多巴有效性肌张力障碍
作者：王国瑾
单位：湖北医科大学附属第一医院神经科 430060
关键词：
临床内科杂志/990304 肌张力障碍(dystonia)是一种由于肌肉持续收缩所致的综合征,常常引起身体扭转、姿势异常及重复动作。它可以与帕金森综合征等不自主运动同时或先后见于同一种疾病。近10余年有许多关于这两种不自主运动见于同一疾病的报道,其中有一种疾病报道相当多,该病主要特征是步态异常,可伴帕金森综合征。症状呈昼夜波动及小量多巴有效。该病在1976年由Segawa首先报告,以后有多种不同名称,其中主要有:伴有显著昼夜波动的遗传性进行性肌张力障碍(hereditary progressive dystonia with marked diurnal fluctuation),Segawa综合征、少年遗传性肌张力障碍—帕金森综合征、儿童多巴敏感性肌张力障碍等。根据本病有肌张力障碍和多巴有效等特征,以及为了突出本病与引起儿童帕金森综合征(CP)其他疾病有所不同,Nygaard等1988年统一命名为多巴有效性肌张力障碍(dopa-responsive dystonia,DRD)。
, 百拇医药
在遗传性肌张力障碍疾病中,由于DRD是一种可以治疗的疾病,早期诊断及治疗有重要的临床意义。近年有许多报道,其中包括分子遗传学方面研究。国内仅见少量个案报道。
DRD的病理、生化及发病机制
少数病理报告纹状体和黑质结构正常,黑质神经元数目正常,但细胞内色素减少,未见胶质细胞增生,无(或)仅少量Lewy体,此结果不支持变性改变。生化分析发现纹状体及黑质多巴胺减少,纹状体酪氨酸羟化酶(TH)及其活性降低,尤以壳核及尾核明显,上述改变提示多巴胺合成障碍是DRD生化基础,对CSF分析发现多数病人同型芳香酸(homovanillic acid)降低,生物喋呤也降低。
Nygaard等于1993年发现DRD基因位于14染色体长臂上,第二年发现三磷酸鸟苷环化水解酶-I(GCH-I)为第一个致病基因以及相应的四个基因突变点。GCH是四氢生物喋呤(BH4)合成的限速酶,而BH4又是TH的主要辅助因子及多巴胺合成限速酶。1995年Luedecke等又发现TH基因突变点;去年又证实多个GCH-I基因突变点及一些尚未被认识的临床表现型,一般认为DRD为常染色体显性遗传,伴不完全外显率,少数病人为常染色体隐性遗传。
, 百拇医药
DRD的临床表现及实验室检查
DRD起病早,一般在10岁以内,平均5～6岁,少数成人(50～60岁)发病。女性多于男性(2.5∶1)。约半数以上的病人首发症状为步态异常,系肌张力障碍引起,常伴平衡不稳。随着病程延长,肌张力障碍渐渐累及身体其他处,几乎所有病人以后均出现步态异常,出现特征性下肢肌张力障碍姿势(dystonic posture),髋及膝屈曲及足屈,引起足趾行走(toe walking)。纹状足(striatal foot)常见,表现为趾强直性伸展,其余四趾屈曲,马蹄样内翻足。上肢可见伸、屈肌均受累,躯干受累见于半数病人,表现斜颈、扭转及姿势反射受损。个别病人表现为书写痉挛、痉挛性发音障碍(spastic dysphonia)。
帕金森综合征可见于疾病早期,但更特征的是在其他症状出现后多年发生,它单独见于成人患者时,作为DRD临床表现的一种形式,他们在儿童期则不出现肌张力障碍。震颤多见于疾病后期,仅见于部分病人,常为姿势性或意向性,而静止性则罕见,后者仅见于病程长或病情重者。运动减少几乎见于所有病人,出现早并且程度轻微。肌强直常与显著肌张力障碍及帕金森综合征同时存在,伴或不伴运动减少,可不对称,常常无症状,可在检查时发现静止肌张力轻度异常或活动时张力增高(在对侧肢体活动期作被动测试),部分病人可见腱反射活跃或非持续性踝阵挛。
, 百拇医药
