新型抗高血压药——钾通道开放剂
作者：杨兴海
单位：湖北三峡学院医学院 宜昌 443000
关键词：钾通道开放剂；作用机理；临床应用
西北药学杂志990303 摘要 阐述钾通道开放剂作用机理及临床应用。特异性促进K+通道开放，促进K+外流，致Na+，Ca2+，Cl-通道不易开放，引起神经递质及激素分泌减少；主要用于高血压病，亦可用作哮喘病治疗及预防药，还可用于痛经及预防癫痫发作。
钾通道开放剂(potassium channel openers, PCOs)在欧美一些国家临床试用已有多年，不久将应用于临床。笔者就钾通道及PCOs的药理作用、作用机制、特点、毒副作用与应用前景等作一综述。
, 百拇医药
1 概述
K+通道是广泛分布于各器官组织中具有普遍性和多样性的通道，几乎存在于所有细胞中。它参与静息膜电位的复极，调节细胞的自主活动，神经元放电和腺体分泌等生理活动。K+通道是已知亚型最多的一类膜离子通道，同一组织和细胞可同时存在多种钾通道，而不同的组织和细胞又存在相同的K+通道。根据激活方式不同，K+通道可分为电压门控性、配体门控性、ATP敏感性(IKATP)和Na+激活K+通道〔1〕。根据电导值和动力学参数不同又分为十多种亚型。
2 PCOs及其作用机制
PCOs是一类选择性提高细胞膜对K+通透性、化学结构各异的化合物。典型药物有：nicorandil(尼可地尔)，pinacidil(吡那地尔)，cromakalim(克罗卡林)，minoxidil(米诺地尔)和diazoxide(二氮嗪)等。生理情况下，细胞内K+浓度(140～150 mmol/L)远大于细胞外浓度(4 mmol/L)。当K+通道开放时，K+外流增加，膜电位加大，发生超极化，电压门控钙通道(PDC)失活，Ca2+、Na+等通道的开放频率下降，膜兴奋性降低，导致器官和组织的自发活动减弱。PCOs能够特异性促进K+通道开放，促进K+外流，Na+、Ca2+及Cl-通道不易开放，从而引起神经递质及激素分泌释放减少，血管、气管支气管、膀胱和子宫平滑肌松弛，心脏受抑等〔2，3〕。有些PCOs通过激活鸟苷酸环化酶从而提高细胞内cGMP而发挥作用〔4〕。
, 百拇医药
3 PCOs的药理作用与应用
3.1 心血管系统 PCOs主要用于高血压病。实验表明，PCOs降压强度超过钙通道阻滞药，以cromakalim和diazoxide作用最强。猪离体冠脉实验表明，莱马卡林(左旋克罗卡林)对冠脉的扩张比pinacidil强4倍〔5〕。PCOs对NA(去甲肾上腺素)，ATⅡ(血管紧张素Ⅱ)，5-HT，KCl，PGF2α(前列腺素F2α)等激动剂所诱发的动物主动脉、肺动脉及门静脉收缩均有拮抗作用并使之松弛。高血压病人单用pinacidil 25～50 mg/d有效率为67%～68%，降压作用强于哌唑嗪。突然停药无“反跳”现象。部分病人可因钠水潴留出现浮肿，由于脑血管扩张效应发生头痛和因降压出现反射性心动过速等。如与利尿剂或β受体阻断剂合用可减少副作用。双盲法试验表明，口服cromakalim 1.5 mg/d可使高血压病人收缩压和舒张压同时下降。与其它降压药所不同的是PCOs可升高HDL/LDL的比例，部分逆转血管和心脏的病理损害。
, 百拇医药
PCOs虽可开放心肌细胞ATP敏感K+通道，但所需浓度要比对血管的作用高10～100倍，其主要作用包括降低心房肌和乳头肌的自律性，缩短心室肌APD和负性肌力作用等。PCOs对心绞痛亦有效。46例稳定型心绞痛病人口服nicorandil 10 mg，bid，可有效缓解症状，而心率无改变。
心肌缺血再灌注表明，pinacidil和cromakalim可减少犬冠脉缺血再灌注导致的心肌损伤和心律失常的发生〔6，7〕。
3.2 对气管支气管、膀胱及子宫平滑肌的影响
PCOs激活气道平滑肌ATP敏感K+通道，促进K+外流而松弛气管支气管平滑肌，降低呼吸道阻力，抑制气道平滑肌的高反应性所致痉挛性收缩〔8，9〕。cromakalim和pinacidil可对抗多种激动剂(5-HT、组胺)致豚鼠气管收缩，一次服用cromakalim 2.0 mg可控制哮喘发作。由于药物t1/2长，可作为夜间发作的预防和治疗药。
, http://www.100md.com
PCOs虽然可松弛膀胱平滑肌和逼尿肌，减少某些病理情况下的自发性收缩(如膀胱刺激症等)，但由于PCOs对膀胱平滑肌的选择性低，故使用受限〔10〕。
