于4～8小时左右，因此其抗瘤作用较环磷酰胺更强。
, http://www.100md.com
3.2 对于非小细胞肺癌，单用异环磷酰胺或使用以异环磷酰胺为主的联合化疗方案都是有效的，但是联合化疗在缓解率和耐受量方面均占优势[1]。文献显示，鬼臼乙叉甙(Vp-16)，顺氯氨铂(DDP)，碳铂(CBP)，阿霉素(ADM)，丝裂霉素(MMC)，长春花碱酰胺(VDS)均可为主要配伍药物[2]。资料表明，化疗总有效率为30%～40%，其中完全缓解率占所有缓解病例的10%[3]。有人认为，异环磷酰胺加Vp-16联合的方案化疗耐受性较好[4]。本组病例中，总近期有效率为37.5%，与刘魁凤[7]、翁丽丽[8]分别报道的37.5%和35.7%相近，高于传统的CAP方案化疗有效率28.6%，但两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。结果表明，以异环磷胺为主的化疗方案对晚期非小细胞肺癌的疗效较佳，有利于缓解症状和延缓肿瘤的发展。有必要进一步开展远期疗效的观察。
3.3 异环磷酰胺具有良好的全身及局部安全性和耐受性[5]。其主要毒副作用包括有恶心、呕吐、脱发、骨髓损害伴白细胞及血小板减少、免疫抑制、膀胱炎、垂体功能障碍等。但是如果给予适当的预防措施及辅助治疗，这些症状是可控制的和可恢复的。本文病例中，胃肠道毒性的发生率为93.8%、96.4%，Ⅱ度以上和Ⅲ度以上发生率IFO组和CAP组分别为68.8%、89.5%，12.5%、78.6%，其中Ⅱ度以上发生率两组的差异无统计学意义(P>0.05)，而Ⅲ度以上差异有统计学意义(P<0.001)。但IFO致呕作用尚与顺铂、碳铂、阿霉素和Vp-16有关。骨髓抑制是异环磷酰胺的另一主要毒副反应，以白细胞减少最为常见[6]，多在用药后8～14天达到最低点，但一般用药后18～25天即可恢复，血小板减少则不常出现。而骨髓抑制作用CAP组较为严重，其中Ⅱ度以上白细胞和血红蛋白减少率两组差异无统计学意义(P>0.05)，但血小板毒性两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。由于同时使用粘膜保护剂-巯乙磺酸钠(MESNA)，辅以水化、碱化尿液等措施，显著降低膀胱炎的发生率和严重性，并可预防肾毒性。本组病例中出现一过性镜下血尿的比例为12.5%，化疗完成后不治而愈，并无一例出现肉眼血尿，无一例出现肾功能损害。由此可见，异环磷酰胺的膀胱和肾脏的毒性反应是完全可以避免的。
, 百拇医药
参考文献
1 Ardizzoni A,Addamo GF,Baldini E,et al.Mitomycin-ifosfamide-cisplatinum(MIP) vs MIP-interferon vs cisplatinum-carboplatin in metastatic non-small-cell lung cancer:a FONICAP randomised phase Ⅱ study.Italian Lung Cancer Task Force,Br J Cancer,1995;71(1):115～119
2 Crino L.Chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer.The experience of Italian Cooperative Groups. Ann Oncol,1995;6(3):45～47
, 百拇医药
3 Mencoboni M,Lerza R,Castello G,et al.Feasibility and toxicity of combination chemotherapy with ifosfamide,vinorelbine,cisplatin versus ifosfamide,vinorelbine in patients with advanced non small cell lung cancer.Anticancer Res,1997;17(4):2795～2798
4 Drings P.Chemotherapy of non-small cell bronchial cancer with ifosfamide in combination with cisplatin,etoposide or vindesine.Onkologie,1988;11(4):47～56
