人工泪液治疗干眼病研究进展
作者：马晶 王安民 邓清 于秀敏
单位：250100 山东省济南市，齐鲁制药厂研究所(马晶，王安民，邓清)；山东省立医院眼科(于秀敏)
关键词：干眼病；人工泪液
眼科新进展990339 干眼病是一种眼科常见病，目前主要治疗方法是使用人工泪液。国外对人工泪液的研究从70年代开始，至今已有多种人工泪液应用于临床，并取得了满意的治疗效果。国内虽然至今未有卫生部批准的人工泪液上市，但对人工泪液治疗干眼病也做了许多有益的探索。
1 干眼病机理和治疗方法研究
干眼病(dry eye)是一组因泪液分泌低下或其它不明原因引起的泪液异常而致眼表上皮干变的常见病。主要包括干性角、结膜炎(KCS)和Sjogren综合征(SS)两2种类型。其病因可能与免疫反应有关，因为干眼病患者的红细胞免疫与淋巴细胞免疫功能低下呈一致关系[1]，但确切的病因和发病机制尚未完全明了。
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研究干眼病的一种较为经典的方法是测定泪膜破裂时间(BUT)。干眼病患者的BUT明显低于正常人。一般认为，泪膜通常由3层组成[2]。最外层为蜡质和胆固醇酯构成的脂质层；第二层为较厚的泪液层，含有无机盐、葡萄糖、尿素、酶类、蛋白质、糖蛋白和使泪液有缓冲作用的碳酸氢盐离子；第三层为粘蛋白，大部分由结膜的杯状细胞分泌，3层中无论哪一层出现异常都可影响泪膜的稳定性，导致泪膜早破，BUT缩短。用该种方法研究发现，人工泪液可以补充水分、湿润眼表面，产生粘液性吸水性溶液覆盖于眼表面，延长BUT，改善病人症状。
目前国外较常用的是通过测定角膜上皮对荧光素钠的吸收量来评价角膜上皮的通透性。这主要基于Gobbel等[3]在1989年所做的一项试验，发现干眼病患者的角膜上皮对于荧光素钠的通透性是正常人的2.8倍，而用人工泪液可使这种通透性明显降低。这一发现后来被进一步证实[4]，并作为人工泪液治疗干眼病药效评价的常用方法。
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2 国内外研制的几种人工泪液
2.1 聚乙烯吡咯烷酮(polyvinyl pyrrolidone)人工泪液 正常人角膜上皮细胞间联结紧密，可以防止水和各种离子的渗透。而干眼病患者的细胞间联结遭到破坏，严重者会出现点状溃疡，角膜上皮失去屏障作用导致通透性增加，致使角膜呈脱水状态。20g.L-1聚乙烯吡咯烷酮人工泪液[4]除了能润滑眼球外，更重要的是可以弥补这种细胞间联结遭到破坏导致的角膜通透性增加，恢复上皮屏障作用。采用不加防腐剂的20g.L-1聚乙烯吡咯烷酮人工泪液治疗6wk后，患者角膜上皮通透性可降低63%.
2.2 泪然(tears natural)滴眼液[5] 由爱尔康(Alcon)眼药厂研制，含3g.L-1羟丙甲基纤维素和1g.L-1右旋糖酐70，根据所含防腐剂成分的不同分为泪然(含苯扎氯铵作防腐剂)和泪然Ⅱ(含Alcon公司的专利防腐剂Polyquaternium-1)，药效学试验通过测定角膜上皮对于荧光素钠的吸收程度，表明泪然Ⅱ对于角膜上皮有更好的修复作用，能使角膜上皮基本恢复正常。
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2.3 透明质酸(hyaluroinic acid)人工泪液[6] 透明质酸能促进细胞迁移从而使角膜上皮得以修复。1995年日本参天制药株式会社(Santen Pharmaceutical CO.Ltd.)上市了含1g.L-1透明质酸而无防腐剂的人工泪液，白天每2h使用1次(每天5次)，2wk后角膜上皮通透性有明显降低，但继续用药至4wk时，通透性不再进一步的降低。
2.4 维生素A人工泪液[7] 含1×106IU*L-1的Vit.A人工泪液每天4次，连续使用4wk，用于一般人工泪液治疗无效的干眼病患者，能使角膜的角质化细胞数明显减少，杯状细胞明显增多，从而改善干眼病症状，但中断使用则可能引发角膜溃疡和角膜杯状细胞分化异常和减少。
2.5 卡波姆凝胶(carbomer gel)[8] 由爱尔康(Alcon)眼药厂研制，含3g.L-1的卡波姆凝胶940和0.08g.L-1的苯扎氯铵作为防腐剂，卡波姆是一种水溶性的凝胶，该品与以往的人工泪液相比能显著延长粘滞时间，并可促进角膜上皮的愈合，降低通透性，治疗中型干眼病10d比对照组有明显改善，重型干眼病患者42d显著改善症状和体征(不适感、异物感、烧灼感、视觉模糊、泪膜破裂时间等)，极少数人有过敏反应。
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2.6 聚乙烯醇(PVA)人工泪液 由美国眼力健(Allergan)公司开发生产，含14g.L-1聚乙烯醇，能明显改善和缓解干眼病患者的症状和体症，并不伴有粘眼和视力模糊等现象。
2.7 壳聚糖(chitosan)人工泪液 壳聚糖是甲壳素脱乙酰基的产物，具有良好的生物相容性，止血、消炎、杀菌，能促进血管内皮生长，无毒无刺激性，可被人体完全吸收，制成5g*L-1浓度的人工泪液，每日滴3次，用药后眼球湿润、充血、干涩等明显减轻或缓解，转动灵活，有效率100%[9，10].
