心血管疾病与细胞凋亡的关系
作者：张旭晨 阮英茆
单位：中国医学科学院阜外心血管病医院(北京100037) 张旭晨；中国协和医科大学心血管病研究所病理研究室(100037) 阮英茆
关键词：细胞凋亡；程序性细胞死亡；心血管疾病
中国现代医学杂志990436 分类号 R54
1972年，Kerr等[1]通过对不同类型的细胞死亡方式比较后发现，细胞除在缺血或严重中毒时可发生坏死外，还有一种特殊的死亡方式，即细胞凋亡。细胞凋亡是细胞在自身基因调控下进行的一种主动死亡过程，故又称程序性细胞死亡(Programmed cell death,PCD),其形态学特征主要表现为细胞收缩变小，细胞连接及质膜微绒毛丧失，胞膜鼓泡或出芽，胞浆浓缩，核染色质密度增高并呈颗粒状或半月形凝聚于核膜周边；进而细胞膜内陷将胞浆和染色质等成分分割并包围成致密的膜包小体，即凋亡小体。由于此过程像秋天的落叶一样，所以称之为细胞凋亡(Apoptosis);最后凋亡小体被周围的上皮细胞、内皮细胞或单核-巨噬细胞所吞噬、清除，或自然脱落离开生物体。在PCD过程中，不发生溶酶体、线粒体及细胞膜破裂及细胞内容物外漏，没有细胞内容物外泄，故不引起炎症反应及周围组织的继发性损伤。细胞凋亡时所发生的生物化学反应中最突出的特征是染色质的有控降解，DNA双链在核小体附近被核酸内切酶降解成大约相差180～200bp的核苷酸片段，其凝胶电泳呈现为典型的阶梯状图谱(DNA ladder)，此与坏死明显不同。细胞凋亡是机体的一种基本生理机制，并贯穿于机体的整个生命活动过程，对保证个体正常发育成熟、维持机体正常生理功能和自身稳定、参与肿瘤形成以及许多疾病的发生等有很重要的生物学意义。近年来研究发现，细胞凋亡过程还涉及到多种心血管疾病，因此成为目前研究的热点之一。
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1 原发性高血压
Hamet等[2]研究发现，原发性高血压大鼠的心室肌，肾脏皮质和髓质，脑皮质、海马、丘脑等处的细胞凋亡明显增加，尤以主动脉平滑肌细胞更为明显。Boluyt等[3]发现高血压大鼠心力衰竭时心室乳头肌数量的减少与心肌细胞的凋亡有关。Li[4]等在应用末端缺口标记技术检测原发性高血压大鼠后发现，有心肌功能障碍者心肌细胞凋亡明显增多，提示细胞凋亡导致的心肌细胞减少与心力衰竭的发生有关。上述研究表明心血管组织的细胞凋亡失调与高血压的形成和病理改变的进展有关。
2 心肌缺血和再灌注损伤
Tanaka等[5]将离体新生大鼠的心肌细胞置于缺氧的环境中，发现12h后心肌细胞便发生了凋亡，而非心肌细胞(主要是纤维母细胞)在缺氧72h后仍未发生凋亡，反而表现为细胞增殖。Itoah等[6]观察了19例死于急性心肌梗死病人的心肌细胞，发现这些病人的心肌细胞除有坏死外，还有细胞凋亡存在。Kajstura等[7]将大鼠冠状动脉结扎后发现在心肌缺血的早期，心肌细胞发生凋亡者显著多于坏死细胞。减少组织器官缺血性损伤的最有效方法是尽快恢复血流的再灌注，但较长时间缺血的心肌再灌注本身亦可导致心肌组织的严重再灌注损伤。Gottlieb[8]等在家兔离体心脏灌注模型上发现，缺血30min，270min以及缺血5min后再灌注240min的心肌细胞均未发生凋亡，而缺血30min后再灌注240min的心肌细胞出现了凋亡。Buerke等[9]在大鼠心肌缺血前给予胰岛素样生长因子-1(IGF-1)，结果发现再灌注时心肌细胞的调亡明显减少，说明IGF-1可显著减少心肌细胞凋亡的发生。
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3 血管成形术后再狭窄
经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)后最主要的并发症是约有30%～50%的患者在术后6个月内发生再狭窄(restenosis,RS)，其主要表现为血管平滑肌细胞(VSMC)的增殖和迁移以及细胞外基质的增多。Clowes等[10]发现大鼠颈动脉球囊损伤后即可见到VSMC增生，其中内膜VSMC增生在48h时达到高峰，中膜VSMC在96h时达到高峰。直至12周时，其VSMC的增殖一直处于较高的水平，如果没有VSMC的死亡存在，VSMC的总数应不断增多，但实际上VSMC的数量以损伤后2周起就保持恒定。因此作者认为VSMC数量的恒定与细胞死亡有关。Murie-Luce等[11]对大鼠球囊损伤后的血管再塑过程进行了研究，发现损伤后15d时VSMC出现了凋亡，20d时达到高峰，当新生内膜于45d时重新内皮化后便不再有细胞凋亡的发生。由此，作者推测大鼠主动脉内皮剥脱后15～45dVSMC数目的减少是由于细胞凋亡所致。
