生存质量作为时变协变量的Cox回归分析及应用
作者：万崇华 方积乾 何朝阳 张玉祖 何磊
单位：万崇华(510089 广州市 中山医科大学卫生统计学教研室 现在昆明医学院卫生统计学教研室 650031)；方积乾 (510089 广州市 中山医科大学卫生统计学教研室)；何朝阳 (昆明医学院流行病学教研室)；张玉祖 (昆明市戒毒所)；何磊 (云南省文山州妇幼保健院)
关键词：生活质量；回归分析；物质相关性障碍
中华预防医学杂志990305 摘要 目的 提出一种综合分析生存质量与生存时间的统计方法，并探讨有关的应用问题。方法 基于Cox回归模型，提出将生存质量作为时变协变量的Cox回归分析法，并用于212例吸毒者戒毒效果的影响因素分析。结果 进入回归方程的因素及风险比分别为：戒毒方式(0.673)、婚姻状况(1.315)、吸毒方式(1.319)、戒毒次数(0.867)、母亲文化程度(1.120)、母亲职业(1.318)、家庭环境气氛(0.724)、能否得到亲朋帮助(1.150)。结论 综合分析生存质量与生存时间的统计方法是一种较好的分析方法。对戒毒效果的影响因素分析表明，主要取决于母亲素质、家庭好坏和吸毒方式、吸毒时间长短等。
, http://www.100md.com
Quality of Life as A Time-dependent Covariable in Cox Regression Analysis and Its Application
WAN Chonghua*, FANG Jiqian, HE Zhaoyang, et al.
*Department of Health Statistics, Kunming Medical College, Kunming 650031
Abstract Objective To present a statistical method for combined evaluation of the quality of life and survival time and to study some issues in its application. Methods Based on Cox regression model, quality of life was used as a time-dependent covariable in analysis of the influence factors for the effectiveness of detoxification in 212 drug addicts. Results The influence factors entered the regression equation were ways of detoxification for drug abusers, marital status, mode of drug abuse, frequency of detoxification, maternal educational level, maternal occupation, family atmosphere and help and encourage from their relatives and friends, with their hazard ratios of 0.673, 1.315, 1.319, 0.867, 1.120, 1.318, 0.724 and 1.150, respectively. Conclusion Combined statistical analysis of quality of life and survival time was a better method for the evaluation of the effectiveness of detoxification and its influence factors, which depended mainly on their mother's qualification, family atmosphere, mode and length of drug abuse, etc.
, 百拇医药
Key words Quality of life Regression analysis Substance-related disorders
生存分析，即生存(时间)数据的统计分析方法, 是为适应生存数据的特殊性(主要是删失)而发展起来的一门统计应用学科。已经在医学随访研究、肿瘤及慢性病预后因素分析等方面起着重要作用。
但是，传统生存分析方法仅考虑了生存时间，而没有考虑生存质量。随着生存质量研究的深入以及健康观的转变，必然要求能够同时综合考虑生存时间与生存质量的统计分析方法, 即能够同时分析生命过程中“质”与“量”两个方面的统计方法。为此，我们已提出了质量-数量生存分析(quality-quantity survival analysis)或考虑生存质量的生存分析(quality-considered survival analysis)两个术语来总括具有这种特性的分析方法[1]。它与传统生存分析在目的、方法和使用范围上都应有所扩展。国外已提出了质量调整生存分析(quality adjusted survival analysis)[2]这一术语, 但笔者觉得其概括性不强, 因为并非所有具有此特性的分析方法都采用质量调整思想。
, http://www.100md.com
本文具体介绍一种基于Cox回归的的质量-数量生存分析方法，并用于戒毒效果的影响因素分析。
方法与原理
众所周知，回归分析能说明控制其他变量后某自变量对因变量的作用。为此，我们将生存质量作为协变量，用Cox回归模型分析在控制(调整)生存质量后的生存时间。