3 人工泪液目前存在问题及发展方向
近年来研制和上市的人工泪液已有很多，其中问题比较集中的是防腐剂，尤其对苯扎氯铵(benzalkonium chloride)的研究较多。研究者认为，它可以破坏角膜上皮细胞间的紧密联结带(zonulae occludentes)，使角膜通透性增加；其次它还可以与角膜上皮细胞膜的脂质膜结合，使细胞膜对水和各种离子的通透性增加，这一点在家兔体外、体内试验和临床试验都得以证实[4]，用苯扎氯铵作防腐剂将降低人工泪液的疗效。目前对三氯叔丁醇作防腐剂有一定的争议，但多数人认为它对角膜上皮的通透性无不良影响[4，6]。研究对角膜上皮无损伤的防腐剂和不加防腐剂的人工泪液成为新的发展方向。
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其次，对人工泪液缓冲系统的选择也较关键。选择NaHCO3作缓冲液的人工泪液[1]能使角膜上皮的通透性基本恢复正常，明显好于用硼酸钠作缓冲剂，这可能是因为碳酸氢钠本身就是天然泪液的组成成分[2]。
近年来，国外人工泪液治疗干眼病越来越普遍，美国在65～84a老人中作了一项调查[11]，有430万人被诊断有干眼症，并且其中有10.5%干眼病者长期使用人工泪液。国内对人工泪液也开始有所研究。总的来说，最大限度地降低各种附加成分对角膜上皮的损伤作用，从成分和性状等方面使人工泪液接近天然泪液，将成为人工泪液今后研究和发展的方向。
参考文献
1 杨朝忠，刘增玉.干眼病患者红细胞和淋巴细胞免疫功能对比研究.中国实用眼科杂志1997；15(5)∶283-285.
, http://www.100md.com
2 王梦，钱红美，孙奋治.“南方人工泪液”对泪膜破裂时间的影响.铁道医学 1994；22(4)∶200-201.
3 Gobbels M,Spitznas M.Influence of artificial tears on corneal epithelium in dry eye syndrome graefes.Arch Clin Exp Ophthalmol 1989;227(2)∶139-141.
4 Gobbels M,Spitznas M.Corneal epithelial permeability of dry eyes before and after treatment with artificial tears.Ophthalmology 1992;99(6)∶873-878.
5 Lopez BD,Ubels JL.Artificial tear composition and promotion of recovery of damaged corneal epithelium.Cornea 1993;12(2)∶115-120.
, http://www.100md.com
6 Yokoi N,Komuro A,Nishida K.Effectiveness of hyaluronan on corneal epithelial barrier function in dry eye.Br J Ophthalmol 1997;81∶533-536.
7 Kobayashi TK,Tsubota K.Effect of retinal palmitate as a treatment for dry eye.Ophthalmologica 1997;211∶358-361.
8 Sullivan LJ,McCurrach F,Lee S.Efficacy and safety of 0.3% carbomer gel compared to placebo in patients with moderate-to-severe dry eye syndrome.Ophthalmology 1997;104(9)∶1402-1408.
9 王爱勤，肖玉方，曹 农，等.壳聚糖的改性和应用研究.中国生化药物杂志1997；18(1)∶16-18.
10 李 平，王爱勤，谭干祖.壳聚糖人工泪液的制备及应用.中国医院药学杂志1996；16(12)∶569-570.