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4 心律失常
在窦房结、房室结、希氏束和浦肯野纤维的胚胎发育以及出生后数周的发育过程中均存在细胞凋亡，这些细胞发生凋亡过度或不足或延迟均可导致心律失常。James等[12]认为，在房室结，其胚胎样组织的不完全性凋亡可引起心肌细胞额外激动而形成自主性心律失常；房室结周边的联络环的不完全性凋亡可导致折返旁路的形成，进而造成折返性心律失常或预激综合征；传导系统中如希氏束和蒲肯野细胞发生过度性凋亡可导致传导阻滞。最近，James等[13]又对3例有家族史的、因心脏传导阻滞而猝死的患者进行了尸检，发现其中2例房室结缺如，1例仅极少量房室结残存；3例窦房结均因非炎症性因素破坏殆尽；心脏传导系统的心肌细胞几乎完全消失；作者还应用TUNEL染色观察到了凋亡细胞的存在。此结果进一步证实了心律失常的发生确与心肌细胞的凋亡有关。
5 心肌病和心肌炎
心肌病的组织学特征是可见广泛存在的局限性心肌纤维化和存活心肌细胞的肥大。James等[12]认为，心肌的纤维化很可能是由细胞凋亡引起的。Liu等[14]在扩张性心肌病的实验犬模型中发现不仅存在细胞增殖，而且心肌细胞还有明显的凋亡发生。Haider等[15]报道7例扩张型心肌病伴左心功能低下患者中有4例心肌细胞出现典型的DNA梯形特征，提示心肌细胞凋亡与扩张型心肌病间存在一定的关系。临床结果显示：病毒性心肌炎患者4%～48%可转变为扩张型心肌病，病毒感染细胞后，可诱导心肌细胞发生凋亡。Kawano等[16]在1例慢性心肌炎患者发现其心肌细胞发生了明显的凋亡，并推测心肌细胞发生凋亡很可能是心肌炎时细胞损伤的一个途径。
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6 心力衰竭
心脏超负荷的早期，心肌细胞出现代偿性肥大；若心脏负荷持续过大，则心肌细胞数量减少。心肌细胞在慢性压力负荷过重的情况下发生细胞数目的减少和心肌组织的纤维化是导致心肌功能障碍的主要因素。Teiger等[17]证实，小鼠心脏在压力负荷过大时引起心肌细胞肥大，并伴随心肌细胞数量的减少，尤其在压力负荷的早期(7d内)，细胞数量的减少主要是由于细胞凋亡的发生，在第4天时凋亡达到最高峰。Sharov等[18]通过冠状动脉微栓造成犬慢性心衰模型，发现在陈旧性心肌梗死的周边区出现了明显的细胞凋亡，进而指出心衰时心肌细胞数量的减少部分是由于发生凋亡所致。
7 动脉粥样硬化
动脉粥样硬化是一常见病，其发病机制中是否有细胞凋亡的参与，引起了许多学者的关注。Bennett等[19]将人的正常冠状动脉、主动脉以及有动脉粥样硬化的冠状动脉的血管平滑肌细胞分离并进行培养，以电镜下的凋亡小体和凝胶电泳中典型的阶梯状图谱为特点计算发生凋亡的细胞数量。结果发现正常动脉中的VSMC仅在去除血清生长因子后才发生凋亡，而动脉粥样硬化斑块中的VSMC，即使在高浓度的血清存在状态下也发生凋亡，其凋亡的发生率在去除血清后进一步增加。作者认为血清中的胰岛素样生长因子和血小板衍生生长因子是高效力的存活因子，VSMC发生凋亡是由特殊基因产物和具有存活因子作用的局部细胞因素共同调节的。Inser等[20]观察了56例因冠状动脉粥样硬化行PTCA术和再狭窄患者的旋切斑块，发现有35例标本中VSMC存在细胞凋亡。Geng和Libby[21]发现动脉粥样硬化血管内膜除存在VSMC的凋亡外，巨噬细胞亦发生明显的凋亡。Han等[22]观察到细胞凋亡后形成的凋亡小体绝大多数均被邻近的VSMC和巨噬细胞所吞噬。由此认为，VSMC和巨噬细胞的凋亡功能失调和/或凋亡小体的清除不足是促进动脉粥样硬化发生发展的重要因素。
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8 动脉瘤
动脉瘤是以动脉壁结构破坏而引起动脉进行性扩张并以最终导致破裂为特征。Lopez-candales等[23]在对10例动脉瘤和5例正常动脉进行研究后发现，动脉瘤单位面积内中膜平滑肌细胞密度比正常动脉低74%；在光学显微镜及电镜观察时未见到细胞坏死，但明显地见到平滑肌细胞发生了细胞凋亡；用原位末端标记技术(ISEL)观察到有30%的平滑肌细胞发生了凋亡。作者认为，细胞凋亡对动脉瘤病变的进展具有重要作用。