由于纵向生存质量测定中，生存质量随时间变化，因而是时变协变量(time-dependent covariable)。下面分两种情形讨论。
1.效应不变的时变量：指所研究变量在不同的随访期取值不同(如年龄)，但在整个研究期的效应(β)不变。Cox早期的时变概念似专指这种情形[3]。具有时变协变量回归模型的一般形式为：
λ[t，x(t)]=λ0(t)exp[βx(t)]
, 百拇医药
式中x(t)为时变协变量。其偏似然函数为：
由于因素的效应不变，仍可采用通常的Cox模型处理，不同之处是在计算时每个时点应分别采用相应变量的当时值，因而难于应用递推算法。但它的信息量较大，估计出来的参数较好，检验效率也高。因此，这时方法上无需作什么改变，只要解决计算问题即可。
在生存质量测定中，虽然不同时点的生存质量不同，但对于某些具体的测定，在整个随访研究期生存质量的(平均)效应可能不变，此时即可采用本法。
2.效应改变的时变量：当生存质量对生存时间风险函数的效应随时间改变时，就需要考虑效应的时变量问题。严格说来，效应随时间变已经不服从比例风险模型了，因而不能用Cox模型来处理。但在某些特殊情况下，也可采用Cox模型来处理。这里介绍一种时变协变量的作用能线性分解为固定部分以及时间的多次项的情形，即：
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f(x,t)=βx+γ(xt)+δ(xt2)+…
一般取到时间的一次项即可，这样较简便。此时，当γ=0时即为普通的比例风险Cox模型。
显然，上式是把1个协变量的作用分解为几个“变量”的作用，相应地用几个参数来刻划。于是，可采用一般Cox模型构造似然函数及求解参数的方法来进行处理，无非是估计的参数增多，运算量增大而已。
实例分析
为了对不同的戒毒方式和方法的效果进行综合评价，用我们研制的吸毒者生存质量测定量表QOL-DA[4]，在昆明市戒毒所随机抽取158例强制戒毒者和54例自愿戒毒者，进行了5次纵向的生存质量测定(进戒毒所当天、戒毒1周、2周、3周和4周)。测定过程中随时了解和询问戒毒情况，如已脱毒则记录下脱毒时间(广义生存时间)。1个月后尚未脱毒者,再延长测定时间,每间隔1周测1次,直至脱毒。同时制定了一个社会影响因素调查表，在第1次测定时让受测者完成。
, 百拇医药
将生存质量4个方面，即躯体功能(PH)，心理功能(PS)，戒断症状及副作用(ST)和社会功能(SO)的得分作为时变协变量，同时考虑戒毒方式、吸毒时间、吸毒量等25个因素，用本文方法来分析对脱毒时间的影响。由于观察期间不太长，我们认为生存质量的效应不变，因而采用效应不变的协变量法。规定模型中需含生存质量4个方面的得分时，用后退法选出8个影响因素(表1)。因素重要性的检验用似然比统计量，检验水准取α=0.05。
表1 考虑生存质量后吸毒者脱毒时间影响因素 因素
量化方法
回归系数b
b的标准误
风险比
戒毒方式
, http://www.100md.com 1 强制，2 自愿
-0.396 517
0.207 61
0.673
婚姻状况
1 未婚，2 已婚
0.273 762
0.154 66
1.315
吸毒方式
1 静脉注射，2 其他
0.276 967
, http://www.100md.com
0.167 20
1.319
戒毒次数
取实际值
-0.142 785
0.080 00
0.867
母亲文化程度
1 文盲，2 小学，3 初中，4 高中，5 大专以上
0.113 195
0.069 40
1.120
, 百拇医药
母亲职业
1 个体，2 其他
0.276 222
0.159 36
1.318
家庭环境气氛
1 温暖和睦，2 其他(争吵、打斗等)
-0.322 598
0.167 46
0.724
能否得到
亲朋帮助
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1 没有，2 很少，3 较多帮助
0.139 655
0.094 92
1.150
控制协变量
躯体功能
实际得分
0.032 590
0.017 24
-
心理功能
实际得分
, 百拇医药
-0.022 257
0.016 06
-
症状/毒副作用
实际得分
0.001 905
0.010 53
-
社会功能
实际得分
0.005 567
0.014 71
, 百拇医药
-
需说明的是脱毒时间与一般生存时间的意义相反，因此，风险比大者说明容易脱毒。
由此可见，主要取决于母亲素质、家庭好坏和吸毒方式、吸毒时间长短(用戒毒次数反映)等。这一点应引起社会的关注，并采取措施提高妇女的地位及素质，以及尽快发现吸毒者，尽早戒毒。
讨论
1.生存质量与生存时间的结合分析可采取多种途径实现。一种较直观的方法就是将生存质量引入传统的生存分析中，用生存质量的大小来对生存时间进行调整，这样，既考虑到了生存质量，又利用了相对成熟的生存分析方法，具有事半功倍之效。本文方法正是将生存质量作为控制协变量，引入比较成熟的Cox回归来实现。
2.同时考虑生存质量与生存时间的方法国际上已提出了一些，如 Torrance[5]的QALYs法；Goldhirsch等[2]于1989年提出的Q-TWiST法；1990年，Glasziou等[6]提出的质量调整生存分析，对传统的QALYs法进行了推广，以适应更广泛的情形。总的说来，这些方法可估计出一个质量与时间的平均综合度量，而本文方法只能给出在不同生存质量断面上的平均时间度量。但前者一般将生存质量视为一个变量处理，后者则可将不同领域得分按多个变量同时处理。此外，前者一般只能处理1个影响因素(也可按分层分析的方法控制其他因素，但较麻烦)，后者则可处理多个影响因素。
, 百拇医药
3.评价戒毒模式好坏的客观指标应以复吸时间为最好，但复吸时间是非常难以得到的。为此，本文用脱毒时间，虽没有用复吸时间好，但也有一定实际意义。
