连续性肾脏替代治疗临床应用的进展
作者：季大玺 谢红浪 徐斌
单位：南京军区南京总医院 解放军肾脏病研究所(南京，210002)
关键词：连续性肾脏替代治疗；急性肾功能衰竭；全身炎症反应综合征
肾脏病与透析肾移植杂志990321
1977年，Kramer等首次将连续性动静脉血液滤过(continuous arteriovenous hemofiltration，CAVH)应用于临床，很大程度上克服了间歇性血液透析(intermittent hemodialysis，IHD)的缺点，从而衍生出多种连续性血液净化技术，目前将这一技术统称为连续性肾脏替代治疗(cotinuous renal replacement therapy，CRRT)[1，2]。CRRT在重症监护病房(ICU)重症急性肾功能衰竭(acute renal failure，ARF)，全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)，多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)，成人呼吸窘迫综合征(adult respiratory distress syndrome，ARDS)和急性坏死性胰腺炎治疗中的应用已越来越广泛，已是当今危重患者主要治疗措施之一，与机械通气和全胃肠外营养(TPN)地位同样重要。尽管如此，CRRT技术的进步是否肯定降低死亡率尚有争议。但是，这一疗法前景至今不衰，被认为是近年来急救医学治疗中最重要的进展之一[3～5]。本文对CRRT临床应用的进展作一阐述。
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1 CRRT在重症ARF中的应用
1.1 ARF伴有心血管功能衰竭 重症ARF患者最常见的器官功能障碍是心血管系统。心血管系统的衰竭可由原发性心脏疾病合并MODS，或由感染以及其它原因导致SIRS所致。IHD明显加重心血管系统的负担，因为在肾脏替代治疗时循环血容量因超滤而减少，然后由间质水分再充盈，当再充盈量不能与超滤量保持平衡时，将使组织和细胞内水分不能进入有效血循环，从而不能缓解肺水肿及心衰。同时，IHD时小分子物质快速清除，使细胞外渗透压降低，水分由细胞外进入组织内和细胞内，进一步影响血管再充盈，临床表现肺水肿及心衰加重。在这种情况下，血容量减少后人体生理代偿机制是增加心输出量，静脉和动脉血管收缩，血管床减少，使前负荷增加，从而提高血压。但在IHD时这种代偿机制被破坏，其原因可能由于醋酸使血管扩张，使用生物不相容膜产生血管舒张介质，以及目前未阐明的与弥散有关的因素抑制了血管收缩。在微循环中，由于毛细血管收缩不完全，使静水压增高，也影响再充盈。危重患者病理生理变化更进一步损害了这些代偿机制。SIRS导致血管通透性增加和血管扩张，损伤了IHD时维持循环血量和血管收缩及再充盈功能，炎症介质和原有的心肌病变也限制了心肌收缩的储备能力。总之，大多数危重患者的心血管系统不能耐受IHD造成的负担。而CRRT由于缓慢和等渗性清除液体，从而使容量负荷纠正，左室充盈压逐渐降低，甚至在严重休克和液体超负荷状态下，必须去除大量液体者，也能保持血流动力学的稳定。CRRT时低温能使末稍血管阻力和心输出量增加，清除具有心血管活性的中大分子炎症介质，也改善心功能。此外，CRRT可以在任何时间内改变水和溶质的清除参数，也能很快改善危重患者血流动力学。CRRT使用生物相容性好的合成膜，也是血流动力学稳定的原因之一[6～8]。
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Misset用随机的方式，采用无创伤性血流动力学监测装置检测IHD和CAVH平均动脉压及体重改变，发现两者无显著差异。但是CAVH组应用肾上腺素能药物有减少的趋势(P＝0.13)。Darenport发现对急性肝脏疾病和肾脏衰竭的患者，CRRT比IHD心血管稳定好。总之CRRT对血流动力学稳定性的改善，有助于保护和恢复肾功能[8]。
1.2 ARF合并脑水肿 血液透析中发生透析失衡综合征，由于血浆渗透压下降或脑内酸中毒，从而引起脑组织渗透压升高，使水分进入脑组织。病理改变是脑组织中水分增加。临床表现是神经系统异常，表现少动，头痛，恶心，呕吐，抽搐，昏迷，甚至死亡。Ronco和Bellomo观察到IHD后，水分进入脑组织明显增加，而在持续性血液滤过时，脑组织水分保持稳定。如原发病存在继发缺血、代谢紊乱，例如肝衰，创伤或手术导致的脑水肿时，IHD可以导致致命性颅压增高。CRRT时血浆渗透压缓慢下降，从而可防止透析失衡综合征。因为CRRT血流动力学稳定，可进一步保护脑灌注压，是重症ARF伴脑水肿的患者首选CRRT的依据[6～8]。
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1.3 ARF伴有高分解代谢 尽管对重症ARF时营养支持所用的营养成分有争议，但是ARF高分解代谢型患者需要补充足够热量和蛋白质的观点是完全一致的，防止机体进一步消瘦，必需输入大量液体。而在IHD中，由于血流动力学不稳定，必需限制液体输入，否则会发生心衰或肺水肿。CRRT可以安全和充分调控液体平衡，能耐受全部TPN营养所需剂量。
重症ARF伴有高分解代谢状态，需要充分清除氮质代谢产物，不能充分控制氮质血症是早期文献中报道CRRT的一个缺点，然而这个缺点仅限于CAVH及CVVH时。CVVHDF可以使尿素清除率增加到20～50ml/min。最近已有证据表明，充分控制氮质血症，可以影响ARF的预后。有些研究者报道，对同样的KT/V值，CRRT比IHD有更好的营养状态，这是由于机体不同腔隙之间的溶质持续平衡，当体内溶质的清除接近于总体分布容积时，能增加溶质的清除量。在IHD中，溶质浓度下降迅速，体内腔隙溶质浓度梯度加大，使溶质排除量减少，同时还存在透析后溶质浓度反跳。溶质浓度反跳是由于溶质从周围间隙进入中心间隙分布的结果，在重症ARF患者，由于局部循环分布异常，也加重治疗后的溶质浓度反跳。还有些临床研究已证明，CRRT能完成ARF患者营养支持需要的高强制性液体输入，确保足够营养，从而可以极好控制代谢异常[8]。
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2 CRRT 在非肾脏疾病中的应用
目前CRRT在非肾脏疾病中的应用仍有争议，它并不是标准血液透析的一种单纯简单的改良，对重危患者的治疗也不同于一般肾脏疾病，前者病情往往危重，需要平稳渐进性治疗。另外，重症患者要实现内环境平衡，不仅要行血液净化治疗，而且还要彻底纠正代谢紊乱(水电解质，酸碱平衡，营养支持)，以及清除炎性介质[8]。近年来，已发现CRRT能清除大量中大分子炎性介质，根据这一点，早期的治疗关键是清除这些特殊介质，如白细胞介素I(IL-I)，肿瘤坏死因子(TNF)，血小板活化因子(PAF)及心肌抑制因子(myocardial depressant substance，MDS)，而这些介质是导致SIRS的危险因素。SIRS是发生MODS的基础，SIRS贯穿始终，SIRS到MODS整个过程的动态变化，不应局限于某个阶段，力求早期治疗，否则，如患者发展到多器官功能衰竭阶段，则治疗已晚，代价大，死亡率高。因此早期应用CRRT去除炎症介质和维持体液平衡，对SIRS，ARDS，MODS和急性坏死性胰腺炎等疾病的病理产生影响，从而扩大了CRRT临床应用范围。
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2.1 全身炎症反应综合征 SIRS一词于1991年由美国胸科医师学会/重症医学学会(Accp/Sccm)联席会议委员会提出，对有关炎症和感染的传统概念给予更新和发展。SIRS是由各种损伤引起的全身性反应，无论其原发病因，也无论有无感染存在，均称为SIRS。SIRS是机体的炎症细胞被某种损害因子过度激活后产生大量的炎症介质，最终导致机体对炎症反应失控而引起的一种临床综合征。SIRS是MODS的中间过程，MODS是SIRS发展过程中的最严重的阶段。病因中感染(尤其是革兰阴性杆菌感染)所引起的占总发病率的50%，其它原因包括急性出血性坏死性胰腺炎，烧伤，多发性创伤，出血性休克，自身免疫性疾病等。近年来，研究还发现很多ARF是SIRS的一部分。进入90年代以来，全世界SIRS的发病率和死亡率居高不降。在美国，仅败血症的发病率40万例/年，其中20万例为感染性休克，每年引起死亡也约有20万例。在发展中国家其死亡率可能更高。近年来，研究SIRS的发病机制是一个热点，早期发现和有效干预SIRS，通过调控炎症反应阻断其发展，可能是防治MODS的关键[8，9]。