上述临床表现具有显著的昼夜波动特征,见于约3/4病人,在早晨或白天午睡后症状减轻或消失,上午过后及运动后加重。月经及妊娠期症状也常加重。偶见不典型表现,如显著上运动神经元损害征引起痉挛性双瘫(spastic diplegia),常误为脑性瘫痪。尚未见语言、智力、小脑、感觉和周围神经异常。有些报道病理征可出现,有人认为其本质为纹状足或假性巴氏征。
附表 DRD、ITD及CP的鉴别诊断 项 目
DRD
ITD
CP△
起病年龄
婴儿～12岁
6岁前少见
, 百拇医药
8岁前罕见
首发体征
足或腿肌张力障碍、步态异常
手臂及腿肌张力障碍
足肌张力障碍
帕金森综合征
肌
张
力
障
碍
下肢
上肢
, 百拇医药
躯干
所有病人
起病罕见,以后75%
起病罕见,以后50%
起病40%,以后65%
起病45%,以后85%
起病15%,以后65%
常见
罕见
运动减少
几乎均有,轻而早
无
, 百拇医药
轻～中、早
肌强直
活动时可能显著
不明显
休息或运动出现
静止性震颤
罕见、病程后期
无
可为早期征
反射亢进
常见、多与肌强直平行
无
有时与肌强直同在
, 百拇医药
纹状趾*
常见
腿受累时可见
可有
对多巴效果
小剂量显著
轻度、非特异性
小～中量有效
抗胆碱药
可能显著有效
可能显著有效
有、早期
, 百拇医药 长期多巴效果
持续、平稳
剂量随病程渐增,1～5年
后药效衰减及运动障碍
注:*纹状趾为趾强直性伸展,其余各趾屈曲。△儿童帕金森综合征
所有病人均对小剂量左旋多巴迅速显效,服药后数日或数周内生效,因停药症状复发者,重新服药仍然有效。
DRD常规实验室检查、EEG、CT、MR均正常,EMG显示肌张力障碍时主动肌一拮抗肌发放型。PET显示纹状体6-FD摄取正常。
DRD的诊断
诊断主要依赖典型临床表现,即儿童步态异常、可伴帕金森综合征、症状呈昼夜波动及小量多巴显效。鉴别诊断主要为儿童特发扭转肌张力障碍(idiopathic torsion dystonia.ITD)。该病肌强直并非特征,尽管受累肢体随动作不同而张力改变,没有重复动作所致运动幅度降低及难以维持动作等特征。另外需与儿童帕金森综合征作鉴别诊断,它主要特征是帕金森综合征而不是肌张力障碍,其病程为进行性但无显著昼夜波动特征。DRD由于儿童起病及多巴有效等特征,曾一度认为是本病变异型(见附表)。仅靠临床表现仍无法作出诊断时,小剂量左旋多巴试验性治疗是相当有效的方法。PET可以提供一种方法鉴别病程早期的DRD及儿童帕金森综合征,后者纹状体6-FD吸收显著减少而前者正常。
, 百拇医药
DRD的治疗
一、左旋多巴是所有DRD病人最有效的药物,一般从小剂量开始,在数日或数周内见效,以后增加剂量则症状继续改善。初期剂量儿童每日0.7～2.9 mg/kg体重(成人200 mg/d),分数次服用。左旋多巴与外周脱羧酶抑制剂(卡比多巴或苄丝肼)合用可以减少用量,减轻副作用。小剂量左旋多巴常使临床疗效稳定多年而不需增加剂量,服用后各种症状均有明显改善。长期使用一般不会出现与药物相关的运动波动症状。少数病人在治疗早期会出现运动障碍,尤其病情或病程长者,减少剂量症状则消失,重新增加剂量症状并不会重现。
二、安坦及苯托品(benztropine)亦有效果,推测其作用机制更可能是抑制多巴胺再摄取而不是胆碱能受体的抑制。由于ITD多数病人仅对安坦有效而对左旋多巴无效,故这两种药物同时有效则支持DRD的诊断。
三、卡马西平曾用于少数病人,仅个别病人在初期有效,它为一种弱多巴胺再摄取抑制剂,使兰斑中肾上腺素增加,后者缺乏可能与肌张力障碍有关。
四、溴隐亭用于少数病人,效果同左旋多巴。
本病呈进行性发展,未经治疗病人常因步态异常及平衡障碍致残,女性似尤为显著。经治疗病人预后良好,病程可达数10年之久。
收稿:1999-02-08, http://www.100md.com
