溃疡性结肠炎致病性抗原的研究进展
作者：赵小军 韩英
单位：北京军区总医院消化内科，北京 100700
关键词：溃疡性结肠炎；自身抗体；致病性抗原
军医进修学院学报科学990330 中国图书资料分类法分类号 R 574.6 R392
长期以来人们一直在探讨溃疡性结肠炎(UC)的致病机制。 1963 年Broberger和Perlman首先提出UC患者血清中存在抗结肠抗体，自此揭开了与UC相关的自身抗体和相关抗原的研究。人们试图通过寻找致病性抗原以期揭示UC的发病机制。最近Geng等人〔1〕报告了有关UC致病性抗原的最新研究结果。
该实验与近 30 年来所进行的有关抗结肠抗体研究的最主要区别就是实验系统中所应用的抗原制备方法。该研究重复了 3 年前已发表的实验，当时认为血清中存在抗原肌球蛋白(为 -40 ku 的蛋白质)，此种抗体是由固有层淋巴细胞合成的。但是有关血清或粘膜中是否存在此种抗原肌球蛋白抗体的研究结果有较大争议。最后Geng等人的实验证实了 3 年前发现的这种蛋白质是人类原肌球蛋白 5 的特异性构体。有关这些抗体和/或抗原在溃疡性结肠炎致病机制中的作用还有待于进一步的研究。迄今为止的研究结果，由于研究设计及实验方法不同，其结论和学说较为复杂，大相径庭。
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分子生物学技术的发展使人们能够使用遗传工程繁殖的动物来研究人类疾病。最近，通过使用无T细胞α感受器的小鼠(去除T细胞α感受器)模型所进行的研究对溃疡性结肠炎发病机制提出了一个新的观点。目前应用的去除TRC-α的动物模型实验系统最接近人类溃疡性结肠炎的病理组织学以及某些炎性细胞因子的表达。以往的实验中，大多数动物模型均出现辅助性T1(TH1)显性细胞因子的表达(如γ-干扰素和α-肿瘤坏死因子)并且具有克隆病样临床和亚临床表现，但在去除TRC-α模型中致病性T细胞的表达是Th2，并通过白介素 4 表达升高而体现出来〔2〕。
去除TRC-α小鼠模型实验还发现阑尾切除术能够防止结肠炎的发生，进一步提示UC与TCR的相关性〔3〕。在幼龄期小鼠 (6 周) 阑尾切除能够防止结肠炎的发生，并且能够抑制由于共生菌所致结肠炎相关性血清学反应。有趣的是，如果在小鼠出生后 12 周以后将其阑尾切除，其患结肠炎的机会以及结肠炎相关性血清学反应与未做过阑尾切除术的小鼠相同。该结果表明，在此种动物模型中，出生后早期细菌与免疫系统(阑尾)间相互作用是诱导产生结肠炎的必要条件。这些与结肠炎发病有关的细胞属于特异性CD4+TCR-α-阴性B+T细胞亚群〔4〕。
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人类溃疡性结肠炎时最常出现的两种自身抗体可在血清中测得，动物实验发现这些抗体来源于肠系膜淋巴结以及固有层的B细胞，如抗中性白细胞核周的胞浆抗体(pANCA)〔5〕，抗组织蛋白H1〔5〕和抗原肌球蛋白抗体。这些抗体可能与UC的发病机制有关。尽管目前无法直接证实，但已经通过TCR-α小鼠与Igμ -/- (免疫球蛋白缺乏) 小鼠的杂交试验得以证实〔6〕。这些小鼠的免疫球蛋白以及自身抗体缺乏可能与溃疡性结肠炎发病率增高有关。上述发现进一步提示，这些抗体可能并非是UC的致病原因，而是在炎症过程中出现的某些致病性抗原的抗体标记物。这些抗原选择性诱导T细胞效应，从而促进炎症发生。目前的研究还发现，共生菌是UC表达的必要条件，不仅在遗传工程的动物模型，而且在大多数的动物模型中均如此。上述实验结果提示细菌本身有可能就是致病抗原〔7〕。
对原肌球蛋白的反应性可能与原肌球蛋白分子中的某些结构域单元与粘膜环境中的细菌蛋白存在交叉反应有关。分子生物学研究发现原肌球蛋白的一个结构域单元与链球菌M蛋白的α螺旋结构完全相同。人类和动物感染链球菌后所发生的心肌炎均可检出上述两种抗体，即抗原肌球蛋白抗体和抗链球菌M蛋白抗体。因此，目前有一种形象的比喻：在溃疡性结肠炎时抗原肌球蛋白的反应大概只是露出水面的冰山，真正启动抗原刺激机体生成抗体的罪魁祸首，实际上是细菌自身产生的抗原。
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最近，抗溃疡性结肠炎PANCA抗原的人类单克隆抗体已经问世〔8〕。在中性白细胞中与抗体发生反应的抗原可能是人类H1 组蛋白分子的表位(抗原决定簇的一种)〔9〕。利用抗人类PANCA单克隆抗体，已经证实了与其发生交叉反应的抗原。这些抗原包括 1 个肥大细胞相关性滤泡抗原〔10〕和与共生菌的某些菌株可进行交叉反应的细菌蛋白。上述研究结果表明，遗传性决定的宿主对细菌性抗原的反应最终可以产生抗H1 组蛋白抗原表位反应从而继发生成PANCA。正如TCR-α模型实验所示，这些抗原可能并不直接参与致病的机制；而T细胞对PANCA抗原(细菌源性)的反应在UC的发病机制中发挥重要作用。