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2.1.1 在SIRS中起作用的炎症介质 正常机体的炎症反应是一个自限性的过程，而当损伤因子毒力强，数量巨大，持续时间长，且机体处于超敏反应状态情况下，可产生大量的炎症介质。这些炎症介质以自分泌、旁分泌、内分泌等方式作用于局部和全身，以正、负反馈方式进行相互调控，呈瀑布式激活，随着炎症反应机体释放各种介质(可溶性TNF受体，花生四烯酸，补体，凝血因子，一氧化氮及生长因子等)通过促炎症和抗炎症介质不平衡引起SIRS或代偿性抗炎症介质综合征(compensafory anti inflammatory response syndrome，CARS)(见附表)。SIRS对血管张力及通透性产生明显影响，引起微循环紊乱，全身内皮细胞及实质细胞损伤。最终导致机体对炎症介质反应失控，进入不可逆性休克及MODS期(附图)。
附表 全身炎症反应综合征中的炎症介质 细胞因子
肿瘤坏死因子
白细胞介素-1，白细胞介素-8，白细胞介素-6等
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心肌抑制因子
花生四烯酸代谢产物
Eicosanoids(环氧化酶通路)
前列腺素：PGE2等
血栓素TXA2
白烯酸(脂氧化酶通路)
血小板活化因子
一氧化氮
白细胞-内皮细胞表面粘附分子
蛋白酶及活化的氧自由基
内啡肽
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激活的血浆前体
补体片断C5a
凝血因子
激肽
内皮素-12
感染
↓
(细菌，病毒，真菌等)
↓
起动因子
(内毒素，外毒素，Tcichoic acid等)
↓
, http://www.100md.com 初级炎症介质
(TNF，IL-1，C5a等)
↓
体液和细胞内链状反应
↓
二级炎症反应
(细胞因子，补体片断，前列腺素，血小板活化因子，粘附因子，活化的氧自由基等)
↓
休克
↓
MODS
附图 全身炎症反应综合征发病机制的主要步骤
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总之，SIRS的发病机制在以往的研究中，机体炎症细胞过度激活已受到广泛重视，但同时出现的宿主免疫机能受损却常被忽视。精确地了解炎症介质和细胞内网络作用的关键环节和调控机制极为重要。并没有某一种炎症介质起着唯一决定性作用，这可能是以往设计的针对某一炎症介质的治疗方法效果不理想的主要原因，如抗TNF单抗和抗IL-1单抗在人体实验中并不能显著降低SIRS的死亡率。但是，CRRT具有强大的对流作用，可有效地清除大量中大分子物质，其中包括相当数量的炎症介质，从而对SIRS的病程产生有益的影响。
2.1.2 CRRT对炎症介质的影响 推测CRRT可以通过体外循环清除炎性介质，改善败血症和SIRS的预后。近年来，文献报告通过从体内清除炎性介质，确实能改善败血症和炎症介质反应过程，这是一个吸引人的新理论。
2.1.2.1 CRRT对心肌抑制因子(MDS)的影响 1984年，Coraim等报道心脏手术后的患者用CAVH治疗，可使Starling曲线恢复正常，从而改善心肌功能，该效应和CAVH治疗时间相关，同时在超滤液中存在一种可抑制豚鼠心脏乳头肌收缩能力的物质，并证明MDS可被清除，但是未测定血浆中MDS水平的变化。后来，又有一系列报道证实了Coraim的这一观点。Gomey等证实在大肠杆菌内毒素休克犬模型中存在抑制心室收缩力的物质，血液滤过也可有效清除。Grootendorst等发现应用高容量血液滤过(超滤量6.1L/h)，能改善心脏血流动力学参数，而停止超滤，维持体外循环则上述参数很快恶化，提示MDS的清除主要是对流，而不是吸附。Grootendorst等最近报道，MDS的清除量和超滤量成正相关，但未发现提高超滤率能提高生存率。总之，CRRT可有效地清除MDS，改善急性血流动力学参数，在超滤液中存在着大量的MDS，但对长期预后的影响有待进一步探索。
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2.1.2.2 CRRT对细胞因子的影响 大部分细胞因子分子量为10000～30000的中分子物质，可通过对流机制清除，部分合成膜(AN69)尚可吸附一部分细胞因子。血液滤过对细胞因子的筛选系数为0.8～1.0左右。近年来，研究焦点主要集中在IL-1，IL-6，TNF等前炎症性因子上，每日的清除量相当于20～40L左右体液所含的细胞因子，几乎达到正常人体液总量的1/2～1/3。但是，TNF是一种重要的细胞因子，分子量为54000三聚体，大于膜的截留量，限制了清除。绝大多数报道未显示CRRT可显著降低血浆细胞因子的水平，对其长期预后仍有争论。CRRT对前炎症性细胞因子，其特异性拮抗物与抗炎性细胞因子的清除有无针对性?CRRT对细胞因子调控网络有无作用?对细胞因子的合成有无影响等是当今研究的方向[7～9]。
2.1.2.3 CRRT对血小板活化因子的影响 Caudio等在动物实验中证实，CAVH可通过对流和吸附机制清除PAF。
2.1.2.4 其它 目前关于CRRT对内毒素，凝血系统，补体系统，一氧化氮等炎症介质的影响报道极少。
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2.1.3 CRRT对SIRS患者生存率的影响 Freeman采用CAVH治疗脓毒血症狗试验模型，时间6h，未见生存率的提高。Groodrdorst等在小肠缺血再灌注的SIRS猪模型中，用大容量血液滤过则可显著改善生存率。提示超滤率提高可能有利于提高生存率。Lee等进行的实验更有价值，四组动物接受致死剂量的金葡菌注射，分别接受超滤率为0%，5.5%，16.6%和33.4%(占血流量的比例)的血液滤过，其它治疗方法相同，四组的存活率随超滤率上升而提高。但是，临床仅有一些小样本回顾性资料分析，证实CRRT可以改善SIRS患者的生存率，减轻器官衰竭，且有争论。
2.2 成人呼吸窘迫综合征 1967年，Ashbaugh首先提出ARDS，称为60年代综合征。ARDS是由于严重创伤，休克，脓毒血症等引起以呼吸困难，顽固性低氧血症，肺顺应性减低，广泛肺泡萎缩和透明膜形成为特点的急性呼吸衰竭，为临床较常见和病死率极高的危重病。美国预计发病率为60/(100万人.年)，英国为5/(10万人.年)。Bone等认为约有25%SIRS患者发生ARDS。MODS是SIRS的最终结局。而ARDS是MODS在肺部的表现，因此它们的关系是SIRS→ARDS→MODS。病死率至今高达50%以上，并发脓毒血症者为70%，并发吸入性肺炎者达90%。多数死于ARDS合并MODS，死于单纯性不可逆性呼吸衰竭仅占6%，ARDS的治疗，强调尽早应用呼吸机，ICU病房监护，积极寻找有效的药物及新疗法[10，11]。
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现已证实CRRT清除炎症介质可以改善ARDS的预后。Cosentino等报道，对ARDS的患者用标准的支持疗法与CRRT随机治疗，提示血液滤过可以改善存活率，而气体交换参数比对照组更好，与血管外肺间质水肿(简称肺水)大量清除有关。血管外肺水的清除是CRRT治疗ARDS有效的另一种机制。Sivak等用油酸诱导的狗肺水肿模型，对比速尿与血液滤过对肺水的影响，发现用血液滤过的动物肺水明显减轻，两组治疗后PaO2增加相同，但是速尿组心排出量减低较少。Laggber等比较了超滤和血液滤过对心源性肺水肿和ARDS患者血管外肺水的影响，发现两组患者肺内分流(shunt fraction)下降。Lagger等还报告血液滤过对ARDS患者肺水下降明显，心排出量及氧传输下降，因此，提示对ARDS患者应在严密监测血流动力学情况下才可使用血液滤过。
CRRT时的低温，可使ARDS患者减少气体交换，从而使CO2产生减少，以避免由换气装置导致的肺损伤。此外，CO2产生减少，与置换液中补充碳酸氢盐的碱化作用有关，有助于减轻高碳酸血症[10～14]。
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2.3 挤压综合征 挤压综合征是指肌肉丰富的肢体或驱干，受外界重物(如被倒塌的工事，房屋)挤压或固定体位自压1h以上而造成的肌肉组织创伤，肌肉发生缺血坏死，在此基础上出现肾脏的缺血缺氧，肾血管痉挛，肌红蛋白可变成为不可溶性的血红蛋白，沉淀于肾小管内，从而加速ARF的发展。如处理不当，在解除挤压后，除了局部病变外，还可并发休克，形成危及生命的挤压综合征。二次大战时，死亡率高达90%～100%；1976年，唐山地震后，死亡率在20%～40%。近年来，由于血液净化技术的临床应用，ARF的死亡率已由50%降至10%左右，死因主要为化脓性感染。Berns等认为，肌红蛋白分子量是17800，血液滤过比其它血液净化方式能更有效的排除肌红蛋白[15]，可以预防挤压综合征患者发生ARF。挤压综合征属高分解代谢，CRRT应该早期充分透析，纠正电解质、酸碱失衡，加强营养支持，碱化尿液。另外，积极处理原发病，清除创伤挤压的坏死组织，纠正高钾血症也非常重要。
