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编号:10238572
维生素D受体与骨质疏松症
http://www.100md.com 《中国骨质疏松杂志》 1999年第3期
     作者:杨帆 蔡德鸿

    单位:510282 广州,第一军医大学珠江医院

    关键词:

    维生素D受体与骨质疏松症 骨质疏松症是一种以骨量绝对减少,骨折风险增加为特征的骨代谢性疾病。近年来的研究表明基因因素在骨质疏松症的发生机制中起着重要的作用。其中有关维生素D受体基因的研究最为广泛。

    维生素D是重要的骨代谢调节激素之一,其作用在于调节骨、钙的内环境稳定,涉及骨形成和骨循环、小肠钙吸收、破骨细胞功能、甲状旁腺激素(PTH)的产生、肾脏维生素D的激活等。 1,25(OH)2D3即钙三醇,是维生素D的活性形式,通过与靶细胞内高度特异性的维生素D受体(VDR)结合而产生对钙磷代谢等多方面的调节作用。VDR基因位于12号染色体,属于配体激活的受体超基因家族,与其他类固醇激素受体、甲状旁腺激素及视黄酸受体具有高度的同源性。已证明少数受体的突变可影响受体的功能而致病,如VDR基因的突变导致佝偻病、雌激素受体突变导致自发性流产等。
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    1 VDR基因与骨转换的关系

    骨钙素是骨基质中丰富的非胶原蛋白,由成骨细胞产生,其功能尚不清楚。骨钙素与矿化骨强力结合,但有一部分新生的骨钙素会逸入血循环,所以血清骨钙素的水平反映了成骨细胞的活性,是骨转换和骨形成的标志。VDR是已知最可能调节骨钙素的基因,钙三醇对骨钙素水平的调节,是通过VDR对骨钙素基因促进因子的反相作用,进而激活位于1号染色体上骨钙素基因而实现的。在体外细胞培养研究中,将骨钙素基因转染细胞,骨钙素基因可被VDR激活,而且激活的程度与细胞表面受体数量有关。鉴于此,Morrison NA等观察了VDR等位基因多态性与血清骨钙素的关系,结果发现,限制性内切酶BsmI 和Apa I等酶切VDR基因产生的不同基因型,可以预测血清骨钙素水平,因此认为,VDR基因的多态性可以预测骨转换。VDR基因的多态性(BsmI,APaⅠ, TaqⅠ)依次位于VDR的8号内含子(B/b和A/a)和9号外显子(T/t)上。VDR基因的多态性位点可能与某个位于12号染色体上对骨钙素基因起反相作用的反式因子不平衡连锁[1]
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    2 VDR基因与骨密度的关系

    骨质疏松症的病理特点为骨量减少、骨矿密度的降低。骨转换所受的基因影响与骨密度所受的基因影响存在一定的联系,血清骨钙素水平的变化与骨密度的基因多样性有关。Morrison NA等进一步在双胎研究中分析了VDR预测骨密度的可能性,他们选取悉尼和墨尔本地区高加索血统的双胞胎,发现BB型(缺乏Bsm I限制性酶切位点的纯合子)妇女和Bb型妇女分别为平均绝经后18.4年和绝经后22年到达腰椎骨密度的骨折阈值,而bb型妇女则要在平均绝经后29年才到达腰椎骨密度的骨折阈值;60岁以上的妇女BB型74%骨密度在骨折阈值以下,bb型则61%骨密度在骨折阈值以上。因此得出结论,VDR基因多态性可以预测骨密度和骨质疏松骨折风险[2]

    3 VDR 等位基因的影响因素

    基于Morrison NA等人开创性的工作,人们针对不同地区和不同种族人群的VDR基因多态性在骨质疏松症中的作用及其影响因素展开了广泛的研究。骨量峰值对于骨质疏松是否发生,其严重程度和骨折阈值都有密切相关。Viitanen等研究了20~29岁正值骨量峰值的芬兰年轻人,发现bb纯合子腰椎和股骨颈BMD显著高于BB纯合子,说明VDR基因多态性与骨量峰值有关[3]。Keen PW也分析了VDR基因Taq I酶基因多态性与绝经妇女骨量丢失率的影响,认为VDR基因主要决定骨量峰值,与绝经后骨量丢失无相关性[4]。Morrison等人报道,BAt和baT单基因表型的3'-UTR(未翻译区)的变异与mRNA的稳定性有关,baT报告基因的活性较BAt低30%[2]。但Verbeek W等在最近的研究中则发现t和T等位基因mRNA的稳定性没有显著差异,认为VDR基因的变异是在转录调控上,而不是通过影响mRNA的稳定性而实现的[5]。VDR基因翻译启动位点的多态性可以用FoK I内切酶的限制性片段长度多态性(RFLP)来定义,存在FoK I位点的ff型有较低的腰椎BMD并和髋关节骨量丢失有关[6]
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    研究表明,VDR等位基因影响了维生素D内分泌系统[7]。在大宗人群研究中发现,低骨密度VDR基因(BB型)与较高的骨钙素和钙三醇基础水平有关[1,2]。有资料表明补充维生素D3 BMD的影响与VDR基因型有一定的关系,补充维生素D3之前股骨颈BMD在BB、Bb,bb型之间并无差异,而补充维生素D3后,BB和Bb型BMD的增加值显著高于bb型[8]