PCOs对子宫平滑肌亦具有松弛作用，pinacidil可减弱或取消孕鼠子宫自发性节律收缩，可抑制KCl、催产素等激动剂所致大鼠子宫收缩反应，还可对抗K+通道阻滞剂苄基四氢巴马汀对子宫的兴奋作用〔11〕，因此，PCOs亦可用于痛经。
3.3 其他作用 PCOs通过促进IKATP开放，膜超极化，PDC关闭，致使胰岛B细胞释放胰岛素减少〔12〕，还可调控中枢神经系统递质的释放以及降低骼肌、胃肠平滑肌兴奋性、降低耗氧量等，故PCOs也可用于预防癫痫发作。
参考文献
, 百拇医药 1 Cook NS. The pharmacology of potassium channel and therapeutic potential. Trends in pharmacol Sci, 1988,9:21
2 Duty S, Weston AH. Potassium channel openers pharmacological effect and future uses. Drugs, 1990,40:785
3 Cook NS. Similarities in the mechanism of actions of two new vasodilator drugs, pinacidil and BRL34915. J Cardiovasc Pharmacol,1998,11:90
4 Francisco Perez-Vizcaino, Angel L. Cogolludo, et al. Role of K+ channel opening and stimulation of cGMP in the vasorelaxant effects of nicorandil in isolated piglet pulmonary and mesenteric arteris: relative efficacy and internation between both pothways. Br J Pharmacol, 1998,123:847
, 百拇医药
5 李欣，程岚，陈海燕，等.莱马卡林与吡那地尔对动物血管平滑肌的影响.同济医科大学学报，1993，22(5)：328
6 Toombs CF, Mcore TL, Shebuski RJ. Limitation of infarct size in the rabbit by ischaemic preconditioning is reversible with gliendamide. Cardiovasc Res.1993，27：617
7 Grover GJ. Protective effects of ATP sensitive potassium channel openers in nodles of myocardial ischaemia. Cardiovas Res, 1994,28:778
8 Black JL. Barnes PJ. Potassium channels and airway function:New therapeutic prospects. Thorax. 1990,45:213
, 百拇医药
9 Kamei K, Nabata H, Kariyaama H. Effects of KC3999, a novel ATP sensitive K+ channel openers on electrical and mechanical response in pig tracheal smooth muscle. J Pharmacol Exp Ther, 1994,268:319
10 Anderson KE. Clinical pharmacology of potassium channel openers. Pharmacol Toxical, 1992,70:244
11 周密妹，姚伟星，夏国瑾.BTHP及吡那地尔对离体大鼠子宫平滑肌作用.中国药理学通报， 1994，10(1)：43
12 Lebrum P, Antoine MH, Herichuelz A. K+ channel openers and insulin release. Life Sci, 1992,51:795