2.4 乳酸酸中毒
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2.4.1 乳酸酸中毒的发病机制 乳酸酸中毒(lactic acidosis)是严重休克的代谢标志。休克是组织氧供与需求之间的失衡，组织缺氧后，丙酮酸氧化减少，乳酸生成增多。葡萄糖代谢生成丙酮酸后，不能进入线粒体的三羧酸循环，在胞浆中生成乳酸，1个分子葡萄糖只产生2个分子ATP，另外产生2个分子乳酸；而在有氧环境下生成38个分子ATP。乳酸生成量代表器官的总缺氧量，低灌注与休克的严重程度，且与预后有关。在循环休克的患者，血乳酸>4mmol/L时，仅有11%存活，MODS促进乳酸代谢异常。肝脏是代谢乳酸的主要器官，储备能力很大，一般的功能障碍不会导致血乳酸增高，但肝脏血流量在正常人的30%以下，PaO2<6.27kPa(47mmHg)时，肝脏将从代谢乳酸的器官变成产生乳酸的器官。心血管功能不稳，特别是低血压时，乳酸生成增多。高乳酸血症使细胞内乳酸增多，促进乏氧代谢，使心功能进一步减退。肠道也是产生大量乳酸的器官，肠道缺血是MODS时高分解代谢的“原动力”，产生大量乳酸。儿茶酚胺类药物的应用进一步加重胃肠缺血。乳酸生成增多后，乳酸盐/丙酮酸盐的比值增加，糖原异生作用增加，消耗循环中的氨基酸，促进蛋白代谢。外源性葡萄糖不能抑制乳酸生成和糖原异生作用，而且大量葡萄糖负荷增加去甲肾上腺素释放，使氧消耗及蛋白分解代谢增加。伴随葡萄糖的输入需加胰岛素，而胰岛素也刺激儿茶酚胺的释放。在乳酸酸中毒时，肾上腺素能受体对儿茶酚胺不敏感，需加大药物剂量，形成恶性循环。
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2.4.2 CRRT在乳酸酸中毒的应用
2.4.2.1 关于碱性药物的应用 尽管乳酸酸中毒时是否应用碱性药物仍有争论，但当动脉血pH<7.2时，会导致严重的后果，诸如心脏收缩力减弱，心排出量降低，小动脉扩张，低血压，心动过缓，各种心律失常，肝肾血流量减少，肺血管阻力增加，甚至发生ARDS，各种副作用更加明显。因此，不论酸中毒的病因为何，动脉血pH<7.2时，必需应用碱性药物。
2.4.2.2 CRRT对酸碱平衡的影响 ①病情：脏器衰竭的数目、严重程度、蛋白质分解代谢的程度，有无混合性酸碱紊乱。②CRRT的方式及治疗剂量：即以对流还是以对流与弥散联合清除溶质，这就涉及到CRRT时内源性HCO-3的清除率及经置换液或透析液进入体内的碱基量。
2.4.2.3 CRRT时外源性碱基的代谢 醋酸盐通过肝脏和骨骼肌以1∶1转换成碳酸氢盐，多脏器衰竭时禁用醋酸盐。乳酸盐通过肝脏以1∶1转换成碳酸氢盐。枸橼酸盐通过肝脏以1∶3转换成碳酸氢盐。
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2.4.2.4 乳酸盐置换液和透析液对乳酸代谢的影响 正常肝脏代谢乳酸盐的速率为100mmol/h，商用乳酸盐置换液或透析液含乳酸盐40～45mmol/L，间歇性血滤时乳酸盐输入速度为250～300 mmol/h，可出现一过性高乳酸血症，但不影响动脉血pH，因HCO-3的生成仍大于丢失。但当肝功能衰竭时，肝脏对乳酸的利用障碍，可发生高乳酸盐血症与动脉血pH降低。应用CRRT清除乳酸在临床上就显得尤为重要，如高容量血液滤过与血液透析滤过。CVVHD时每日丢失HCO-3750mmol，每小时输入30mmol HCO-3或乳酸盐即可补偿，在肝功能衰竭时即使输入乳酸盐也可以转换成HCO-3，不会导致乳酸在血中堆积。但也有连续透析滤过导致高乳酸血症与酸中毒恶化的报道。同时，由于乳酸盐/丙酮酸盐比值增加后，促进蛋白的分解代谢，BUN、尿酸生成率均增高。因此当患者已发生乳酸酸中毒时，应用乳酸盐透析液或置换液显然是不合适的。
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2.4.2.5 碳酸氢盐透析液或置换液 因组织缺氧引起的乳酸酸中毒是否应用HCO-3治疗一直有争议。例如在心脏骤停的患者发生乳酸酸中毒，应用等张或高张的碳酸氢盐，可引起血浆渗透压增高，液体负荷，动脉甚或静脉高碳酸血症，加重细胞内或脑脊液内的酸中毒。但近年来已不断有应用碳酸氢盐透析液或置换液进行CRRT治疗严重乳酸酸中毒获得成功的报道。Macias用高容量CVVH治疗13例严重乳酸酸中毒，置换液碳酸氢盐浓度起始为25～50mmol/L，每12h提高浓度一次，最终平均浓度为52mmol/L。患者动脉血pH平均为7.15，HCO-3为11mmol/L。乳酸盐15mmol/L，13例中10例经72h治疗后HCO-3恢复至正常，预后改善。Lerrayt等证明，血乳酸水平正常，血流动力学稳定和呼吸平稳的患者，进行HDF(碳酸氢盐透析液或置换液)，总乳酸清除率仅为0.5%～3.3%。他们认为，HF中乳酸水平降低是由于酸碱紊乱及代谢状态的改善，使乳酸代谢增加[16]。治疗乳酸酸中毒时必须注意防止高钠血症和高容量血症，治疗中以输入等张碳酸氢盐为宜，并注意输入速度；防止动脉血PaCO2增高，并由此导致的细胞内和脑脊液酸中毒加重；防止碱血症，因碱血症可刺激乳酸生成。从目前资料来看，用碳酸氢盐的置换液或透析液进行连续性CVVH或CVVHD，经过24～48h可纠正严重的乳酸酸中毒，碳酸氢盐的输入速率为50mmol/h，个别患者需100mmol/h。碳酸氢盐的输入速率为40～50 mmol/h时，不会导致PaCO2升高，输入的碳酸氢盐应为等张液体，由此而需要大量输液时，超滤量需达1.0～1.05L/h。治疗过程中防止低钙血症。
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2.5 急性坏死性胰腺炎 急性坏死性胰腺炎的发病机制是胰蛋白酶的大量活化，消化胰腺组织，同时胰蛋白酶进入血液循环，作用于各种不同的细胞，释放出大量血管活性物质(5-羟色胺、组织胺、激肽酶)，导致胰腺组织坏死，炎症反应，血管弥漫性损伤，血管张力改变，引起心血管、肝和肾脏功能不全。急性胰腺炎的治疗进展包括应用单克隆和多克隆抗体，中和各种炎症介质和毒素。Purcaru等[17]提出，在胰腺炎毒性物质未进入血液循环之前采用CRRT，同时进行胸腔和腹腔灌洗。
2.6 心肺旁路 心肺旁路(cardiopulminary bypass，CBP)患者行CRRT主要目的是清除过多的容量负荷，减少肺内分流。另外，CBP也常伴有SIRS。Journois等[18]报道，对比研究儿童CBP手术纠正充血性心衰后的患者，比较了单纯超滤和无超滤高容量血液滤过对低温下行心肺分流术纠正儿童先天性心脏病的影响，发现凝血参数和术后肺氧交换改善，炎症反应减轻，体温和白细胞计数下降。同时还观察到血浆补体活化产物下降，减少其它炎症介质(细胞因子)延迟释放。但是，尚需要进一步证实CRRT对CBP的疗效。
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2.7 慢性心力衰竭 慢性心力衰竭(chronic heart fialure，CHF)患者对利尿剂和血管扩张剂无反应时，可用单纯性超滤清除水分，与使用大量利尿剂相比较，单纯超滤时有效血容量的改变更为稳定，患者更容易接受。血液滤过还可通过补充置换液纠正其它的生化异常及电解质紊乱。最近，有人提出使用超滤治疗CHF，可以延长患者等待心脏移植时间[19]。
2.8 肝性脑病 肝性脑病的发病机制尚未完全阐明，多数学者认为与血中氨、假性神经介质、芳香族氨基酸等含量增高或支链氨基酸与芳香族氨基酸比例失调有关。早年人们应用血液灌流作为肝衰的(人工肝)治疗系统，能改善症状，但不能降低死亡率。CRRT可以清除氨、假性神经传递介质(如羟苯乙醇胺)、游离脂肪酸、酚、硫醇、芳香族氨基酸(苯丙氨酸、酪氨酸、组氨酸)，并可改变支链氨基酸与芳香族氨基酸的比值，增加脑脊液中cAMP的含量，从而改善脑内能量代谢，使肝性昏迷患者清醒。
近年来，日本学者采用CRRT加血浆置换作为肝衰中的支持疗法，因为肝衰时细胞因子(TNF-α，IL-6)产生明显增多，用CRRT、血浆置换及血液灌流均能有效清除细胞因子及毒素。CRRT能精确地控制容量、电解质和酸碱平衡，同时清除大量炎症介质，并可能有助于改善SIRS，改善症状，对提高存活率尚无明确结论。虽然，CRRT不能逆转肝脏病理变化，仅是提高肝病患者清醒率，但是可有足够的时间让肝组织再生，或为肝移植创造条件。