总之，有关在粘膜中存在抗人类原肌球蛋白 5 以及其它自身抗原的抗体反应的研究仍有争议。最近的动物模型研究提示宿主对自身抗原的反应可能在溃疡性结肠炎的致病机制中发挥作用。
今后的研究方向应侧重于以下几个方面：①明确肠粘膜不同部位免疫系统对这些自身抗原反应的T细胞效应；②阐明此类T细胞与细菌抗原的交叉反应；③了解此类T细胞在结肠炎发病机制中的作用。未来几年内应该重点搞清楚环境中的抗原粘膜免疫反应性在疾病的始发阶段和慢性化时期的作用。上述问题一旦澄清，将会为UC的治疗开辟一条新的途径。
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参考文献
1 Geng X, Biancone L, Dai HH et al. Tropomyosin isoforms in intestinal mucosa: Production of autoantibodies to tropomyos in isoforms in ulcerative colitis. Gastroenterol, 1998，114:912
2 Mizoguchi A, Miaoguchi E, Chiba C et al. Cytokine imbalance and autoantibody production in TCR-a-/-mice with inflammatory bowel disaese. J Exp Med, 1996，183:847
3 Mizoguchi A, Mixoguchi E, Chiba C et al. Role of appendix in the development of inlammatory bowel disease in TCR-alpha mutant mice. J Exp Med, 1996，707
, 百拇医药
4 Takahashi I, Kiyono H, Hamada S. CDR+T cell population mediates development of inflammatory bowel disease in T cell receptor a chain-deficient mice. Gastroenterol, 1997，112:1876
5 Mizoguchi E, Mizoguchi A, Chiba C et al. Antineutrophil cytoplasmic antibodies in T cell receptor deficient mice with chroniccolitis. Gastroenterol, 1997，113:1828
6 Mizoguchi A, Mizoguchi E, Smith R N et al. Suppressive role of B cells in chronic colitis of T cell receptor mutant mice. J Exp Med, 1997，186:1749
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7 Mizoyuchi A, Mizoyuchi E, Tonegawa S et al. Alterateion of a polyclonal to an oligocolnal immune response to cecal aerobic bacterial antingens in TCR-a mutant mice with inflammatory bowel disease. Int Immunol, 1996，8:1387
8 Eggena M, Targan SR, Vidrich A. et al. Characterization of ulcerative colitis specific pANCA using phage display technology. J Immunol, 1996，156:4005
9 Ohavy O, Eggean MP, Parseghian M et al. Histon H-1, a candidate pANCA antigen inulcerative colitis (abstr). Gastroenterol, 1997，12:A951
10 Gordon LK, Eggena MP, Targan S R et al. Tissue expression of antigens recognized by the ulcerative colitis marker antibody pANCA(abstr). Gastroenterol, 1997， 112:A982