(收稿：1998-09-18), 百拇医药
单位：湖北三峡学院医学院 宜昌 443000
关键词：钾通道开放剂；作用机理；临床应用
西北药学杂志990303 摘要 阐述钾通道开放剂作用机理及临床应用。特异性促进K+通道开放，促进K+外流，致Na+，Ca2+，Cl-通道不易开放，引起神经递质及激素分泌减少；主要用于高血压病，亦可用作哮喘病治疗及预防药，还可用于痛经及预防癫痫发作。
钾通道开放剂(potassium channel openers, PCOs)在欧美一些国家临床试用已有多年，不久将应用于临床。笔者就钾通道及PCOs的药理作用、作用机制、特点、毒副作用与应用前景等作一综述。
, 百拇医药
1 概述
K+通道是广泛分布于各器官组织中具有普遍性和多样性的通道，几乎存在于所有细胞中。它参与静息膜电位的复极，调节细胞的自主活动，神经元放电和腺体分泌等生理活动。K+通道是已知亚型最多的一类膜离子通道，同一组织和细胞可同时存在多种钾通道，而不同的组织和细胞又存在相同的K+通道。根据激活方式不同，K+通道可分为电压门控性、配体门控性、ATP敏感性(IKATP)和Na+激活K+通道〔1〕。根据电导值和动力学参数不同又分为十多种亚型。
2 PCOs及其作用机制
PCOs是一类选择性提高细胞膜对K+通透性、化学结构各异的化合物。典型药物有：nicorandil(尼可地尔)，pinacidil(吡那地尔)，cromakalim(克罗卡林)，minoxidil(米诺地尔)和diazoxide(二氮嗪)等。生理情况下，细胞内K+浓度(140～150 mmol/L)远大于细胞外浓度(4 mmol/L)。当K+通道开放时，K+外流增加，膜电位加大，发生超极化，电压门控钙通道(PDC)失活，Ca2+、Na+等通道的开放频率下降，膜兴奋性降低，导致器官和组织的自发活动减弱。PCOs能够特异性促进K+通道开放，促进K+外流，Na+、Ca2+及Cl-通道不易开放，从而引起神经递质及激素分泌释放减少，血管、气管支气管、膀胱和子宫平滑肌松弛，心脏受抑等〔2，3〕。有些PCOs通过激活鸟苷酸环化酶从而提高细胞内cGMP而发挥作用〔4〕。
, 百拇医药
3 PCOs的药理作用与应用
3.1 心血管系统 PCOs主要用于高血压病。实验表明，PCOs降压强度超过钙通道阻滞药，以cromakalim和diazoxide作用最强。猪离体冠脉实验表明，莱马卡林(左旋克罗卡林)对冠脉的扩张比pinacidil强4倍〔5〕。PCOs对NA(去甲肾上腺素)，ATⅡ(血管紧张素Ⅱ)，5-HT，KCl，PGF2α(前列腺素F2α)等激动剂所诱发的动物主动脉、肺动脉及门静脉收缩均有拮抗作用并使之松弛。高血压病人单用pinacidil 25～50 mg/d有效率为67%～68%，降压作用强于哌唑嗪。突然停药无“反跳”现象。部分病人可因钠水潴留出现浮肿，由于脑血管扩张效应发生头痛和因降压出现反射性心动过速等。如与利尿剂或β受体阻断剂合用可减少副作用。双盲法试验表明，口服cromakalim 1.5 mg/d可使高血压病人收缩压和舒张压同时下降。与其它降压药所不同的是PCOs可升高HDL/LDL的比例，部分逆转血管和心脏的病理损害。
, 百拇医药
PCOs虽可开放心肌细胞ATP敏感K+通道，但所需浓度要比对血管的作用高10～100倍，其主要作用包括降低心房肌和乳头肌的自律性，缩短心室肌APD和负性肌力作用等。PCOs对心绞痛亦有效。46例稳定型心绞痛病人口服nicorandil 10 mg，bid，可有效缓解症状，而心率无改变。
心肌缺血再灌注表明，pinacidil和cromakalim可减少犬冠脉缺血再灌注导致的心肌损伤和心律失常的发生〔6，7〕。
3.2 对气管支气管、膀胱及子宫平滑肌的影响
PCOs激活气道平滑肌ATP敏感K+通道，促进K+外流而松弛气管支气管平滑肌，降低呼吸道阻力，抑制气道平滑肌的高反应性所致痉挛性收缩〔8，9〕。cromakalim和pinacidil可对抗多种激动剂(5-HT、组胺)致豚鼠气管收缩，一次服用cromakalim 2.0 mg可控制哮喘发作。由于药物t1/2长，可作为夜间发作的预防和治疗药。
, http://www.100md.com
PCOs虽然可松弛膀胱平滑肌和逼尿肌，减少某些病理情况下的自发性收缩(如膀胱刺激症等)，但由于PCOs对膀胱平滑肌的选择性低，故使用受限〔10〕。