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2.9 药物或毒物中毒 CRRT超滤液中有血浆中所有的药物，其含量取决于血浆药物浓度和蛋白结合的程度，一般来说，只有游离的药物才能被滤出。药物或毒物中毒时，当常规内科治疗不能缓解毒性作用或伴有严重肝肾功能损害威胁生命时，应不失时机的选择CRRT。HF效果优于常规血液透析和腹膜透析。在理论上HF对药物和毒物的清除率与超滤率呈正相关，与蛋白结合率呈反相关。另外，高通量滤器对药物还有不同程度的吸附能力，从而大大提高药物清除率。
3 展望
CRRT作为一种新技术，在抢救重症ARF、SIRS、ARDS和MODS等中已经和正在发挥其独特的优势，CRRT与IHD比较，主要优势是改善心血管稳定性，维持脑灌注，有效控制高分解代谢，维持水电解质和酸碱平衡，为营养支持创造条件。重症ARF伴有血流动力学不稳定，脑水肿，高分解代谢和严重液体负荷，应首选CRRT。实验研究证明能使脓毒血症存活率提高50%，CRRT可以清除心肌抑制因子，但尚未证明能提高重症ARF患者的存活率。今后迫切需要大规模、多中心、前瞻性的临床应用研究，以明确CRRT对SIRS的预后的影响。当前主要困难是SIRS的诊断标准不一，缺乏统一的疾病判断标准，治疗方式难以统一等等。令人欣慰的是，一项类似多中心研究正在美国进行中，预计近期内就会有初步结果，可能是人们认识上的一次飞跃[8]。
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当前，临床医护人员、基础研究人员及生物医学工程人员共同关注的问题是：①CRRT机器日趋复杂，价格昂贵，影响其临床推广。研制应用范围广，性能价格优，人机界面友好，操作方便的CRRT机器是摆在仪器制造商面前的一个问题；②适应证不断扩大，更需要加强基础和临床研究。基础研究应从整体、器官、组织和分子生物学水平等多层次综合性研究，才能阐明CRRT对疾病的生理、病理的影响。临床方面应以随机、对照、多中心、前瞻性的临床验证，探索CRRT对预后的影响；③研究针对CRRT清除溶质无选择性的缺点。可加用免疫吸附柱或其它装置清除某些特异性有害物质，而保留对机体有用的物质；④多学科通力合作。打破以往以单器官或系统为中心的传统专科界限，提倡互相渗透和协作，是当今危重医学的任务所在，是提高诊疗水平的关键。从而使CRRT在临床应用中取得突破性进展[8]。
参考文献
1 Kramer P，Wigger W，Rieger J et al.Arteriovenous henofiltration：a new and simple method for treatment of overthydrated patients resistant to diuretics.Klin Wochenschr，1977，55：1121
, 百拇医药
2 Canaud B，Garred LJ，Christol JP et al.Pump assisted continuous venovenous hemofiltration for treating acute uremia.Kidney Int，1988，Suppl 24：5154
3 季大玺.连续性动静脉血液滤过的临床应用进展.肾脏病与透析肾移植杂志，1993，2：331
4 季大玺.谢红浪，刘芸等.连续性肾脏替代治疗在重症急性肾功能衰竭救治中的应用.肾脏病与透析肾移植杂志，1997，6：415
5 季大玺，谢红浪，黎磊石.连续性肾脏替代治疗在烧伤后急性肾衰中的应用.肾脏病与透析肾移植杂志，1998，6：581
6 Ronco C.Continuous renal replacement therapies for the treatment of acute renal failure in intensive care patients.Clin Nephrol，1994，4：187
, 百拇医药
7 Ronco C，Bellomo R.Continuous renal replacment therapy：Evolution in techololgy and current nomenclature.Kidney Int，1998，53(suppl 66)：160
8 Schetz MRC.Classical and alternative indication for continuous renal replacement therapy.Kidney Int，1998，53(Suppl 66)：129
9 Tetta C，Mariano F，Ronco C et al.Relevance of plateleting in inflammation and sepsis：mechnisms and kidney removal in extracorporeal treament.Am J Kidney Dis，1997，30(Supple)4：57
, 百拇医药
10 Van Bommel EFH，Bouvy ND，So KL et al.Acute dialytic support for the critically ill：Intermittent hemodialysis versus continuous arteriovenous hemodiafiltration.Am J Nephrol，1995，15：192
11 Cosentino F，Paganini E，Lockrem J et al，Continuous arteriovenous hemofiltration in the adult respiratory distress syndrome.Conreib Nephrol，1991，93：94
12 Sivak ED，Tita J，Meden G et al.Effects of furosemide versus isolated ultrafiltration on extravascular lung water in oleic acid-induced pulmonary edema.Crit Care Med，1986，14：48
, http://www.100md.com
13 Laggner AN，Druml W，Lenz K.Influence of ultrafiltration/hemofiltration on extravascular lung water.Contrib Nephrol，1991，93：65
14 Moonka R，Gentilello L.Hypothermia induced by continuous arteriovenous hemofiltration as a treatment for adult respiratory distress syndrome：A case report.J Trauma，1996，40：1026
15 Shigemoto T，Rinka H，Matsuo Y et al.Blood purification for crush syndrome.Renal Failure，1997，19：711
, http://www.100md.com
16 Levraut J，Ciebiera JP，Jambou P et al.Effect of continuous hemofiltration with dialysis on lactate clearance in critically ill patients.Crit Gare Med，1997，25：58
17 Purcaru F，Ghelase F，Gugila I et al.Resuscitation principles in sever acute pancreatitis complicated by multiple organ dysfunctions，Chirurgia(Bucur)，1997，92(5)：309
18 Journois D，Isreal-Biet D，Pouard P et al.High-volume，xero-balanced hemofiltration to reduce delayed inflannatory reponses to cardiopulmonary bypass in children.Anesthesiolgy，1996，85：965
19 Agostino P，Marenzi G，Lquri G et al.Sustained improvement in functional capacity after removal of body fluid with isolatec ultrafiltration in chronic cardiac insufficiency.Am J Med，1994，96：191
(1999-04-27收稿), http://www.100md.com
