δ型吲哚拉新新晶型的制备与鉴别
作者：王晶 苏德森 王志勇 张强
单位：沈阳药科大学基础部， 沈阳 110015；沈阳药科大学药学系， 沈阳 110015
关键词：吲哚拉新；多晶型；差热分析
沈阳药科大学学报990303 摘 要 用氯仿作为溶剂，制备了吲哚拉新的一种新晶型——δ型，并通过差热分析，红外吸收分光光度法及X射线粉末衍射等鉴别方法，确定了吲哚拉新药物除前物文献报道的α，β，γ3种晶型外，还存在一种新晶型——δ型.
分类号 R913
Preparation and Identification of δ-type Indolacin
Wang Jing,Su Desen，Wang Zhiyong,Zhang Qiang
, 百拇医药
Department of Basic Courses,Shenyang Pharmaceutical University,Shenyang 110015
Abstract A new δ-type crystalline form of indolacin was prepared by dissolving it in chloroform.Differential thermal analyses,infrared spectrophotometry and X-ray powder diffractometry were applied.The result was that δ-type was a new crystalline form of indolacin different from α、β、γ-type previously reported.
Key words indolacin;polymorphism;differential thermal analyses
, 百拇医药
吲哚拉新(强力消炎痛，indolacin,Cinmetacin)系非甾体类消炎痛药，其分子式为C15NO4H14，主要用于治疗风湿，尤其是对类风湿有效.本品在国内外已广泛用于临床.吲哚拉新存在3种不同晶型〔1〕，其中γ型的稳定性较差，溶解度较高，生物利用度、药效等方面均较α、β两种晶型好〔2〕，γ型结晶是在乙醚溶液中结晶出来的，由于吲哚拉新在乙醚中溶解性很差，制备时需要溶剂量较大.为寻找溶解度更好的晶型，以提高生物利用度，我们选择了多种常用有机溶剂，收集吲哚拉新在这些溶剂中的结晶，并对收集的晶体进行鉴定，最后确定了该药在氯仿中收集的结晶是一种新的晶型，命名为δ型.吲哚拉新在氯仿中溶解性很好，且氯仿易挥发，制备过程中氯仿用量很小.
1 实验部分
1.1 仪器与药品
吲哚拉新原料药(精制品，沈阳市第五制药厂提供)；氯仿，乙酸乙酯，环己烷，二甲基亚砜，甲醇(均为分析纯，沈阳)；CDR-1型差动热分析仪(上海天平仪器厂)；Brccker IFS-55红外光谱仪；D/max-YA12kw旋转阳极X-射线衍射仪(日本).
, 百拇医药
1.2 结晶的制备
将吲哚拉新在室温下分别溶于氯仿，乙酸乙酯，环己烷，二甲基亚砜，甲醇-水等溶剂中，室温下使溶剂自然挥发，析出各种结晶，其中氯仿中析出浅黄色的针状结晶，即为δ型，其余溶剂中析出的结晶均为α型.
1.3 晶型的鉴别
1.3.1 熔点
按中国药典方法测定δ型吲哚拉新药物结晶的熔点为158.0～159.0℃.
1.3.2 热分析曲线(DTA)
取10 mg左右的样品装入铝坩锅，以空的铝坩锅为参比物，气氛为空气，升温速度10℃/min，走纸速度5 mm/min，测定DTA曲线，图1为α、β、γ、δ等晶型及其混合物的DTA曲线.
, 百拇医药
由图1可以看出，4种不同晶型吸热峰出现在不同的温度，即α、β、δ、γ 4种结晶出现熔化吸热峰的温度依次降低，表明δ型与其它3种晶型之间存在差异.
Fig.1 Differential thermal analysis
1—α；2—β；3—γ；4—α∶β∶γ∶δ(1∶1∶1∶1)；5—δ
1.3.3 红外光谱
取δ型吲哚拉新，用KBr压片，绘制红外光谱图，如图2.
从图2可以看出，δ晶型的强峰、双峰及肩峰所对应的波数(如表1)与α、β、γ 3种晶型的对应波数(同表列出)都不同，进一步可以确定δ型与α、β、γ 3种晶型的差异.
, 百拇医药
1.3.4 X射线粉末衍射
实验条件：CuKα(λ=1.54051
)辐射，衍射粉末石墨单色器单色化，管电压30 kv，管电流100 mA.