5 Caron HN,Abeling N,van Gennip A,et al.Hyperaminoaciduria identifies patients at risk of developing renal tubular toxicity associated with ifosfamide and platinate containing regimens.Med Pediatr Oncol,1992;20(1):42～47
, 百拇医药
6 Miller VA,Rigas JR,Pisters KM,et al.Ifostamide plus high-dose cisplatin in patients with non-small cell lung cancer previously treated with chemotherapy Am J Clin Oncol,1995;18(4):303～306
7 刘魁凤，商谊，林忠.异环磷酰胺联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌的初步临床报告.癌症，1996；15(6)：465～466
8 翁丽丽.异环磷酰胺为主联合化疗方案治疗晚期非小细胞肺癌28例疗效观察.河南肿瘤学杂志，1997；10(4)：273～274
(收稿：1999-04-01), 百拇医药
单位：李宇清 江素华 周涛 广州医学院第二附属医院，广州 510260；朱全胜 梁惠珍 中山医科大学病理教研室，广州 510080
关键词：异环磷酰胺；肺癌；化疗；疗效；毒性反应
广州医学院学报990317 中图分类号 R734.205
异环磷酰胺(IFO)是一种烷化剂类抗癌药物。近年来的实验研究和临床应用结果表明，异环磷酰胺以单一药物或联合化疗方式已用于多种恶性肿瘤治疗，并取得明显疗效。其化疗所产生的毒性反应，可以通过有效的预防或治疗措施加以避免，并控制在患者可以耐受的范围内。
1 资料和方法
1.1 临床资料
, http://www.100md.com
1995年1月～1997年12月期间在我院肿瘤科住院的晚期肺癌患者60例，分两组。IFO治疗组32例，其中男性20例，女性12例，年龄32～73岁。鳞癌15例，腺癌(包括肺泡细胞癌)17例。32例中，初次治疗18例，既往化疗后病情进展9例，放疗后复发并远处转移5例。临床分期Ⅲb期15例，Ⅳ期7例，均无手术治疗条件，其中合并上腔静脉综合征5例，合并癌性胸水9例。ECOG评分0分8例，1分14例，2分7例，3分3例。对照组用CAP方案治疗28例，其中男性17例，女性11例，年龄30～75岁。鳞癌13例，腺癌9例，大细胞癌6例。ECOG评分0分7例，1分12例，2分7例，3分2例。所有病例均经病理确诊。
1.2 治疗方案
IFO治疗组：ICE方案：IFO 2.0g/m2，第1～3天用，静滴；卡铂350mg/m2，第1天用或顺铂30～50mg/d，第1～3天用，静滴；鬼臼乙叉甙100mg，第1～3天用，静滴。MIP方案：丝裂霉素6mg/m2，第1天用，静注；IFO 2.0g/m2，第1～3天用，静滴；顺铂30～50mg/d，第1～3天用，静滴。上述各方案均同时使用巯乙磺酸钠(美斯钠，MESNA)，同时给予水化、碱化尿液以防止出血性膀胱炎和预防肾毒性。CAP方案组：环磷酰胺600mg/m2，静注，第1天；阿霉素30～40mg/m2，静注，第1天；顺铂30～50mg/d，第1～3天用，静滴。各方案均为四周作一周期，治疗二周期以上方予评价。各方案化疗前给予止呕药物格尼西酮(商品名康泉，kytril)和地塞米松。
, 百拇医药
2 结果
2.1 疗效标准 按WHO制定的疗效标准，分完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、无变化(NC)、病情进展(PD)四种结果评价。毒性反应按WHO制定的标准分0～Ⅳ度评价。
2.2 疗效 IFO组总有效率为37.5%，CAP组总有效率为28.6%。见表1。
表1 疗效观察 分组
组织类型
例数
CR
PR
NC
PD
, 百拇医药
CR+PR(%)
P值
IFO组
鳞癌
15
1
6
6
2
腺癌
17
0
5
10
, 百拇医药
2
12(37.5)
CAP组
鳞癌
13
0
4
7
2
>0.05
腺癌
9
0
3
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4
2
8(28.6)
大细胞癌
6
0
1
2
3
2.3 毒性反应
2.3.1 胃肠道毒性 胃肠道反应总发生率、Ⅱ度以上、Ⅲ度以上发生率IFO组和CAP组分别为93.8%、96.4%，68.8%、89.5%，12.5%、78.6%。Ⅱ度以上胃肠道反应发生率两组比较差异无统计学意义(P>0.05)，但Ⅲ度以上发生率两组的差异有统计学意义(P<0.001) 。见表2。表2 胃肠道毒性观察 分组