单位：南京军区南京总医院 解放军肾脏病研究所(南京，210002)
关键词：连续性肾脏替代治疗；急性肾功能衰竭；全身炎症反应综合征
肾脏病与透析肾移植杂志990321
1977年，Kramer等首次将连续性动静脉血液滤过(continuous arteriovenous hemofiltration，CAVH)应用于临床，很大程度上克服了间歇性血液透析(intermittent hemodialysis，IHD)的缺点，从而衍生出多种连续性血液净化技术，目前将这一技术统称为连续性肾脏替代治疗(cotinuous renal replacement therapy，CRRT)[1，2]。CRRT在重症监护病房(ICU)重症急性肾功能衰竭(acute renal failure，ARF)，全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)，多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)，成人呼吸窘迫综合征(adult respiratory distress syndrome，ARDS)和急性坏死性胰腺炎治疗中的应用已越来越广泛，已是当今危重患者主要治疗措施之一，与机械通气和全胃肠外营养(TPN)地位同样重要。尽管如此，CRRT技术的进步是否肯定降低死亡率尚有争议。但是，这一疗法前景至今不衰，被认为是近年来急救医学治疗中最重要的进展之一[3～5]。本文对CRRT临床应用的进展作一阐述。
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1 CRRT在重症ARF中的应用
1.1 ARF伴有心血管功能衰竭 重症ARF患者最常见的器官功能障碍是心血管系统。心血管系统的衰竭可由原发性心脏疾病合并MODS，或由感染以及其它原因导致SIRS所致。IHD明显加重心血管系统的负担，因为在肾脏替代治疗时循环血容量因超滤而减少，然后由间质水分再充盈，当再充盈量不能与超滤量保持平衡时，将使组织和细胞内水分不能进入有效血循环，从而不能缓解肺水肿及心衰。同时，IHD时小分子物质快速清除，使细胞外渗透压降低，水分由细胞外进入组织内和细胞内，进一步影响血管再充盈，临床表现肺水肿及心衰加重。在这种情况下，血容量减少后人体生理代偿机制是增加心输出量，静脉和动脉血管收缩，血管床减少，使前负荷增加，从而提高血压。但在IHD时这种代偿机制被破坏，其原因可能由于醋酸使血管扩张，使用生物不相容膜产生血管舒张介质，以及目前未阐明的与弥散有关的因素抑制了血管收缩。在微循环中，由于毛细血管收缩不完全，使静水压增高，也影响再充盈。危重患者病理生理变化更进一步损害了这些代偿机制。SIRS导致血管通透性增加和血管扩张，损伤了IHD时维持循环血量和血管收缩及再充盈功能，炎症介质和原有的心肌病变也限制了心肌收缩的储备能力。总之，大多数危重患者的心血管系统不能耐受IHD造成的负担。而CRRT由于缓慢和等渗性清除液体，从而使容量负荷纠正，左室充盈压逐渐降低，甚至在严重休克和液体超负荷状态下，必须去除大量液体者，也能保持血流动力学的稳定。CRRT时低温能使末稍血管阻力和心输出量增加，清除具有心血管活性的中大分子炎症介质，也改善心功能。此外，CRRT可以在任何时间内改变水和溶质的清除参数，也能很快改善危重患者血流动力学。CRRT使用生物相容性好的合成膜，也是血流动力学稳定的原因之一[6～8]。
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Misset用随机的方式，采用无创伤性血流动力学监测装置检测IHD和CAVH平均动脉压及体重改变，发现两者无显著差异。但是CAVH组应用肾上腺素能药物有减少的趋势(P＝0.13)。Darenport发现对急性肝脏疾病和肾脏衰竭的患者，CRRT比IHD心血管稳定好。总之CRRT对血流动力学稳定性的改善，有助于保护和恢复肾功能[8]。
1.2 ARF合并脑水肿 血液透析中发生透析失衡综合征，由于血浆渗透压下降或脑内酸中毒，从而引起脑组织渗透压升高，使水分进入脑组织。病理改变是脑组织中水分增加。临床表现是神经系统异常，表现少动，头痛，恶心，呕吐，抽搐，昏迷，甚至死亡。Ronco和Bellomo观察到IHD后，水分进入脑组织明显增加，而在持续性血液滤过时，脑组织水分保持稳定。如原发病存在继发缺血、代谢紊乱，例如肝衰，创伤或手术导致的脑水肿时，IHD可以导致致命性颅压增高。CRRT时血浆渗透压缓慢下降，从而可防止透析失衡综合征。因为CRRT血流动力学稳定，可进一步保护脑灌注压，是重症ARF伴脑水肿的患者首选CRRT的依据[6～8]。
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1.3 ARF伴有高分解代谢 尽管对重症ARF时营养支持所用的营养成分有争议，但是ARF高分解代谢型患者需要补充足够热量和蛋白质的观点是完全一致的，防止机体进一步消瘦，必需输入大量液体。而在IHD中，由于血流动力学不稳定，必需限制液体输入，否则会发生心衰或肺水肿。CRRT可以安全和充分调控液体平衡，能耐受全部TPN营养所需剂量。
重症ARF伴有高分解代谢状态，需要充分清除氮质代谢产物，不能充分控制氮质血症是早期文献中报道CRRT的一个缺点，然而这个缺点仅限于CAVH及CVVH时。CVVHDF可以使尿素清除率增加到20～50ml/min。最近已有证据表明，充分控制氮质血症，可以影响ARF的预后。有些研究者报道，对同样的KT/V值，CRRT比IHD有更好的营养状态，这是由于机体不同腔隙之间的溶质持续平衡，当体内溶质的清除接近于总体分布容积时，能增加溶质的清除量。在IHD中，溶质浓度下降迅速，体内腔隙溶质浓度梯度加大，使溶质排除量减少，同时还存在透析后溶质浓度反跳。溶质浓度反跳是由于溶质从周围间隙进入中心间隙分布的结果，在重症ARF患者，由于局部循环分布异常，也加重治疗后的溶质浓度反跳。还有些临床研究已证明，CRRT能完成ARF患者营养支持需要的高强制性液体输入，确保足够营养，从而可以极好控制代谢异常[8]。
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2 CRRT 在非肾脏疾病中的应用
目前CRRT在非肾脏疾病中的应用仍有争议，它并不是标准血液透析的一种单纯简单的改良，对重危患者的治疗也不同于一般肾脏疾病，前者病情往往危重，需要平稳渐进性治疗。另外，重症患者要实现内环境平衡，不仅要行血液净化治疗，而且还要彻底纠正代谢紊乱(水电解质，酸碱平衡，营养支持)，以及清除炎性介质[8]。近年来，已发现CRRT能清除大量中大分子炎性介质，根据这一点，早期的治疗关键是清除这些特殊介质，如白细胞介素I(IL-I)，肿瘤坏死因子(TNF)，血小板活化因子(PAF)及心肌抑制因子(myocardial depressant substance，MDS)，而这些介质是导致SIRS的危险因素。SIRS是发生MODS的基础，SIRS贯穿始终，SIRS到MODS整个过程的动态变化，不应局限于某个阶段，力求早期治疗，否则，如患者发展到多器官功能衰竭阶段，则治疗已晚，代价大，死亡率高。因此早期应用CRRT去除炎症介质和维持体液平衡，对SIRS，ARDS，MODS和急性坏死性胰腺炎等疾病的病理产生影响，从而扩大了CRRT临床应用范围。
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2.1 全身炎症反应综合征 SIRS一词于1991年由美国胸科医师学会/重症医学学会(Accp/Sccm)联席会议委员会提出，对有关炎症和感染的传统概念给予更新和发展。SIRS是由各种损伤引起的全身性反应，无论其原发病因，也无论有无感染存在，均称为SIRS。SIRS是机体的炎症细胞被某种损害因子过度激活后产生大量的炎症介质，最终导致机体对炎症反应失控而引起的一种临床综合征。SIRS是MODS的中间过程，MODS是SIRS发展过程中的最严重的阶段。病因中感染(尤其是革兰阴性杆菌感染)所引起的占总发病率的50%，其它原因包括急性出血性坏死性胰腺炎，烧伤，多发性创伤，出血性休克，自身免疫性疾病等。近年来，研究还发现很多ARF是SIRS的一部分。进入90年代以来，全世界SIRS的发病率和死亡率居高不降。在美国，仅败血症的发病率40万例/年，其中20万例为感染性休克，每年引起死亡也约有20万例。在发展中国家其死亡率可能更高。近年来，研究SIRS的发病机制是一个热点，早期发现和有效干预SIRS，通过调控炎症反应阻断其发展，可能是防治MODS的关键[8，9]。