志谢 陈育德、杨树勤和顾杏元教授
*本研究受高等学校博士点学科专项科研基金资助(编号：9503100)
参考文献
1 万崇华，方积乾. 质量-数量生存分析. 中国社会医学 , 1995，(4):5-8.
2 Goldhirsch A, Gelber RD, Simes RJ ,et al. Costs and benefits of adjuvant therapy in breast cancer: a quality-adjusted survival analysis. J Clin Oncol, 1989,7:36-44.
, 百拇医药
3 Cox DR. Regression models and life-tables(with discussion). J R Statist Soc, 1972,34:187-202.
4 万崇华，方积乾，陈丽影，等.海洛因成瘾者生存质量测定量表的制定及其考评. 中国行为医学科学杂志, 1997,6:169-171.
5 Torrance GW. Utility approach to measuring health-related quality of life. J Chronic Dis, 1987,40:593-603.
6 Glasziou PP, Simes RJ, Gelber RD. Quality adjusted survival analysis. Stat Med, 1990,9:1259-1276.
收稿日期：1998-04-29 修回日期：1998-10-30, 百拇医药
单位：万崇华(510089 广州市 中山医科大学卫生统计学教研室 现在昆明医学院卫生统计学教研室 650031)；方积乾 (510089 广州市 中山医科大学卫生统计学教研室)；何朝阳 (昆明医学院流行病学教研室)；张玉祖 (昆明市戒毒所)；何磊 (云南省文山州妇幼保健院)
关键词：生活质量；回归分析；物质相关性障碍
中华预防医学杂志990305 摘要 目的 提出一种综合分析生存质量与生存时间的统计方法，并探讨有关的应用问题。方法 基于Cox回归模型，提出将生存质量作为时变协变量的Cox回归分析法，并用于212例吸毒者戒毒效果的影响因素分析。结果 进入回归方程的因素及风险比分别为：戒毒方式(0.673)、婚姻状况(1.315)、吸毒方式(1.319)、戒毒次数(0.867)、母亲文化程度(1.120)、母亲职业(1.318)、家庭环境气氛(0.724)、能否得到亲朋帮助(1.150)。结论 综合分析生存质量与生存时间的统计方法是一种较好的分析方法。对戒毒效果的影响因素分析表明，主要取决于母亲素质、家庭好坏和吸毒方式、吸毒时间长短等。
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Quality of Life as A Time-dependent Covariable in Cox Regression Analysis and Its Application
WAN Chonghua*, FANG Jiqian, HE Zhaoyang, et al.
*Department of Health Statistics, Kunming Medical College, Kunming 650031
Abstract Objective To present a statistical method for combined evaluation of the quality of life and survival time and to study some issues in its application. Methods Based on Cox regression model, quality of life was used as a time-dependent covariable in analysis of the influence factors for the effectiveness of detoxification in 212 drug addicts. Results The influence factors entered the regression equation were ways of detoxification for drug abusers, marital status, mode of drug abuse, frequency of detoxification, maternal educational level, maternal occupation, family atmosphere and help and encourage from their relatives and friends, with their hazard ratios of 0.673, 1.315, 1.319, 0.867, 1.120, 1.318, 0.724 and 1.150, respectively. Conclusion Combined statistical analysis of quality of life and survival time was a better method for the evaluation of the effectiveness of detoxification and its influence factors, which depended mainly on their mother's qualification, family atmosphere, mode and length of drug abuse, etc.