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例数
毒性分级
0(%)
1(%)
Ⅱ(%)
Ⅲ(%)
Ⅳ(%)
IFO组
32
2(6.3)
8(25.0)
18(56.3)
2(6.3)
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2(6.3)
CAP组
28
1(3.6)
2(7.1)
3(10.7)
18(64.3)
4(14.3)
2.3.2 血液学毒性 IFO主要对白细胞及血红蛋白产生影响。白细胞、血红蛋白、血小板抑制Ⅱ度以上发生率IFO组分别为56.3%、62.5%、15.6%，CAP组分别为64.3%、57.1%、53.6%，Ⅱ度以上白细胞、血红蛋白毒性两组差异无统计学意义(P>0.05),但Ⅱ度以上血小板毒性两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。
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表3 血液学毒性观察 类型
分组
例数
毒性分级
0(%)
I(%)
Ⅱ(%)
Ⅲ(%)
Ⅳ(%)
WBC
IFO组
32
12(37.5)
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2(6.3)
12(37.5)
4(12.5)
2(6.3)
CAP组
28
6(21.4)
4(14.3)
11(39.3)
4(14.3)
3(10.7)
HB
, 百拇医药 IFO组
32
10(31.3)
2(6.3)
8(25)
10(31.3)
2(6.3)
CAP组
28
7(25.0)
5(17.9)
7(25.0)
5(17.8)
, 百拇医药
4(14.3)
PLT
IFO组
32
25(78.0)
2(6.3)
3(9.4)
0
2(6.3)
CAP组
28
9(32.1)
4(14.3)
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9(32.1)
5(17.8)
1(3.6)
以上结果均采用χ2检验。
2.3.3 其它毒性反应 IFO组脱发9例，一过性镜下血尿4例，无一例出现肉眼血尿，无一例发生化疗相关死亡。无一例出现严重的肝肾功能损害。CAP组脱发28例，出现心悸9例。
3 讨论
3.1 无手术治疗或放射治疗条件的非小细胞肺癌均为化学治疗的适应症，而对于局部并发症如上腔静脉综合征，癌性胸膜炎等的姑息性化疗，也可缓解症状。异环磷酰胺属烷化剂类抗癌药物，其作用与环磷酰胺相似，即其作用(细胞亲核中心的烷基化)在于激活磷酸异恶唑环(C4上的羟基化)，从而干扰DNA的合成。它们的药动学不同点在于异环磷酰胺的代谢产物4-羟基异环磷酰胺的抗肿瘤作用比环磷酰胺的代谢产物4-羟基环磷酰胺强。其血清半衰期较长，介于4～8小时左右，因此其抗瘤作用较环磷酰胺更强。
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3.2 对于非小细胞肺癌，单用异环磷酰胺或使用以异环磷酰胺为主的联合化疗方案都是有效的，但是联合化疗在缓解率和耐受量方面均占优势[1]。文献显示，鬼臼乙叉甙(Vp-16)，顺氯氨铂(DDP)，碳铂(CBP)，阿霉素(ADM)，丝裂霉素(MMC)，长春花碱酰胺(VDS)均可为主要配伍药物[2]。资料表明，化疗总有效率为30%～40%，其中完全缓解率占所有缓解病例的10%[3]。有人认为，异环磷酰胺加Vp-16联合的方案化疗耐受性较好[4]。本组病例中，总近期有效率为37.5%，与刘魁凤[7]、翁丽丽[8]分别报道的37.5%和35.7%相近，高于传统的CAP方案化疗有效率28.6%，但两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。结果表明，以异环磷胺为主的化疗方案对晚期非小细胞肺癌的疗效较佳，有利于缓解症状和延缓肿瘤的发展。有必要进一步开展远期疗效的观察。