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2.1.1 在SIRS中起作用的炎症介质 正常机体的炎症反应是一个自限性的过程，而当损伤因子毒力强，数量巨大，持续时间长，且机体处于超敏反应状态情况下，可产生大量的炎症介质。这些炎症介质以自分泌、旁分泌、内分泌等方式作用于局部和全身，以正、负反馈方式进行相互调控，呈瀑布式激活，随着炎症反应机体释放各种介质(可溶性TNF受体，花生四烯酸，补体，凝血因子，一氧化氮及生长因子等)通过促炎症和抗炎症介质不平衡引起SIRS或代偿性抗炎症介质综合征(compensafory anti inflammatory response syndrome，CARS)(见附表)。SIRS对血管张力及通透性产生明显影响，引起微循环紊乱，全身内皮细胞及实质细胞损伤。最终导致机体对炎症介质反应失控，进入不可逆性休克及MODS期(附图)。
附表 全身炎症反应综合征中的炎症介质 细胞因子
肿瘤坏死因子
白细胞介素-1，白细胞介素-8，白细胞介素-6等
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心肌抑制因子
花生四烯酸代谢产物
Eicosanoids(环氧化酶通路)
前列腺素：PGE2等
血栓素TXA2
白烯酸(脂氧化酶通路)
血小板活化因子
一氧化氮
白细胞-内皮细胞表面粘附分子
蛋白酶及活化的氧自由基
内啡肽
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激活的血浆前体
补体片断C5a
凝血因子
激肽
内皮素-12
感染
↓
(细菌，病毒，真菌等)
↓
起动因子
(内毒素，外毒素，Tcichoic acid等)
↓
, http://www.100md.com 初级炎症介质
(TNF，IL-1，C5a等)
↓
体液和细胞内链状反应
↓
二级炎症反应
(细胞因子，补体片断，前列腺素，血小板活化因子，粘附因子，活化的氧自由基等)
↓
休克
↓
MODS
附图 全身炎症反应综合征发病机制的主要步骤
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总之，SIRS的发病机制在以往的研究中，机体炎症细胞过度激活已受到广泛重视，但同时出现的宿主免疫机能受损却常被忽视。精确地了解炎症介质和细胞内网络作用的关键环节和调控机制极为重要。并没有某一种炎症介质起着唯一决定性作用，这可能是以往设计的针对某一炎症介质的治疗方法效果不理想的主要原因，如抗TNF单抗和抗IL-1单抗在人体实验中并不能显著降低SIRS的死亡率。但是，CRRT具有强大的对流作用，可有效地清除大量中大分子物质，其中包括相当数量的炎症介质，从而对SIRS的病程产生有益的影响。
2.1.2 CRRT对炎症介质的影响 推测CRRT可以通过体外循环清除炎性介质，改善败血症和SIRS的预后。近年来，文献报告通过从体内清除炎性介质，确实能改善败血症和炎症介质反应过程，这是一个吸引人的新理论。
2.1.2.1 CRRT对心肌抑制因子(MDS)的影响 1984年，Coraim等报道心脏手术后的患者用CAVH治疗，可使Starling曲线恢复正常，从而改善心肌功能，该效应和CAVH治疗时间相关，同时在超滤液中存在一种可抑制豚鼠心脏乳头肌收缩能力的物质，并证明MDS可被清除，但是未测定血浆中MDS水平的变化。后来，又有一系列报道证实了Coraim的这一观点。Gomey等证实在大肠杆菌内毒素休克犬模型中存在抑制心室收缩力的物质，血液滤过也可有效清除。Grootendorst等发现应用高容量血液滤过(超滤量6.1L/h)，能改善心脏血流动力学参数，而停止超滤，维持体外循环则上述参数很快恶化，提示MDS的清除主要是对流，而不是吸附。Grootendorst等最近报道，MDS的清除量和超滤量成正相关，但未发现提高超滤率能提高生存率。总之，CRRT可有效地清除MDS，改善急性血流动力学参数，在超滤液中存在着大量的MDS，但对长期预后的影响有待进一步探索。
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2.1.2.2 CRRT对细胞因子的影响 大部分细胞因子分子量为10000～30000的中分子物质，可通过对流机制清除，部分合成膜(AN69)尚可吸附一部分细胞因子。血液滤过对细胞因子的筛选系数为0.8～1.0左右。近年来，研究焦点主要集中在IL-1，IL-6，TNF等前炎症性因子上，每日的清除量相当于20～40L左右体液所含的细胞因子，几乎达到正常人体液总量的1/2～1/3。但是，TNF是一种重要的细胞因子，分子量为54000三聚体，大于膜的截留量，限制了清除。绝大多数报道未显示CRRT可显著降低血浆细胞因子的水平，对其长期预后仍有争论。CRRT对前炎症性细胞因子，其特异性拮抗物与抗炎性细胞因子的清除有无针对性?CRRT对细胞因子调控网络有无作用?对细胞因子的合成有无影响等是当今研究的方向[7～9]。
2.1.2.3 CRRT对血小板活化因子的影响 Caudio等在动物实验中证实，CAVH可通过对流和吸附机制清除PAF。
2.1.2.4 其它 目前关于CRRT对内毒素，凝血系统，补体系统，一氧化氮等炎症介质的影响报道极少。
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2.1.3 CRRT对SIRS患者生存率的影响 Freeman采用CAVH治疗脓毒血症狗试验模型，时间6h，未见生存率的提高。Groodrdorst等在小肠缺血再灌注的SIRS猪模型中，用大容量血液滤过则可显著改善生存率。提示超滤率提高可能有利于提高生存率。Lee等进行的实验更有价值，四组动物接受致死剂量的金葡菌注射，分别接受超滤率为0%，5.5%，16.6%和33.4%(占血流量的比例)的血液滤过，其它治疗方法相同，四组的存活率随超滤率上升而提高。但是，临床仅有一些小样本回顾性资料分析，证实CRRT可以改善SIRS患者的生存率，减轻器官衰竭，且有争论。
2.2 成人呼吸窘迫综合征 1967年，Ashbaugh首先提出ARDS，称为60年代综合征。ARDS是由于严重创伤，休克，脓毒血症等引起以呼吸困难，顽固性低氧血症，肺顺应性减低，广泛肺泡萎缩和透明膜形成为特点的急性呼吸衰竭，为临床较常见和病死率极高的危重病。美国预计发病率为60/(100万人.年)，英国为5/(10万人.年)。Bone等认为约有25%SIRS患者发生ARDS。MODS是SIRS的最终结局。而ARDS是MODS在肺部的表现，因此它们的关系是SIRS→ARDS→MODS。病死率至今高达50%以上，并发脓毒血症者为70%，并发吸入性肺炎者达90%。多数死于ARDS合并MODS，死于单纯性不可逆性呼吸衰竭仅占6%，ARDS的治疗，强调尽早应用呼吸机，ICU病房监护，积极寻找有效的药物及新疗法[10，11]。
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现已证实CRRT清除炎症介质可以改善ARDS的预后。Cosentino等报道，对ARDS的患者用标准的支持疗法与CRRT随机治疗，提示血液滤过可以改善存活率，而气体交换参数比对照组更好，与血管外肺间质水肿(简称肺水)大量清除有关。血管外肺水的清除是CRRT治疗ARDS有效的另一种机制。Sivak等用油酸诱导的狗肺水肿模型，对比速尿与血液滤过对肺水的影响，发现用血液滤过的动物肺水明显减轻，两组治疗后PaO2增加相同，但是速尿组心排出量减低较少。Laggber等比较了超滤和血液滤过对心源性肺水肿和ARDS患者血管外肺水的影响，发现两组患者肺内分流(shunt fraction)下降。Lagger等还报告血液滤过对ARDS患者肺水下降明显，心排出量及氧传输下降，因此，提示对ARDS患者应在严密监测血流动力学情况下才可使用血液滤过。
CRRT时的低温，可使ARDS患者减少气体交换，从而使CO2产生减少，以避免由换气装置导致的肺损伤。此外，CO2产生减少，与置换液中补充碳酸氢盐的碱化作用有关，有助于减轻高碳酸血症[10～14]。
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2.3 挤压综合征 挤压综合征是指肌肉丰富的肢体或驱干，受外界重物(如被倒塌的工事，房屋)挤压或固定体位自压1h以上而造成的肌肉组织创伤，肌肉发生缺血坏死，在此基础上出现肾脏的缺血缺氧，肾血管痉挛，肌红蛋白可变成为不可溶性的血红蛋白，沉淀于肾小管内，从而加速ARF的发展。如处理不当，在解除挤压后，除了局部病变外，还可并发休克，形成危及生命的挤压综合征。二次大战时，死亡率高达90%～100%；1976年，唐山地震后，死亡率在20%～40%。近年来，由于血液净化技术的临床应用，ARF的死亡率已由50%降至10%左右，死因主要为化脓性感染。Berns等认为，肌红蛋白分子量是17800，血液滤过比其它血液净化方式能更有效的排除肌红蛋白[15]，可以预防挤压综合征患者发生ARF。挤压综合征属高分解代谢，CRRT应该早期充分透析，纠正电解质、酸碱失衡，加强营养支持，碱化尿液。另外，积极处理原发病，清除创伤挤压的坏死组织，纠正高钾血症也非常重要。