, 百拇医药
Key words Quality of life Regression analysis Substance-related disorders
生存分析，即生存(时间)数据的统计分析方法, 是为适应生存数据的特殊性(主要是删失)而发展起来的一门统计应用学科。已经在医学随访研究、肿瘤及慢性病预后因素分析等方面起着重要作用。
但是，传统生存分析方法仅考虑了生存时间，而没有考虑生存质量。随着生存质量研究的深入以及健康观的转变，必然要求能够同时综合考虑生存时间与生存质量的统计分析方法, 即能够同时分析生命过程中“质”与“量”两个方面的统计方法。为此，我们已提出了质量-数量生存分析(quality-quantity survival analysis)或考虑生存质量的生存分析(quality-considered survival analysis)两个术语来总括具有这种特性的分析方法[1]。它与传统生存分析在目的、方法和使用范围上都应有所扩展。国外已提出了质量调整生存分析(quality adjusted survival analysis)[2]这一术语, 但笔者觉得其概括性不强, 因为并非所有具有此特性的分析方法都采用质量调整思想。
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本文具体介绍一种基于Cox回归的的质量-数量生存分析方法，并用于戒毒效果的影响因素分析。
方法与原理
众所周知，回归分析能说明控制其他变量后某自变量对因变量的作用。为此，我们将生存质量作为协变量，用Cox回归模型分析在控制(调整)生存质量后的生存时间。
由于纵向生存质量测定中，生存质量随时间变化，因而是时变协变量(time-dependent covariable)。下面分两种情形讨论。
1.效应不变的时变量：指所研究变量在不同的随访期取值不同(如年龄)，但在整个研究期的效应(β)不变。Cox早期的时变概念似专指这种情形[3]。具有时变协变量回归模型的一般形式为：
λ[t，x(t)]=λ0(t)exp[βx(t)]
, 百拇医药
式中x(t)为时变协变量。其偏似然函数为：
由于因素的效应不变，仍可采用通常的Cox模型处理，不同之处是在计算时每个时点应分别采用相应变量的当时值，因而难于应用递推算法。但它的信息量较大，估计出来的参数较好，检验效率也高。因此，这时方法上无需作什么改变，只要解决计算问题即可。
在生存质量测定中，虽然不同时点的生存质量不同，但对于某些具体的测定，在整个随访研究期生存质量的(平均)效应可能不变，此时即可采用本法。
2.效应改变的时变量：当生存质量对生存时间风险函数的效应随时间改变时，就需要考虑效应的时变量问题。严格说来，效应随时间变已经不服从比例风险模型了，因而不能用Cox模型来处理。但在某些特殊情况下，也可采用Cox模型来处理。这里介绍一种时变协变量的作用能线性分解为固定部分以及时间的多次项的情形，即：
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f(x,t)=βx+γ(xt)+δ(xt2)+…
一般取到时间的一次项即可，这样较简便。此时，当γ=0时即为普通的比例风险Cox模型。
显然，上式是把1个协变量的作用分解为几个“变量”的作用，相应地用几个参数来刻划。于是，可采用一般Cox模型构造似然函数及求解参数的方法来进行处理，无非是估计的参数增多，运算量增大而已。
实例分析
为了对不同的戒毒方式和方法的效果进行综合评价，用我们研制的吸毒者生存质量测定量表QOL-DA[4]，在昆明市戒毒所随机抽取158例强制戒毒者和54例自愿戒毒者，进行了5次纵向的生存质量测定(进戒毒所当天、戒毒1周、2周、3周和4周)。测定过程中随时了解和询问戒毒情况，如已脱毒则记录下脱毒时间(广义生存时间)。1个月后尚未脱毒者,再延长测定时间,每间隔1周测1次,直至脱毒。同时制定了一个社会影响因素调查表，在第1次测定时让受测者完成。
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将生存质量4个方面，即躯体功能(PH)，心理功能(PS)，戒断症状及副作用(ST)和社会功能(SO)的得分作为时变协变量，同时考虑戒毒方式、吸毒时间、吸毒量等25个因素，用本文方法来分析对脱毒时间的影响。由于观察期间不太长，我们认为生存质量的效应不变，因而采用效应不变的协变量法。规定模型中需含生存质量4个方面的得分时，用后退法选出8个影响因素(表1)。因素重要性的检验用似然比统计量，检验水准取α=0.05。
表1 考虑生存质量后吸毒者脱毒时间影响因素 因素
量化方法
回归系数b
b的标准误
风险比
戒毒方式
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-0.396 517
0.207 61