Fig.2 Infrared spectrum of δ-type
由δ晶型的衍射图谱中的各种衍射峰(图3)，求出2θ值，根据Bragg方程，d/n=λ/2sinθ，计算晶面间距d/n值，并估计出衍射峰的相对强度I/I0(衍射强度最大定为I0=100)，如表2.
通过表2中数据，可以最后确定δ型与α、β、γ 3种晶型的结构不同，是一种新的晶型.
, 百拇医药
2 结果与讨论
a.吲哚拉新除文献报道的3种晶型外，还存在另外一种新的晶型-δ型.以氯仿作为溶剂对吲哚拉新进行重结晶即可获得.通过熔点、差热分析、红外吸收光谱及X射线粉末衍射等鉴定方法，证明了δ型吲哚拉新的存在.
b.测得的熔点数据和差热分析结果(图1)表明，δ型与β型的熔点和差热峰温度范围均接近.一般来讲，熔点可以反映晶型的稳定性，可见δ型与β型的稳定性较接近.
c.红外光谱(图2与表1)和X射线粉末衍射的结果(图3与表2)可以证明吲哚拉新δ型结晶的存在，一般来讲，凡具有链状结构的化合物都有可能存在多晶现象，吲哚拉新的分子结构恰好符合这一规律.在不同的溶剂中或不同的制备条件下进行结晶，分子链扭曲及分子与分子间基团的相互作用不同，导致溶质分子在各自晶胞里的排列数目和位置以及点阵形式不同.吲哚拉新分子间，及其与溶剂分子间基团的相互作用与作用方式的不同必将对晶型的熔点、溶解度、溶出速度等物理化学性质产生影响，初步实验也证明了这一点.
, http://www.100md.com
Tab.1 The peak intensity and related wavenumbers of α、β、γ、δ in infrared spectrum No*
Wavenumbers/cm-1
α
β
γ
δ
1
1222
1083
1230
1094
, 百拇医药
2
1373
1354
1680
1363
3
1725
209
1696
1217
4
1094
1328
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1094
1461
5
1153
1470
1332
178
6
1475
1454
1370
1336
7
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1605
1715
1480
1372
8
759
1665
1613
1629
9
1645
1608
190
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1292
10
1330
755
1450
767
11
970
1280
1394
984
12
804
, 百拇医药
1025
760
804
*The peak intensity decrease as the number increase
Fig.3 X-ray powder diffractometry specturm of δ-type
Tab.2 d/n-I/I0 of X-ray powder diffractometry α
β
γ
, 百拇医药
δ
2θ(°)
d/n()
I/I0
2θ(°)
d/n()
I/I0
2θ(°)
d/n()
, 百拇医药
I/I0
2θ(°)
d/n()
I/I0
9.58
9.22
29
7.24
12.20
57
7.70
, 百拇医药
11.47
100
7.20
12.27
46
10.50
8.42
100
7.60
1.62
99
11.10
7.96
, 百拇医药
98
8.80
10.01
63
13.50
6.55
10
8.60
10.27
28
11.65
7.59
34
, 百拇医药
9.80
9.02
100
14.79
5.98
21
8.90
9.93
33
1.90
7.43
33
10.70
, 百拇医药
8.26
99
15.40
5.75
8
10.70
8.26
100
12.84
6.89
7
15.90
5.51
, 百拇医药
31
18.70
4.74
99
11.50
7.69
29
14.20
6.23
9
17.40
5.06
48
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19.25
4.61
60
11.90
7.43
31
1.59
5.68
71
18.60
4.77
84
20.00
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4.44
28
12.10
7.31
31
17.15
5.17
89
20.30
4.37
22
21.82
4.07
, 百拇医药
19
14.50
6.10
25
18.70
4.74
7
22.00
4.04
68
23.40
3.80
13
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15.40
5.75
42
19.50
4.55
11
21.40
3.97
100
24.80
3.59
19
16.61
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5.34
41
21.00
4.23
54
23.10
3.72
66
26.70
3.34
12
17.10
5.18
, 百拇医药
69
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4.15
44
24.50
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3.24