    骨量既受遗传因素调控又受钙吸收率影响。Ferrari S等研究了72例瑞士老年受试者,BB, Bb,bb不同基因型腰椎骨密度变化不同 ,BB型骨量丢失最明显,bb型骨量丢失则最少。但BB型和bb型骨密度的变化与每天的钙摄入无关,而Bb型骨密度的变化率与钙摄入正相关,提示钙的摄入在维持骨质上与VDR基因多态性有关[9]。另有研究发现,在补充钙的情况下,BB型和bb型绝经后妇女股骨颈BMD的丢失速率是一样的,但在低钙摄入时,BB型的骨量丢失率高于bb型。认为可能是改变了肠道VDR的状态,使之在低钙摄入的情况下不能起到部分钙吸收的功能。而且BB型在低钙摄入时钙吸收效率降低,呈现出小肠VDR基因功能性的缺乏[10]
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    甲状旁腺素(PTH)是体内钙平衡的主要调节因子之一,活性的维生素D3作用于VDR,其配体受体复合物结合于PTH基因特定的启动子区域,从而抑制转录。Carling T等认为,b位点与转录活性和mRNA稳定性降低有关,减少VDR的表达,从而导致PTH升高。并认为VDR基因多态性对PTH的作用不是通过甲状旁腺细胞表面的钙敏感蛋白而实现的[11]。肥胖也是一重要影响因素,Bsm I基因表型中肥胖妇女股骨头BMD要显著高于非肥胖妇女,而且bb型非肥胖妇女股骨头BMD较BB型高5%[12]

    4 VDR等位基因在不同人种和人群中的意义

    随着上述研究的进行,人们对VDR基因在骨质疏松症中的作用有了进一步的认识。但有关VDR基因多态性与骨密度之间的关系并不一致,而且在不同的人群中实验重复性差。Morrison等人的最初研究是在澳大利亚高加索血统人群中进行的,认为缺乏Bsm I限制性酶切位点的B等位基因与低骨密度有关[2]。来自意大利、日本比利时和瑞士等国的研究结果证实了这一观点[9,13-15],高骨密度与VDR等位基因bb(或aa或TT)密切相关,可以预测骨质疏松症骨折风险。但在法国人、丹麦人、韩国人中则无见有此联系[16-18]。Gunnes M 等在对273名8.2~16.5岁挪威青少年的研究中发现,VDR等位基因在个体获得骨量峰值上没有意义[19]。在英国和美国的研究结果不尽相同。Houston LA在苏格兰东北部发现BB型与高骨密度有关,认为VDR基因多态性不是BMD减少的原因,而是与邻近的致病位点存在连锁不平衡[20]。即使在美国不同地区高加索血统人群中也得到了不同的结论。Beavan S等人研究了88例冈比亚人、61例中国沈阳人和78例英国剑桥人的VDR等位基因分布状况,结果发现基因型的频率与种族呈非常显著相关。中国人和冈比亚人的b等位基因频率较高,这提示中国人和冈比亚人较高频率的bb型与其骨质疏松性骨折的发生率低有关。由此可见,VDR等位基因与骨质疏松症间的关系存在着种族和人群差异[21]
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    有关双胎和家族性的多方面研究已证实骨质疏松症的发病机制中存在着很强的基因成分。可能参与其中的基因包括I型胶原、雌激素、维生素D受体以及多种细胞因子和生长因子。到目前为止,大多数的工作集中在VDR基因。但有关VDR基因在骨质疏松症发病机制中的意义尚难作出肯定结论。这一方面可能与种族和人群间的差异有关,也可能在于基因调控多因素的复杂性。

    参考文献

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    5 Verbeek W, Gombart AF, Shiohara M, et al. Vitamin D receptor in evidence for allele-specific mRNA stability in cells which are heterozygous for the Taq I restriction enzyme polymorphism. Biochem Biophys Res Commun, 1997, 238(1):77-80.

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