(1999—02—12收稿，1999—03—14修回), http://www.100md.com
单位：北京军区总医院消化内科，北京 100700
关键词：溃疡性结肠炎；自身抗体；致病性抗原
军医进修学院学报科学990330 中国图书资料分类法分类号 R 574.6 R392
长期以来人们一直在探讨溃疡性结肠炎(UC)的致病机制。 1963 年Broberger和Perlman首先提出UC患者血清中存在抗结肠抗体，自此揭开了与UC相关的自身抗体和相关抗原的研究。人们试图通过寻找致病性抗原以期揭示UC的发病机制。最近Geng等人〔1〕报告了有关UC致病性抗原的最新研究结果。
该实验与近 30 年来所进行的有关抗结肠抗体研究的最主要区别就是实验系统中所应用的抗原制备方法。该研究重复了 3 年前已发表的实验，当时认为血清中存在抗原肌球蛋白(为 -40 ku 的蛋白质)，此种抗体是由固有层淋巴细胞合成的。但是有关血清或粘膜中是否存在此种抗原肌球蛋白抗体的研究结果有较大争议。最后Geng等人的实验证实了 3 年前发现的这种蛋白质是人类原肌球蛋白 5 的特异性构体。有关这些抗体和/或抗原在溃疡性结肠炎致病机制中的作用还有待于进一步的研究。迄今为止的研究结果，由于研究设计及实验方法不同，其结论和学说较为复杂，大相径庭。
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分子生物学技术的发展使人们能够使用遗传工程繁殖的动物来研究人类疾病。最近，通过使用无T细胞α感受器的小鼠(去除T细胞α感受器)模型所进行的研究对溃疡性结肠炎发病机制提出了一个新的观点。目前应用的去除TRC-α的动物模型实验系统最接近人类溃疡性结肠炎的病理组织学以及某些炎性细胞因子的表达。以往的实验中，大多数动物模型均出现辅助性T1(TH1)显性细胞因子的表达(如γ-干扰素和α-肿瘤坏死因子)并且具有克隆病样临床和亚临床表现，但在去除TRC-α模型中致病性T细胞的表达是Th2，并通过白介素 4 表达升高而体现出来〔2〕。
去除TRC-α小鼠模型实验还发现阑尾切除术能够防止结肠炎的发生，进一步提示UC与TCR的相关性〔3〕。在幼龄期小鼠 (6 周) 阑尾切除能够防止结肠炎的发生，并且能够抑制由于共生菌所致结肠炎相关性血清学反应。有趣的是，如果在小鼠出生后 12 周以后将其阑尾切除，其患结肠炎的机会以及结肠炎相关性血清学反应与未做过阑尾切除术的小鼠相同。该结果表明，在此种动物模型中，出生后早期细菌与免疫系统(阑尾)间相互作用是诱导产生结肠炎的必要条件。这些与结肠炎发病有关的细胞属于特异性CD4+TCR-α-阴性B+T细胞亚群〔4〕。
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人类溃疡性结肠炎时最常出现的两种自身抗体可在血清中测得，动物实验发现这些抗体来源于肠系膜淋巴结以及固有层的B细胞，如抗中性白细胞核周的胞浆抗体(pANCA)〔5〕，抗组织蛋白H1〔5〕和抗原肌球蛋白抗体。这些抗体可能与UC的发病机制有关。尽管目前无法直接证实，但已经通过TCR-α小鼠与Igμ -/- (免疫球蛋白缺乏) 小鼠的杂交试验得以证实〔6〕。这些小鼠的免疫球蛋白以及自身抗体缺乏可能与溃疡性结肠炎发病率增高有关。上述发现进一步提示，这些抗体可能并非是UC的致病原因，而是在炎症过程中出现的某些致病性抗原的抗体标记物。这些抗原选择性诱导T细胞效应，从而促进炎症发生。目前的研究还发现，共生菌是UC表达的必要条件，不仅在遗传工程的动物模型，而且在大多数的动物模型中均如此。上述实验结果提示细菌本身有可能就是致病抗原〔7〕。
对原肌球蛋白的反应性可能与原肌球蛋白分子中的某些结构域单元与粘膜环境中的细菌蛋白存在交叉反应有关。分子生物学研究发现原肌球蛋白的一个结构域单元与链球菌M蛋白的α螺旋结构完全相同。人类和动物感染链球菌后所发生的心肌炎均可检出上述两种抗体，即抗原肌球蛋白抗体和抗链球菌M蛋白抗体。因此，目前有一种形象的比喻：在溃疡性结肠炎时抗原肌球蛋白的反应大概只是露出水面的冰山，真正启动抗原刺激机体生成抗体的罪魁祸首，实际上是细菌自身产生的抗原。
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最近，抗溃疡性结肠炎PANCA抗原的人类单克隆抗体已经问世〔8〕。在中性白细胞中与抗体发生反应的抗原可能是人类H1 组蛋白分子的表位(抗原决定簇的一种)〔9〕。利用抗人类PANCA单克隆抗体，已经证实了与其发生交叉反应的抗原。这些抗原包括 1 个肥大细胞相关性滤泡抗原〔10〕和与共生菌的某些菌株可进行交叉反应的细菌蛋白。上述研究结果表明，遗传性决定的宿主对细菌性抗原的反应最终可以产生抗H1 组蛋白抗原表位反应从而继发生成PANCA。正如TCR-α模型实验所示，这些抗原可能并不直接参与致病的机制；而T细胞对PANCA抗原(细菌源性)的反应在UC的发病机制中发挥重要作用。