0.673
婚姻状况
1 未婚，2 已婚
0.273 762
0.154 66
1.315
吸毒方式
1 静脉注射，2 其他
0.276 967
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1.319
戒毒次数
取实际值
-0.142 785
0.080 00
0.867
母亲文化程度
1 文盲，2 小学，3 初中，4 高中，5 大专以上
0.113 195
0.069 40
1.120
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母亲职业
1 个体，2 其他
0.276 222
0.159 36
1.318
家庭环境气氛
1 温暖和睦，2 其他(争吵、打斗等)
-0.322 598
0.167 46
0.724
能否得到
亲朋帮助
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1 没有，2 很少，3 较多帮助
0.139 655
0.094 92
1.150
控制协变量
躯体功能
实际得分
0.032 590
0.017 24
-
心理功能
实际得分
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-0.022 257
0.016 06
-
症状/毒副作用
实际得分
0.001 905
0.010 53
-
社会功能
实际得分
0.005 567
0.014 71
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需说明的是脱毒时间与一般生存时间的意义相反，因此，风险比大者说明容易脱毒。
由此可见，主要取决于母亲素质、家庭好坏和吸毒方式、吸毒时间长短(用戒毒次数反映)等。这一点应引起社会的关注，并采取措施提高妇女的地位及素质，以及尽快发现吸毒者，尽早戒毒。
讨论
1.生存质量与生存时间的结合分析可采取多种途径实现。一种较直观的方法就是将生存质量引入传统的生存分析中，用生存质量的大小来对生存时间进行调整，这样，既考虑到了生存质量，又利用了相对成熟的生存分析方法，具有事半功倍之效。本文方法正是将生存质量作为控制协变量，引入比较成熟的Cox回归来实现。
2.同时考虑生存质量与生存时间的方法国际上已提出了一些，如 Torrance[5]的QALYs法；Goldhirsch等[2]于1989年提出的Q-TWiST法；1990年，Glasziou等[6]提出的质量调整生存分析，对传统的QALYs法进行了推广，以适应更广泛的情形。总的说来，这些方法可估计出一个质量与时间的平均综合度量，而本文方法只能给出在不同生存质量断面上的平均时间度量。但前者一般将生存质量视为一个变量处理，后者则可将不同领域得分按多个变量同时处理。此外，前者一般只能处理1个影响因素(也可按分层分析的方法控制其他因素，但较麻烦)，后者则可处理多个影响因素。
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3.评价戒毒模式好坏的客观指标应以复吸时间为最好，但复吸时间是非常难以得到的。为此，本文用脱毒时间，虽没有用复吸时间好，但也有一定实际意义。
志谢 陈育德、杨树勤和顾杏元教授
*本研究受高等学校博士点学科专项科研基金资助(编号：9503100)
参考文献
1 万崇华，方积乾. 质量-数量生存分析. 中国社会医学 , 1995，(4):5-8.
2 Goldhirsch A, Gelber RD, Simes RJ ,et al. Costs and benefits of adjuvant therapy in breast cancer: a quality-adjusted survival analysis. J Clin Oncol, 1989,7:36-44.
, 百拇医药
3 Cox DR. Regression models and life-tables(with discussion). J R Statist Soc, 1972,34:187-202.
4 万崇华，方积乾，陈丽影，等.海洛因成瘾者生存质量测定量表的制定及其考评. 中国行为医学科学杂志, 1997,6:169-171.
5 Torrance GW. Utility approach to measuring health-related quality of life. J Chronic Dis, 1987,40:593-603.
6 Glasziou PP, Simes RJ, Gelber RD. Quality adjusted survival analysis. Stat Med, 1990,9:1259-1276.
收稿日期：1998-04-29 修回日期：1998-10-30, 百拇医药