综上所述，细胞凋亡与多种心血管疾病的发生和发展有关。关于细胞凋亡发生的详细机制目前尚不十分清楚，相信随着对细胞凋亡研究的深入，其与心血管疾病的关系将会得以阐明，从而可通过调控细胞凋亡的发生进行心血管疾病的预防和治疗。
参考文献
1 Kerr JFR,Wyllie AH,Currie AR,et al.Apoptosis:a basic biological phenomenon with wide-ranging implication in tissue kinetics.Br J Cancer,1972;26(2):239～257
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2 Hamet P,Richard L,Dam TV,et al.Apoptosis in target organs of hypertension.Hypertension,1995;26(4):642～648
3 Boluyt MO,Bing OH,Lakatta EG,et al.The aging spontaneously hypertensive rat as a model of the transition from stable compensated hypertropy to heart failure.Eur Heart J,1995;16(suppl N):19～30
4 Li ZH,Lakatta EG,Robinson KG,et al.Detection of apoptosis in the failing heart of spontaneously hypertensive rats.Circulation,1995;92(suppl Ⅱ):Ⅱ～526
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5 Tanaka M,Ito H,Adachi S,et al.Hypoxia induces apoptosis with enhanced expression of Fas antigen messenger RNA in cultured neonatal rat cardiomyocytes.Circ Res,1994;75(3):426～431
6 Itoh G,Tamura J,Suzuki M,et al.DNA fragmentation of human infarcted myocardial cells demonstrated by the nick end labeling method and DNA agarose gel electrophoresis.Am J Pathol,1995;146(6):1325～1331
7 Kajstura J,Cheng W,Reiss K,et al.Apoptotic and necrotic myocyte cell deaths are independent contributing variables of infarct size in rats.Lab Invest,1996;74(1):86～107
, 百拇医药
8 Gottlieb RA,Burleson KO,Kloner RA,et al.Reperfusion injury induces apoptosis in rabbit cardiomyocytes.J Clin Invest,1994;94(3):1621～1627
9 Buerke M.Cardioprotective effect of insulin-like growth factorl in myocardiol ischemia followed by reperfusion.Proc Natl Acad Cardiol,1994;26(4):943～949
10 Clowes AW,Reidy MA,Clowes MM,et al.Kinetics of cellular proliferation after arterial injury.Lab Invest,1983;49(3):327～333
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11 Murie-Luce BP,Gabbiani F,Fedard M,et al.Apoptosis participates in cellularity regulation during rat aortic intimal thickening.Am J Pathol,1995;146(5):1059～1064