总之，有关在粘膜中存在抗人类原肌球蛋白 5 以及其它自身抗原的抗体反应的研究仍有争议。最近的动物模型研究提示宿主对自身抗原的反应可能在溃疡性结肠炎的致病机制中发挥作用。
今后的研究方向应侧重于以下几个方面：①明确肠粘膜不同部位免疫系统对这些自身抗原反应的T细胞效应；②阐明此类T细胞与细菌抗原的交叉反应；③了解此类T细胞在结肠炎发病机制中的作用。未来几年内应该重点搞清楚环境中的抗原粘膜免疫反应性在疾病的始发阶段和慢性化时期的作用。上述问题一旦澄清，将会为UC的治疗开辟一条新的途径。
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参考文献
1 Geng X, Biancone L, Dai HH et al. Tropomyosin isoforms in intestinal mucosa: Production of autoantibodies to tropomyos in isoforms in ulcerative colitis. Gastroenterol, 1998，114:912
2 Mizoguchi A, Miaoguchi E, Chiba C et al. Cytokine imbalance and autoantibody production in TCR-a-/-mice with inflammatory bowel disaese. J Exp Med, 1996，183:847
3 Mizoguchi A, Mixoguchi E, Chiba C et al. Role of appendix in the development of inlammatory bowel disease in TCR-alpha mutant mice. J Exp Med, 1996，707
, 百拇医药
4 Takahashi I, Kiyono H, Hamada S. CDR+T cell population mediates development of inflammatory bowel disease in T cell receptor a chain-deficient mice. Gastroenterol, 1997，112:1876
5 Mizoguchi E, Mizoguchi A, Chiba C et al. Antineutrophil cytoplasmic antibodies in T cell receptor deficient mice with chroniccolitis. Gastroenterol, 1997，113:1828
6 Mizoguchi A, Mizoguchi E, Smith R N et al. Suppressive role of B cells in chronic colitis of T cell receptor mutant mice. J Exp Med, 1997，186:1749
, http://www.100md.com
7 Mizoyuchi A, Mizoyuchi E, Tonegawa S et al. Alterateion of a polyclonal to an oligocolnal immune response to cecal aerobic bacterial antingens in TCR-a mutant mice with inflammatory bowel disease. Int Immunol, 1996，8:1387
8 Eggena M, Targan SR, Vidrich A. et al. Characterization of ulcerative colitis specific pANCA using phage display technology. J Immunol, 1996，156:4005
9 Ohavy O, Eggean MP, Parseghian M et al. Histon H-1, a candidate pANCA antigen inulcerative colitis (abstr). Gastroenterol, 1997，12:A951
10 Gordon LK, Eggena MP, Targan S R et al. Tissue expression of antigens recognized by the ulcerative colitis marker antibody pANCA(abstr). Gastroenterol, 1997， 112:A982
(1999—02—12收稿，1999—03—14修回), http://www.100md.com