3.3 异环磷酰胺具有良好的全身及局部安全性和耐受性[5]。其主要毒副作用包括有恶心、呕吐、脱发、骨髓损害伴白细胞及血小板减少、免疫抑制、膀胱炎、垂体功能障碍等。但是如果给予适当的预防措施及辅助治疗，这些症状是可控制的和可恢复的。本文病例中，胃肠道毒性的发生率为93.8%、96.4%，Ⅱ度以上和Ⅲ度以上发生率IFO组和CAP组分别为68.8%、89.5%，12.5%、78.6%，其中Ⅱ度以上发生率两组的差异无统计学意义(P>0.05)，而Ⅲ度以上差异有统计学意义(P<0.001)。但IFO致呕作用尚与顺铂、碳铂、阿霉素和Vp-16有关。骨髓抑制是异环磷酰胺的另一主要毒副反应，以白细胞减少最为常见[6]，多在用药后8～14天达到最低点，但一般用药后18～25天即可恢复，血小板减少则不常出现。而骨髓抑制作用CAP组较为严重，其中Ⅱ度以上白细胞和血红蛋白减少率两组差异无统计学意义(P>0.05)，但血小板毒性两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。由于同时使用粘膜保护剂-巯乙磺酸钠(MESNA)，辅以水化、碱化尿液等措施，显著降低膀胱炎的发生率和严重性，并可预防肾毒性。本组病例中出现一过性镜下血尿的比例为12.5%，化疗完成后不治而愈，并无一例出现肉眼血尿，无一例出现肾功能损害。由此可见，异环磷酰胺的膀胱和肾脏的毒性反应是完全可以避免的。
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参考文献
1 Ardizzoni A,Addamo GF,Baldini E,et al.Mitomycin-ifosfamide-cisplatinum(MIP) vs MIP-interferon vs cisplatinum-carboplatin in metastatic non-small-cell lung cancer:a FONICAP randomised phase Ⅱ study.Italian Lung Cancer Task Force,Br J Cancer,1995;71(1):115～119
2 Crino L.Chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer.The experience of Italian Cooperative Groups. Ann Oncol,1995;6(3):45～47
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3 Mencoboni M,Lerza R,Castello G,et al.Feasibility and toxicity of combination chemotherapy with ifosfamide,vinorelbine,cisplatin versus ifosfamide,vinorelbine in patients with advanced non small cell lung cancer.Anticancer Res,1997;17(4):2795～2798
4 Drings P.Chemotherapy of non-small cell bronchial cancer with ifosfamide in combination with cisplatin,etoposide or vindesine.Onkologie,1988;11(4):47～56
5 Caron HN,Abeling N,van Gennip A,et al.Hyperaminoaciduria identifies patients at risk of developing renal tubular toxicity associated with ifosfamide and platinate containing regimens.Med Pediatr Oncol,1992;20(1):42～47
, 百拇医药
6 Miller VA,Rigas JR,Pisters KM,et al.Ifostamide plus high-dose cisplatin in patients with non-small cell lung cancer previously treated with chemotherapy Am J Clin Oncol,1995;18(4):303～306
7 刘魁凤，商谊，林忠.异环磷酰胺联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌的初步临床报告.癌症，1996；15(6)：465～466
8 翁丽丽.异环磷酰胺为主联合化疗方案治疗晚期非小细胞肺癌28例疗效观察.河南肿瘤学杂志，1997；10(4)：273～274
(收稿：1999-04-01), 百拇医药