2.4 乳酸酸中毒
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2.4.1 乳酸酸中毒的发病机制 乳酸酸中毒(lactic acidosis)是严重休克的代谢标志。休克是组织氧供与需求之间的失衡，组织缺氧后，丙酮酸氧化减少，乳酸生成增多。葡萄糖代谢生成丙酮酸后，不能进入线粒体的三羧酸循环，在胞浆中生成乳酸，1个分子葡萄糖只产生2个分子ATP，另外产生2个分子乳酸；而在有氧环境下生成38个分子ATP。乳酸生成量代表器官的总缺氧量，低灌注与休克的严重程度，且与预后有关。在循环休克的患者，血乳酸>4mmol/L时，仅有11%存活，MODS促进乳酸代谢异常。肝脏是代谢乳酸的主要器官，储备能力很大，一般的功能障碍不会导致血乳酸增高，但肝脏血流量在正常人的30%以下，PaO2<6.27kPa(47mmHg)时，肝脏将从代谢乳酸的器官变成产生乳酸的器官。心血管功能不稳，特别是低血压时，乳酸生成增多。高乳酸血症使细胞内乳酸增多，促进乏氧代谢，使心功能进一步减退。肠道也是产生大量乳酸的器官，肠道缺血是MODS时高分解代谢的“原动力”，产生大量乳酸。儿茶酚胺类药物的应用进一步加重胃肠缺血。乳酸生成增多后，乳酸盐/丙酮酸盐的比值增加，糖原异生作用增加，消耗循环中的氨基酸，促进蛋白代谢。外源性葡萄糖不能抑制乳酸生成和糖原异生作用，而且大量葡萄糖负荷增加去甲肾上腺素释放，使氧消耗及蛋白分解代谢增加。伴随葡萄糖的输入需加胰岛素，而胰岛素也刺激儿茶酚胺的释放。在乳酸酸中毒时，肾上腺素能受体对儿茶酚胺不敏感，需加大药物剂量，形成恶性循环。
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2.4.2 CRRT在乳酸酸中毒的应用
2.4.2.1 关于碱性药物的应用 尽管乳酸酸中毒时是否应用碱性药物仍有争论，但当动脉血pH<7.2时，会导致严重的后果，诸如心脏收缩力减弱，心排出量降低，小动脉扩张，低血压，心动过缓，各种心律失常，肝肾血流量减少，肺血管阻力增加，甚至发生ARDS，各种副作用更加明显。因此，不论酸中毒的病因为何，动脉血pH<7.2时，必需应用碱性药物。
2.4.2.2 CRRT对酸碱平衡的影响 ①病情：脏器衰竭的数目、严重程度、蛋白质分解代谢的程度，有无混合性酸碱紊乱。②CRRT的方式及治疗剂量：即以对流还是以对流与弥散联合清除溶质，这就涉及到CRRT时内源性HCO-3的清除率及经置换液或透析液进入体内的碱基量。
2.4.2.3 CRRT时外源性碱基的代谢 醋酸盐通过肝脏和骨骼肌以1∶1转换成碳酸氢盐，多脏器衰竭时禁用醋酸盐。乳酸盐通过肝脏以1∶1转换成碳酸氢盐。枸橼酸盐通过肝脏以1∶3转换成碳酸氢盐。
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2.4.2.4 乳酸盐置换液和透析液对乳酸代谢的影响 正常肝脏代谢乳酸盐的速率为100mmol/h，商用乳酸盐置换液或透析液含乳酸盐40～45mmol/L，间歇性血滤时乳酸盐输入速度为250～300 mmol/h，可出现一过性高乳酸血症，但不影响动脉血pH，因HCO-3的生成仍大于丢失。但当肝功能衰竭时，肝脏对乳酸的利用障碍，可发生高乳酸盐血症与动脉血pH降低。应用CRRT清除乳酸在临床上就显得尤为重要，如高容量血液滤过与血液透析滤过。CVVHD时每日丢失HCO-3750mmol，每小时输入30mmol HCO-3或乳酸盐即可补偿，在肝功能衰竭时即使输入乳酸盐也可以转换成HCO-3，不会导致乳酸在血中堆积。但也有连续透析滤过导致高乳酸血症与酸中毒恶化的报道。同时，由于乳酸盐/丙酮酸盐比值增加后，促进蛋白的分解代谢，BUN、尿酸生成率均增高。因此当患者已发生乳酸酸中毒时，应用乳酸盐透析液或置换液显然是不合适的。
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2.4.2.5 碳酸氢盐透析液或置换液 因组织缺氧引起的乳酸酸中毒是否应用HCO-3治疗一直有争议。例如在心脏骤停的患者发生乳酸酸中毒，应用等张或高张的碳酸氢盐，可引起血浆渗透压增高，液体负荷，动脉甚或静脉高碳酸血症，加重细胞内或脑脊液内的酸中毒。但近年来已不断有应用碳酸氢盐透析液或置换液进行CRRT治疗严重乳酸酸中毒获得成功的报道。Macias用高容量CVVH治疗13例严重乳酸酸中毒，置换液碳酸氢盐浓度起始为25～50mmol/L，每12h提高浓度一次，最终平均浓度为52mmol/L。患者动脉血pH平均为7.15，HCO-3为11mmol/L。乳酸盐15mmol/L，13例中10例经72h治疗后HCO-3恢复至正常，预后改善。Lerrayt等证明，血乳酸水平正常，血流动力学稳定和呼吸平稳的患者，进行HDF(碳酸氢盐透析液或置换液)，总乳酸清除率仅为0.5%～3.3%。他们认为，HF中乳酸水平降低是由于酸碱紊乱及代谢状态的改善，使乳酸代谢增加[16]。治疗乳酸酸中毒时必须注意防止高钠血症和高容量血症，治疗中以输入等张碳酸氢盐为宜，并注意输入速度；防止动脉血PaCO2增高，并由此导致的细胞内和脑脊液酸中毒加重；防止碱血症，因碱血症可刺激乳酸生成。从目前资料来看，用碳酸氢盐的置换液或透析液进行连续性CVVH或CVVHD，经过24～48h可纠正严重的乳酸酸中毒，碳酸氢盐的输入速率为50mmol/h，个别患者需100mmol/h。碳酸氢盐的输入速率为40～50 mmol/h时，不会导致PaCO2升高，输入的碳酸氢盐应为等张液体，由此而需要大量输液时，超滤量需达1.0～1.05L/h。治疗过程中防止低钙血症。
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2.5 急性坏死性胰腺炎 急性坏死性胰腺炎的发病机制是胰蛋白酶的大量活化，消化胰腺组织，同时胰蛋白酶进入血液循环，作用于各种不同的细胞，释放出大量血管活性物质(5-羟色胺、组织胺、激肽酶)，导致胰腺组织坏死，炎症反应，血管弥漫性损伤，血管张力改变，引起心血管、肝和肾脏功能不全。急性胰腺炎的治疗进展包括应用单克隆和多克隆抗体，中和各种炎症介质和毒素。Purcaru等[17]提出，在胰腺炎毒性物质未进入血液循环之前采用CRRT，同时进行胸腔和腹腔灌洗。
2.6 心肺旁路 心肺旁路(cardiopulminary bypass，CBP)患者行CRRT主要目的是清除过多的容量负荷，减少肺内分流。另外，CBP也常伴有SIRS。Journois等[18]报道，对比研究儿童CBP手术纠正充血性心衰后的患者，比较了单纯超滤和无超滤高容量血液滤过对低温下行心肺分流术纠正儿童先天性心脏病的影响，发现凝血参数和术后肺氧交换改善，炎症反应减轻，体温和白细胞计数下降。同时还观察到血浆补体活化产物下降，减少其它炎症介质(细胞因子)延迟释放。但是，尚需要进一步证实CRRT对CBP的疗效。
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2.7 慢性心力衰竭 慢性心力衰竭(chronic heart fialure，CHF)患者对利尿剂和血管扩张剂无反应时，可用单纯性超滤清除水分，与使用大量利尿剂相比较，单纯超滤时有效血容量的改变更为稳定，患者更容易接受。血液滤过还可通过补充置换液纠正其它的生化异常及电解质紊乱。最近，有人提出使用超滤治疗CHF，可以延长患者等待心脏移植时间[19]。
2.8 肝性脑病 肝性脑病的发病机制尚未完全阐明，多数学者认为与血中氨、假性神经介质、芳香族氨基酸等含量增高或支链氨基酸与芳香族氨基酸比例失调有关。早年人们应用血液灌流作为肝衰的(人工肝)治疗系统，能改善症状，但不能降低死亡率。CRRT可以清除氨、假性神经传递介质(如羟苯乙醇胺)、游离脂肪酸、酚、硫醇、芳香族氨基酸(苯丙氨酸、酪氨酸、组氨酸)，并可改变支链氨基酸与芳香族氨基酸的比值，增加脑脊液中cAMP的含量，从而改善脑内能量代谢，使肝性昏迷患者清醒。
近年来，日本学者采用CRRT加血浆置换作为肝衰中的支持疗法，因为肝衰时细胞因子(TNF-α，IL-6)产生明显增多，用CRRT、血浆置换及血液灌流均能有效清除细胞因子及毒素。CRRT能精确地控制容量、电解质和酸碱平衡，同时清除大量炎症介质，并可能有助于改善SIRS，改善症状，对提高存活率尚无明确结论。虽然，CRRT不能逆转肝脏病理变化，仅是提高肝病患者清醒率，但是可有足够的时间让肝组织再生，或为肝移植创造条件。