单位：湖北医科大学附属第一医院神经科 430060
关键词：
临床内科杂志/990304 肌张力障碍(dystonia)是一种由于肌肉持续收缩所致的综合征,常常引起身体扭转、姿势异常及重复动作。它可以与帕金森综合征等不自主运动同时或先后见于同一种疾病。近10余年有许多关于这两种不自主运动见于同一疾病的报道,其中有一种疾病报道相当多,该病主要特征是步态异常,可伴帕金森综合征。症状呈昼夜波动及小量多巴有效。该病在1976年由Segawa首先报告,以后有多种不同名称,其中主要有:伴有显著昼夜波动的遗传性进行性肌张力障碍(hereditary progressive dystonia with marked diurnal fluctuation),Segawa综合征、少年遗传性肌张力障碍—帕金森综合征、儿童多巴敏感性肌张力障碍等。根据本病有肌张力障碍和多巴有效等特征,以及为了突出本病与引起儿童帕金森综合征(CP)其他疾病有所不同,Nygaard等1988年统一命名为多巴有效性肌张力障碍(dopa-responsive dystonia,DRD)。
, 百拇医药
在遗传性肌张力障碍疾病中,由于DRD是一种可以治疗的疾病,早期诊断及治疗有重要的临床意义。近年有许多报道,其中包括分子遗传学方面研究。国内仅见少量个案报道。
DRD的病理、生化及发病机制
少数病理报告纹状体和黑质结构正常,黑质神经元数目正常,但细胞内色素减少,未见胶质细胞增生,无(或)仅少量Lewy体,此结果不支持变性改变。生化分析发现纹状体及黑质多巴胺减少,纹状体酪氨酸羟化酶(TH)及其活性降低,尤以壳核及尾核明显,上述改变提示多巴胺合成障碍是DRD生化基础,对CSF分析发现多数病人同型芳香酸(homovanillic acid)降低,生物喋呤也降低。
Nygaard等于1993年发现DRD基因位于14染色体长臂上,第二年发现三磷酸鸟苷环化水解酶-I(GCH-I)为第一个致病基因以及相应的四个基因突变点。GCH是四氢生物喋呤(BH4)合成的限速酶,而BH4又是TH的主要辅助因子及多巴胺合成限速酶。1995年Luedecke等又发现TH基因突变点;去年又证实多个GCH-I基因突变点及一些尚未被认识的临床表现型,一般认为DRD为常染色体显性遗传,伴不完全外显率,少数病人为常染色体隐性遗传。
, 百拇医药
DRD的临床表现及实验室检查
DRD起病早,一般在10岁以内,平均5～6岁,少数成人(50～60岁)发病。女性多于男性(2.5∶1)。约半数以上的病人首发症状为步态异常,系肌张力障碍引起,常伴平衡不稳。随着病程延长,肌张力障碍渐渐累及身体其他处,几乎所有病人以后均出现步态异常,出现特征性下肢肌张力障碍姿势(dystonic posture),髋及膝屈曲及足屈,引起足趾行走(toe walking)。纹状足(striatal foot)常见,表现为趾强直性伸展,其余四趾屈曲,马蹄样内翻足。上肢可见伸、屈肌均受累,躯干受累见于半数病人,表现斜颈、扭转及姿势反射受损。个别病人表现为书写痉挛、痉挛性发音障碍(spastic dysphonia)。
帕金森综合征可见于疾病早期,但更特征的是在其他症状出现后多年发生,它单独见于成人患者时,作为DRD临床表现的一种形式,他们在儿童期则不出现肌张力障碍。震颤多见于疾病后期,仅见于部分病人,常为姿势性或意向性,而静止性则罕见,后者仅见于病程长或病情重者。运动减少几乎见于所有病人,出现早并且程度轻微。肌强直常与显著肌张力障碍及帕金森综合征同时存在,伴或不伴运动减少,可不对称,常常无症状,可在检查时发现静止肌张力轻度异常或活动时张力增高(在对侧肢体活动期作被动测试),部分病人可见腱反射活跃或非持续性踝阵挛。
, 百拇医药