11 Schein OD,Munoz B,Tielsch JM,et al.Prevalence of dry eye among the elderly.Am J Ophthalmol 1997;124(6)∶723-728.
收稿 1998-12-10 修回 1998-12-25, http://www.100md.com
单位：250100 山东省济南市，齐鲁制药厂研究所(马晶，王安民，邓清)；山东省立医院眼科(于秀敏)
关键词：干眼病；人工泪液
眼科新进展990339 干眼病是一种眼科常见病，目前主要治疗方法是使用人工泪液。国外对人工泪液的研究从70年代开始，至今已有多种人工泪液应用于临床，并取得了满意的治疗效果。国内虽然至今未有卫生部批准的人工泪液上市，但对人工泪液治疗干眼病也做了许多有益的探索。
1 干眼病机理和治疗方法研究
干眼病(dry eye)是一组因泪液分泌低下或其它不明原因引起的泪液异常而致眼表上皮干变的常见病。主要包括干性角、结膜炎(KCS)和Sjogren综合征(SS)两2种类型。其病因可能与免疫反应有关，因为干眼病患者的红细胞免疫与淋巴细胞免疫功能低下呈一致关系[1]，但确切的病因和发病机制尚未完全明了。
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研究干眼病的一种较为经典的方法是测定泪膜破裂时间(BUT)。干眼病患者的BUT明显低于正常人。一般认为，泪膜通常由3层组成[2]。最外层为蜡质和胆固醇酯构成的脂质层；第二层为较厚的泪液层，含有无机盐、葡萄糖、尿素、酶类、蛋白质、糖蛋白和使泪液有缓冲作用的碳酸氢盐离子；第三层为粘蛋白，大部分由结膜的杯状细胞分泌，3层中无论哪一层出现异常都可影响泪膜的稳定性，导致泪膜早破，BUT缩短。用该种方法研究发现，人工泪液可以补充水分、湿润眼表面，产生粘液性吸水性溶液覆盖于眼表面，延长BUT，改善病人症状。
目前国外较常用的是通过测定角膜上皮对荧光素钠的吸收量来评价角膜上皮的通透性。这主要基于Gobbel等[3]在1989年所做的一项试验，发现干眼病患者的角膜上皮对于荧光素钠的通透性是正常人的2.8倍，而用人工泪液可使这种通透性明显降低。这一发现后来被进一步证实[4]，并作为人工泪液治疗干眼病药效评价的常用方法。
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2 国内外研制的几种人工泪液
2.1 聚乙烯吡咯烷酮(polyvinyl pyrrolidone)人工泪液 正常人角膜上皮细胞间联结紧密，可以防止水和各种离子的渗透。而干眼病患者的细胞间联结遭到破坏，严重者会出现点状溃疡，角膜上皮失去屏障作用导致通透性增加，致使角膜呈脱水状态。20g.L-1聚乙烯吡咯烷酮人工泪液[4]除了能润滑眼球外，更重要的是可以弥补这种细胞间联结遭到破坏导致的角膜通透性增加，恢复上皮屏障作用。采用不加防腐剂的20g.L-1聚乙烯吡咯烷酮人工泪液治疗6wk后，患者角膜上皮通透性可降低63%.
2.2 泪然(tears natural)滴眼液[5] 由爱尔康(Alcon)眼药厂研制，含3g.L-1羟丙甲基纤维素和1g.L-1右旋糖酐70，根据所含防腐剂成分的不同分为泪然(含苯扎氯铵作防腐剂)和泪然Ⅱ(含Alcon公司的专利防腐剂Polyquaternium-1)，药效学试验通过测定角膜上皮对于荧光素钠的吸收程度，表明泪然Ⅱ对于角膜上皮有更好的修复作用，能使角膜上皮基本恢复正常。
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2.3 透明质酸(hyaluroinic acid)人工泪液[6] 透明质酸能促进细胞迁移从而使角膜上皮得以修复。1995年日本参天制药株式会社(Santen Pharmaceutical CO.Ltd.)上市了含1g.L-1透明质酸而无防腐剂的人工泪液，白天每2h使用1次(每天5次)，2wk后角膜上皮通透性有明显降低，但继续用药至4wk时，通透性不再进一步的降低。
2.4 维生素A人工泪液[7] 含1×106IU*L-1的Vit.A人工泪液每天4次，连续使用4wk，用于一般人工泪液治疗无效的干眼病患者，能使角膜的角质化细胞数明显减少，杯状细胞明显增多，从而改善干眼病症状，但中断使用则可能引发角膜溃疡和角膜杯状细胞分化异常和减少。
2.5 卡波姆凝胶(carbomer gel)[8] 由爱尔康(Alcon)眼药厂研制，含3g.L-1的卡波姆凝胶940和0.08g.L-1的苯扎氯铵作为防腐剂，卡波姆是一种水溶性的凝胶，该品与以往的人工泪液相比能显著延长粘滞时间，并可促进角膜上皮的愈合，降低通透性，治疗中型干眼病10d比对照组有明显改善，重型干眼病患者42d显著改善症状和体征(不适感、异物感、烧灼感、视觉模糊、泪膜破裂时间等)，极少数人有过敏反应。
, 百拇医药
2.6 聚乙烯醇(PVA)人工泪液 由美国眼力健(Allergan)公司开发生产，含14g.L-1聚乙烯醇，能明显改善和缓解干眼病患者的症状和体症，并不伴有粘眼和视力模糊等现象。
2.7 壳聚糖(chitosan)人工泪液 壳聚糖是甲壳素脱乙酰基的产物，具有良好的生物相容性，止血、消炎、杀菌，能促进血管内皮生长，无毒无刺激性，可被人体完全吸收，制成5g*L-1浓度的人工泪液，每日滴3次，用药后眼球湿润、充血、干涩等明显减轻或缓解，转动灵活，有效率100%[9，10].