7
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22.10
4.02
27
26.10
3.41
91
28.55
3.12
24
19.10
4.64
25
22.80
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3.90
15
27.20
3.28
45
29.20
3.06
5
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4.25
44
23.40
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3.18
28
29.90
2.66
5
22.10
4.02
72
24.00
3.70
14
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29.90
2.99
53
31.20
2.86
13
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3.90
53
25.00
3.56
16
30.80
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2.90
40
32.60
2.74
6
23.20
3.83
61
27.50
3.24
15
32.20
2.78
22
作者简介:王志勇:药学系98级学生；张 强:药学系95专学生
参考文献
1 金光洙，苏德森，王晶，等.吲哚拉新药物的多晶型研究(1)多晶型的制备与鉴别.沈阳药学院学报，1992，9(3)：157～160
2 金光洙，苏德森，王晶，等.吲哚拉新药物的多晶型研究(2)多晶型的溶解度与溶出度研究.沈阳药学院学报，1995，12(1)：1～4
收稿日期:1999-01-18, http://www.100md.com
单位：沈阳药科大学基础部， 沈阳 110015；沈阳药科大学药学系， 沈阳 110015
关键词：吲哚拉新；多晶型；差热分析
沈阳药科大学学报990303 摘 要 用氯仿作为溶剂，制备了吲哚拉新的一种新晶型——δ型，并通过差热分析，红外吸收分光光度法及X射线粉末衍射等鉴别方法，确定了吲哚拉新药物除前物文献报道的α，β，γ3种晶型外，还存在一种新晶型——δ型.
分类号 R913
Preparation and Identification of δ-type Indolacin
Wang Jing,Su Desen，Wang Zhiyong,Zhang Qiang
, 百拇医药
Department of Basic Courses,Shenyang Pharmaceutical University,Shenyang 110015
Abstract A new δ-type crystalline form of indolacin was prepared by dissolving it in chloroform.Differential thermal analyses,infrared spectrophotometry and X-ray powder diffractometry were applied.The result was that δ-type was a new crystalline form of indolacin different from α、β、γ-type previously reported.
Key words indolacin;polymorphism;differential thermal analyses
, 百拇医药
吲哚拉新(强力消炎痛，indolacin,Cinmetacin)系非甾体类消炎痛药，其分子式为C15NO4H14，主要用于治疗风湿，尤其是对类风湿有效.本品在国内外已广泛用于临床.吲哚拉新存在3种不同晶型〔1〕，其中γ型的稳定性较差，溶解度较高，生物利用度、药效等方面均较α、β两种晶型好〔2〕，γ型结晶是在乙醚溶液中结晶出来的，由于吲哚拉新在乙醚中溶解性很差，制备时需要溶剂量较大.为寻找溶解度更好的晶型，以提高生物利用度，我们选择了多种常用有机溶剂，收集吲哚拉新在这些溶剂中的结晶，并对收集的晶体进行鉴定，最后确定了该药在氯仿中收集的结晶是一种新的晶型，命名为δ型.吲哚拉新在氯仿中溶解性很好，且氯仿易挥发，制备过程中氯仿用量很小.
1 实验部分
1.1 仪器与药品
吲哚拉新原料药(精制品，沈阳市第五制药厂提供)；氯仿，乙酸乙酯，环己烷，二甲基亚砜，甲醇(均为分析纯，沈阳)；CDR-1型差动热分析仪(上海天平仪器厂)；Brccker IFS-55红外光谱仪；D/max-YA12kw旋转阳极X-射线衍射仪(日本).
, 百拇医药
1.2 结晶的制备
将吲哚拉新在室温下分别溶于氯仿，乙酸乙酯，环己烷，二甲基亚砜，甲醇-水等溶剂中，室温下使溶剂自然挥发，析出各种结晶，其中氯仿中析出浅黄色的针状结晶，即为δ型，其余溶剂中析出的结晶均为α型.
1.3 晶型的鉴别
1.3.1 熔点
按中国药典方法测定δ型吲哚拉新药物结晶的熔点为158.0～159.0℃.
1.3.2 热分析曲线(DTA)
取10 mg左右的样品装入铝坩锅，以空的铝坩锅为参比物，气氛为空气，升温速度10℃/min，走纸速度5 mm/min，测定DTA曲线，图1为α、β、γ、δ等晶型及其混合物的DTA曲线.
, 百拇医药
由图1可以看出，4种不同晶型吸热峰出现在不同的温度，即α、β、δ、γ 4种结晶出现熔化吸热峰的温度依次降低，表明δ型与其它3种晶型之间存在差异.