12 James TN.Normal and abnormal consequences of apoptosis in the human heart:from postnatal morphogenesis to paroxysmal arrhythmias.Circulation,1994;90(1):556～573
13 James TN,Martin ES,Williis PW,et al.Apoptosis as a possible cause of gradual development of complete heart block and fatal arrhythmias associated with absence of the AV node,sinus node,and internodal pathways.Circulation,1996;93(7):1424～1438
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14 Liu Y,Cigola E,Chang W,et al.Myocyte nuclear mitotic division and programmed myocyte cell death characterize the cardiac myopathy induced by rapid ventricular pacing in dogs.Lab Invest,1995;73(6):771～787
15 Haider N,Narula J,Hajjar RJ,et al.Apoptosis in human explanted cardiomyopathic hearts suggests programmed progression of dilated cardiomyopathy.Circulation,1995;92:(suppl Ⅱ):Ⅱ～724
16 Kawano H,Okada R，Kaweno Y,et al.Apoptosis in acute and chronic myocarditis.Jpn Heart J,1994;35(6):745～750
, 百拇医药
17 Teiger E,Dam TV,Richard L,et al.Apoptosis in pressure overload-induced heart hypertrophy in rat.J Clin Invest,1996(97):2891～2897
18 Sharov VG,Sabbah HN,Shimoyama H,et al.Evidence of cardiocyte apoptosis in myocardium of dogs with chronic heart failure.Am J Pathol,1996;148(1):141～149
19 Bennett MR,Evan GI,Schwart Z,et al.Apoptosis of human vascular smooth muscle cells derived from normal vessels and corpnary atherosclerotic plaques.J Clin Invest,1995;95(5):2266～2274
, 百拇医药
20 Inser JM,Kearney M,Bortman S,et al.Apoptosis in human atherosclerosis and restenosis.Circulation,1995;91(11):2703～2711
21 Geng YJ,Libby P.evidence for apoptosis in advanced human atheroma,colocalization with inter leukin-1 beta-converting enzyme.Am J Pathol,1995;147(2):251～266
22 Han DK,Haudenschild CC,Hong MK,et al.Evidence for apoptosis in human atherogenesis and in a rat vascular injury model.Am J Pathol,1995;147(2):267～277