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2.9 药物或毒物中毒 CRRT超滤液中有血浆中所有的药物，其含量取决于血浆药物浓度和蛋白结合的程度，一般来说，只有游离的药物才能被滤出。药物或毒物中毒时，当常规内科治疗不能缓解毒性作用或伴有严重肝肾功能损害威胁生命时，应不失时机的选择CRRT。HF效果优于常规血液透析和腹膜透析。在理论上HF对药物和毒物的清除率与超滤率呈正相关，与蛋白结合率呈反相关。另外，高通量滤器对药物还有不同程度的吸附能力，从而大大提高药物清除率。
3 展望
CRRT作为一种新技术，在抢救重症ARF、SIRS、ARDS和MODS等中已经和正在发挥其独特的优势，CRRT与IHD比较，主要优势是改善心血管稳定性，维持脑灌注，有效控制高分解代谢，维持水电解质和酸碱平衡，为营养支持创造条件。重症ARF伴有血流动力学不稳定，脑水肿，高分解代谢和严重液体负荷，应首选CRRT。实验研究证明能使脓毒血症存活率提高50%，CRRT可以清除心肌抑制因子，但尚未证明能提高重症ARF患者的存活率。今后迫切需要大规模、多中心、前瞻性的临床应用研究，以明确CRRT对SIRS的预后的影响。当前主要困难是SIRS的诊断标准不一，缺乏统一的疾病判断标准，治疗方式难以统一等等。令人欣慰的是，一项类似多中心研究正在美国进行中，预计近期内就会有初步结果，可能是人们认识上的一次飞跃[8]。
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当前，临床医护人员、基础研究人员及生物医学工程人员共同关注的问题是：①CRRT机器日趋复杂，价格昂贵，影响其临床推广。研制应用范围广，性能价格优，人机界面友好，操作方便的CRRT机器是摆在仪器制造商面前的一个问题；②适应证不断扩大，更需要加强基础和临床研究。基础研究应从整体、器官、组织和分子生物学水平等多层次综合性研究，才能阐明CRRT对疾病的生理、病理的影响。临床方面应以随机、对照、多中心、前瞻性的临床验证，探索CRRT对预后的影响；③研究针对CRRT清除溶质无选择性的缺点。可加用免疫吸附柱或其它装置清除某些特异性有害物质，而保留对机体有用的物质；④多学科通力合作。打破以往以单器官或系统为中心的传统专科界限，提倡互相渗透和协作，是当今危重医学的任务所在，是提高诊疗水平的关键。从而使CRRT在临床应用中取得突破性进展[8]。
参考文献
1 Kramer P，Wigger W，Rieger J et al.Arteriovenous henofiltration：a new and simple method for treatment of overthydrated patients resistant to diuretics.Klin Wochenschr，1977，55：1121
, 百拇医药
2 Canaud B，Garred LJ，Christol JP et al.Pump assisted continuous venovenous hemofiltration for treating acute uremia.Kidney Int，1988，Suppl 24：5154
3 季大玺.连续性动静脉血液滤过的临床应用进展.肾脏病与透析肾移植杂志，1993，2：331
4 季大玺.谢红浪，刘芸等.连续性肾脏替代治疗在重症急性肾功能衰竭救治中的应用.肾脏病与透析肾移植杂志，1997，6：415
5 季大玺，谢红浪，黎磊石.连续性肾脏替代治疗在烧伤后急性肾衰中的应用.肾脏病与透析肾移植杂志，1998，6：581
6 Ronco C.Continuous renal replacement therapies for the treatment of acute renal failure in intensive care patients.Clin Nephrol，1994，4：187
, 百拇医药
7 Ronco C，Bellomo R.Continuous renal replacment therapy：Evolution in techololgy and current nomenclature.Kidney Int，1998，53(suppl 66)：160
8 Schetz MRC.Classical and alternative indication for continuous renal replacement therapy.Kidney Int，1998，53(Suppl 66)：129
9 Tetta C，Mariano F，Ronco C et al.Relevance of plateleting in inflammation and sepsis：mechnisms and kidney removal in extracorporeal treament.Am J Kidney Dis，1997，30(Supple)4：57
, 百拇医药
10 Van Bommel EFH，Bouvy ND，So KL et al.Acute dialytic support for the critically ill：Intermittent hemodialysis versus continuous arteriovenous hemodiafiltration.Am J Nephrol，1995，15：192
11 Cosentino F，Paganini E，Lockrem J et al，Continuous arteriovenous hemofiltration in the adult respiratory distress syndrome.Conreib Nephrol，1991，93：94
12 Sivak ED，Tita J，Meden G et al.Effects of furosemide versus isolated ultrafiltration on extravascular lung water in oleic acid-induced pulmonary edema.Crit Care Med，1986，14：48
, http://www.100md.com
13 Laggner AN，Druml W，Lenz K.Influence of ultrafiltration/hemofiltration on extravascular lung water.Contrib Nephrol，1991，93：65
14 Moonka R，Gentilello L.Hypothermia induced by continuous arteriovenous hemofiltration as a treatment for adult respiratory distress syndrome：A case report.J Trauma，1996，40：1026
15 Shigemoto T，Rinka H，Matsuo Y et al.Blood purification for crush syndrome.Renal Failure，1997，19：711
, http://www.100md.com
16 Levraut J，Ciebiera JP，Jambou P et al.Effect of continuous hemofiltration with dialysis on lactate clearance in critically ill patients.Crit Gare Med，1997，25：58
17 Purcaru F，Ghelase F，Gugila I et al.Resuscitation principles in sever acute pancreatitis complicated by multiple organ dysfunctions，Chirurgia(Bucur)，1997，92(5)：309
18 Journois D，Isreal-Biet D，Pouard P et al.High-volume，xero-balanced hemofiltration to reduce delayed inflannatory reponses to cardiopulmonary bypass in children.Anesthesiolgy，1996，85：965
19 Agostino P，Marenzi G，Lquri G et al.Sustained improvement in functional capacity after removal of body fluid with isolatec ultrafiltration in chronic cardiac insufficiency.Am J Med，1994，96：191
(1999-04-27收稿), http://www.100md.com