上述临床表现具有显著的昼夜波动特征,见于约3/4病人,在早晨或白天午睡后症状减轻或消失,上午过后及运动后加重。月经及妊娠期症状也常加重。偶见不典型表现,如显著上运动神经元损害征引起痉挛性双瘫(spastic diplegia),常误为脑性瘫痪。尚未见语言、智力、小脑、感觉和周围神经异常。有些报道病理征可出现,有人认为其本质为纹状足或假性巴氏征。
附表 DRD、ITD及CP的鉴别诊断 项 目
DRD
ITD
CP△
起病年龄
婴儿～12岁
6岁前少见
, 百拇医药
8岁前罕见
首发体征
足或腿肌张力障碍、步态异常
手臂及腿肌张力障碍
足肌张力障碍
帕金森综合征
肌
张
力
障
碍
下肢
上肢
, 百拇医药
躯干
所有病人
起病罕见,以后75%
起病罕见,以后50%
起病40%,以后65%
起病45%,以后85%
起病15%,以后65%
常见
罕见
运动减少
几乎均有,轻而早
无
, 百拇医药
轻～中、早
肌强直
活动时可能显著
不明显
休息或运动出现
静止性震颤
罕见、病程后期
无
可为早期征
反射亢进
常见、多与肌强直平行
无
有时与肌强直同在
, 百拇医药
纹状趾*
常见
腿受累时可见
可有
对多巴效果
小剂量显著
轻度、非特异性
小～中量有效
抗胆碱药
可能显著有效
可能显著有效
有、早期
, 百拇医药 长期多巴效果
持续、平稳
剂量随病程渐增,1～5年
后药效衰减及运动障碍
注:*纹状趾为趾强直性伸展,其余各趾屈曲。△儿童帕金森综合征
所有病人均对小剂量左旋多巴迅速显效,服药后数日或数周内生效,因停药症状复发者,重新服药仍然有效。
DRD常规实验室检查、EEG、CT、MR均正常,EMG显示肌张力障碍时主动肌一拮抗肌发放型。PET显示纹状体6-FD摄取正常。
DRD的诊断
诊断主要依赖典型临床表现,即儿童步态异常、可伴帕金森综合征、症状呈昼夜波动及小量多巴显效。鉴别诊断主要为儿童特发扭转肌张力障碍(idiopathic torsion dystonia.ITD)。该病肌强直并非特征,尽管受累肢体随动作不同而张力改变,没有重复动作所致运动幅度降低及难以维持动作等特征。另外需与儿童帕金森综合征作鉴别诊断,它主要特征是帕金森综合征而不是肌张力障碍,其病程为进行性但无显著昼夜波动特征。DRD由于儿童起病及多巴有效等特征,曾一度认为是本病变异型(见附表)。仅靠临床表现仍无法作出诊断时,小剂量左旋多巴试验性治疗是相当有效的方法。PET可以提供一种方法鉴别病程早期的DRD及儿童帕金森综合征,后者纹状体6-FD吸收显著减少而前者正常。
, 百拇医药
DRD的治疗
一、左旋多巴是所有DRD病人最有效的药物,一般从小剂量开始,在数日或数周内见效,以后增加剂量则症状继续改善。初期剂量儿童每日0.7～2.9 mg/kg体重(成人200 mg/d),分数次服用。左旋多巴与外周脱羧酶抑制剂(卡比多巴或苄丝肼)合用可以减少用量,减轻副作用。小剂量左旋多巴常使临床疗效稳定多年而不需增加剂量,服用后各种症状均有明显改善。长期使用一般不会出现与药物相关的运动波动症状。少数病人在治疗早期会出现运动障碍,尤其病情或病程长者,减少剂量症状则消失,重新增加剂量症状并不会重现。
二、安坦及苯托品(benztropine)亦有效果,推测其作用机制更可能是抑制多巴胺再摄取而不是胆碱能受体的抑制。由于ITD多数病人仅对安坦有效而对左旋多巴无效,故这两种药物同时有效则支持DRD的诊断。
三、卡马西平曾用于少数病人,仅个别病人在初期有效,它为一种弱多巴胺再摄取抑制剂,使兰斑中肾上腺素增加,后者缺乏可能与肌张力障碍有关。
四、溴隐亭用于少数病人,效果同左旋多巴。
本病呈进行性发展,未经治疗病人常因步态异常及平衡障碍致残,女性似尤为显著。经治疗病人预后良好,病程可达数10年之久。
收稿:1999-02-08, http://www.100md.com