PCOs对子宫平滑肌亦具有松弛作用，pinacidil可减弱或取消孕鼠子宫自发性节律收缩，可抑制KCl、催产素等激动剂所致大鼠子宫收缩反应，还可对抗K+通道阻滞剂苄基四氢巴马汀对子宫的兴奋作用〔11〕，因此，PCOs亦可用于痛经。
3.3 其他作用 PCOs通过促进IKATP开放，膜超极化，PDC关闭，致使胰岛B细胞释放胰岛素减少〔12〕，还可调控中枢神经系统递质的释放以及降低骼肌、胃肠平滑肌兴奋性、降低耗氧量等，故PCOs也可用于预防癫痫发作。
参考文献
, 百拇医药 1 Cook NS. The pharmacology of potassium channel and therapeutic potential. Trends in pharmacol Sci, 1988,9:21
2 Duty S, Weston AH. Potassium channel openers pharmacological effect and future uses. Drugs, 1990,40:785
3 Cook NS. Similarities in the mechanism of actions of two new vasodilator drugs, pinacidil and BRL34915. J Cardiovasc Pharmacol,1998,11:90
4 Francisco Perez-Vizcaino, Angel L. Cogolludo, et al. Role of K+ channel opening and stimulation of cGMP in the vasorelaxant effects of nicorandil in isolated piglet pulmonary and mesenteric arteris: relative efficacy and internation between both pothways. Br J Pharmacol, 1998,123:847
, 百拇医药
5 李欣，程岚，陈海燕，等.莱马卡林与吡那地尔对动物血管平滑肌的影响.同济医科大学学报，1993，22(5)：328
6 Toombs CF, Mcore TL, Shebuski RJ. Limitation of infarct size in the rabbit by ischaemic preconditioning is reversible with gliendamide. Cardiovasc Res.1993，27：617
7 Grover GJ. Protective effects of ATP sensitive potassium channel openers in nodles of myocardial ischaemia. Cardiovas Res, 1994,28:778
8 Black JL. Barnes PJ. Potassium channels and airway function:New therapeutic prospects. Thorax. 1990,45:213
, 百拇医药
9 Kamei K, Nabata H, Kariyaama H. Effects of KC3999, a novel ATP sensitive K+ channel openers on electrical and mechanical response in pig tracheal smooth muscle. J Pharmacol Exp Ther, 1994,268:319
10 Anderson KE. Clinical pharmacology of potassium channel openers. Pharmacol Toxical, 1992,70:244
11 周密妹，姚伟星，夏国瑾.BTHP及吡那地尔对离体大鼠子宫平滑肌作用.中国药理学通报， 1994，10(1)：43
12 Lebrum P, Antoine MH, Herichuelz A. K+ channel openers and insulin release. Life Sci, 1992,51:795
(收稿：1998-09-18), 百拇医药