3 人工泪液目前存在问题及发展方向
近年来研制和上市的人工泪液已有很多，其中问题比较集中的是防腐剂，尤其对苯扎氯铵(benzalkonium chloride)的研究较多。研究者认为，它可以破坏角膜上皮细胞间的紧密联结带(zonulae occludentes)，使角膜通透性增加；其次它还可以与角膜上皮细胞膜的脂质膜结合，使细胞膜对水和各种离子的通透性增加，这一点在家兔体外、体内试验和临床试验都得以证实[4]，用苯扎氯铵作防腐剂将降低人工泪液的疗效。目前对三氯叔丁醇作防腐剂有一定的争议，但多数人认为它对角膜上皮的通透性无不良影响[4，6]。研究对角膜上皮无损伤的防腐剂和不加防腐剂的人工泪液成为新的发展方向。
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其次，对人工泪液缓冲系统的选择也较关键。选择NaHCO3作缓冲液的人工泪液[1]能使角膜上皮的通透性基本恢复正常，明显好于用硼酸钠作缓冲剂，这可能是因为碳酸氢钠本身就是天然泪液的组成成分[2]。
近年来，国外人工泪液治疗干眼病越来越普遍，美国在65～84a老人中作了一项调查[11]，有430万人被诊断有干眼症，并且其中有10.5%干眼病者长期使用人工泪液。国内对人工泪液也开始有所研究。总的来说，最大限度地降低各种附加成分对角膜上皮的损伤作用，从成分和性状等方面使人工泪液接近天然泪液，将成为人工泪液今后研究和发展的方向。
参考文献
1 杨朝忠，刘增玉.干眼病患者红细胞和淋巴细胞免疫功能对比研究.中国实用眼科杂志1997；15(5)∶283-285.
, http://www.100md.com
2 王梦，钱红美，孙奋治.“南方人工泪液”对泪膜破裂时间的影响.铁道医学 1994；22(4)∶200-201.
3 Gobbels M,Spitznas M.Influence of artificial tears on corneal epithelium in dry eye syndrome graefes.Arch Clin Exp Ophthalmol 1989;227(2)∶139-141.
4 Gobbels M,Spitznas M.Corneal epithelial permeability of dry eyes before and after treatment with artificial tears.Ophthalmology 1992;99(6)∶873-878.
5 Lopez BD,Ubels JL.Artificial tear composition and promotion of recovery of damaged corneal epithelium.Cornea 1993;12(2)∶115-120.
, http://www.100md.com
6 Yokoi N,Komuro A,Nishida K.Effectiveness of hyaluronan on corneal epithelial barrier function in dry eye.Br J Ophthalmol 1997;81∶533-536.
7 Kobayashi TK,Tsubota K.Effect of retinal palmitate as a treatment for dry eye.Ophthalmologica 1997;211∶358-361.
8 Sullivan LJ,McCurrach F,Lee S.Efficacy and safety of 0.3% carbomer gel compared to placebo in patients with moderate-to-severe dry eye syndrome.Ophthalmology 1997;104(9)∶1402-1408.
9 王爱勤，肖玉方，曹 农，等.壳聚糖的改性和应用研究.中国生化药物杂志1997；18(1)∶16-18.
10 李 平，王爱勤，谭干祖.壳聚糖人工泪液的制备及应用.中国医院药学杂志1996；16(12)∶569-570.
11 Schein OD,Munoz B,Tielsch JM,et al.Prevalence of dry eye among the elderly.Am J Ophthalmol 1997;124(6)∶723-728.
收稿 1998-12-10 修回 1998-12-25, http://www.100md.com