Fig.1 Differential thermal analysis
1—α；2—β；3—γ；4—α∶β∶γ∶δ(1∶1∶1∶1)；5—δ
1.3.3 红外光谱
取δ型吲哚拉新，用KBr压片，绘制红外光谱图，如图2.
从图2可以看出，δ晶型的强峰、双峰及肩峰所对应的波数(如表1)与α、β、γ 3种晶型的对应波数(同表列出)都不同，进一步可以确定δ型与α、β、γ 3种晶型的差异.
, 百拇医药
1.3.4 X射线粉末衍射
实验条件：CuKα(λ=1.54051
)辐射，衍射粉末石墨单色器单色化，管电压30 kv，管电流100 mA.Fig.2 Infrared spectrum of δ-type
由δ晶型的衍射图谱中的各种衍射峰(图3)，求出2θ值，根据Bragg方程，d/n=λ/2sinθ，计算晶面间距d/n值，并估计出衍射峰的相对强度I/I0(衍射强度最大定为I0=100)，如表2.
通过表2中数据，可以最后确定δ型与α、β、γ 3种晶型的结构不同，是一种新的晶型.
, 百拇医药
2 结果与讨论
a.吲哚拉新除文献报道的3种晶型外，还存在另外一种新的晶型-δ型.以氯仿作为溶剂对吲哚拉新进行重结晶即可获得.通过熔点、差热分析、红外吸收光谱及X射线粉末衍射等鉴定方法，证明了δ型吲哚拉新的存在.
b.测得的熔点数据和差热分析结果(图1)表明，δ型与β型的熔点和差热峰温度范围均接近.一般来讲，熔点可以反映晶型的稳定性，可见δ型与β型的稳定性较接近.
c.红外光谱(图2与表1)和X射线粉末衍射的结果(图3与表2)可以证明吲哚拉新δ型结晶的存在，一般来讲，凡具有链状结构的化合物都有可能存在多晶现象，吲哚拉新的分子结构恰好符合这一规律.在不同的溶剂中或不同的制备条件下进行结晶，分子链扭曲及分子与分子间基团的相互作用不同，导致溶质分子在各自晶胞里的排列数目和位置以及点阵形式不同.吲哚拉新分子间，及其与溶剂分子间基团的相互作用与作用方式的不同必将对晶型的熔点、溶解度、溶出速度等物理化学性质产生影响，初步实验也证明了这一点.
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Tab.1 The peak intensity and related wavenumbers of α、β、γ、δ in infrared spectrum No*
Wavenumbers/cm-1
α
β
γ
δ
1
1222
1083
1230
1094
, 百拇医药
2
1373
1354
1680
1363
3
1725
209
1696
1217
4
1094
1328
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1094
1461
5
1153
1470
1332
178
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1475
1454
1370
1336
7
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1605
1715
1480
1372
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1608
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1394
984
12
804
, 百拇医药
1025
760
804
*The peak intensity decrease as the number increase
Fig.3 X-ray powder diffractometry specturm of δ-type
Tab.2 d/n-I/I0 of X-ray powder diffractometry α
β
γ
, 百拇医药
δ
2θ(°)
d/n(
)I/I0
2θ(°)
d/n(
)I/I0
2θ(°)
d/n(
), 百拇医药
I/I0
2θ(°)
d/n(
)I/I0
9.58
9.22
29
7.24
12.20
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99
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10.27
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17.15
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4.37
22
21.82
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19
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4.64
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3.28
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3.06
5
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4.25
44
23.40
3.80
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28.10
3.18
28
29.90
2.66
5
22.10
4.02
72
24.00
3.70
14
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29.90
2.99
53
31.20
2.86
13
22.80
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25.00
3.56
16
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32.60
2.74
6
23.20
3.83
61
27.50
3.24
15
32.20
2.78
22
作者简介:王志勇:药学系98级学生；张 强:药学系95专学生
参考文献
1 金光洙，苏德森，王晶，等.吲哚拉新药物的多晶型研究(1)多晶型的制备与鉴别.沈阳药学院学报，1992，9(3)：157～160
2 金光洙，苏德森，王晶，等.吲哚拉新药物的多晶型研究(2)多晶型的溶解度与溶出度研究.沈阳药学院学报，1995，12(1)：1～4
收稿日期:1999-01-18, http://www.100md.com