23 Lopez-candales A,Holmes DR,Liao S,et al.Decreased vascular smooth muscle cell density in medial degeneration of human abdominal aortic aneurysms.Am J Pathol,1997;150(3):993～1007
1998-12-08收稿, 百拇医药
单位：中国医学科学院阜外心血管病医院(北京100037) 张旭晨；中国协和医科大学心血管病研究所病理研究室(100037) 阮英茆
关键词：细胞凋亡；程序性细胞死亡；心血管疾病
中国现代医学杂志990436 分类号 R54
1972年，Kerr等[1]通过对不同类型的细胞死亡方式比较后发现，细胞除在缺血或严重中毒时可发生坏死外，还有一种特殊的死亡方式，即细胞凋亡。细胞凋亡是细胞在自身基因调控下进行的一种主动死亡过程，故又称程序性细胞死亡(Programmed cell death,PCD),其形态学特征主要表现为细胞收缩变小，细胞连接及质膜微绒毛丧失，胞膜鼓泡或出芽，胞浆浓缩，核染色质密度增高并呈颗粒状或半月形凝聚于核膜周边；进而细胞膜内陷将胞浆和染色质等成分分割并包围成致密的膜包小体，即凋亡小体。由于此过程像秋天的落叶一样，所以称之为细胞凋亡(Apoptosis);最后凋亡小体被周围的上皮细胞、内皮细胞或单核-巨噬细胞所吞噬、清除，或自然脱落离开生物体。在PCD过程中，不发生溶酶体、线粒体及细胞膜破裂及细胞内容物外漏，没有细胞内容物外泄，故不引起炎症反应及周围组织的继发性损伤。细胞凋亡时所发生的生物化学反应中最突出的特征是染色质的有控降解，DNA双链在核小体附近被核酸内切酶降解成大约相差180～200bp的核苷酸片段，其凝胶电泳呈现为典型的阶梯状图谱(DNA ladder)，此与坏死明显不同。细胞凋亡是机体的一种基本生理机制，并贯穿于机体的整个生命活动过程，对保证个体正常发育成熟、维持机体正常生理功能和自身稳定、参与肿瘤形成以及许多疾病的发生等有很重要的生物学意义。近年来研究发现，细胞凋亡过程还涉及到多种心血管疾病，因此成为目前研究的热点之一。
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1 原发性高血压
Hamet等[2]研究发现，原发性高血压大鼠的心室肌，肾脏皮质和髓质，脑皮质、海马、丘脑等处的细胞凋亡明显增加，尤以主动脉平滑肌细胞更为明显。Boluyt等[3]发现高血压大鼠心力衰竭时心室乳头肌数量的减少与心肌细胞的凋亡有关。Li[4]等在应用末端缺口标记技术检测原发性高血压大鼠后发现，有心肌功能障碍者心肌细胞凋亡明显增多，提示细胞凋亡导致的心肌细胞减少与心力衰竭的发生有关。上述研究表明心血管组织的细胞凋亡失调与高血压的形成和病理改变的进展有关。
2 心肌缺血和再灌注损伤
Tanaka等[5]将离体新生大鼠的心肌细胞置于缺氧的环境中，发现12h后心肌细胞便发生了凋亡，而非心肌细胞(主要是纤维母细胞)在缺氧72h后仍未发生凋亡，反而表现为细胞增殖。Itoah等[6]观察了19例死于急性心肌梗死病人的心肌细胞，发现这些病人的心肌细胞除有坏死外，还有细胞凋亡存在。Kajstura等[7]将大鼠冠状动脉结扎后发现在心肌缺血的早期，心肌细胞发生凋亡者显著多于坏死细胞。减少组织器官缺血性损伤的最有效方法是尽快恢复血流的再灌注，但较长时间缺血的心肌再灌注本身亦可导致心肌组织的严重再灌注损伤。Gottlieb[8]等在家兔离体心脏灌注模型上发现，缺血30min，270min以及缺血5min后再灌注240min的心肌细胞均未发生凋亡，而缺血30min后再灌注240min的心肌细胞出现了凋亡。Buerke等[9]在大鼠心肌缺血前给予胰岛素样生长因子-1(IGF-1)，结果发现再灌注时心肌细胞的调亡明显减少，说明IGF-1可显著减少心肌细胞凋亡的发生。
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3 血管成形术后再狭窄
经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)后最主要的并发症是约有30%～50%的患者在术后6个月内发生再狭窄(restenosis,RS)，其主要表现为血管平滑肌细胞(VSMC)的增殖和迁移以及细胞外基质的增多。Clowes等[10]发现大鼠颈动脉球囊损伤后即可见到VSMC增生，其中内膜VSMC增生在48h时达到高峰，中膜VSMC在96h时达到高峰。直至12周时，其VSMC的增殖一直处于较高的水平，如果没有VSMC的死亡存在，VSMC的总数应不断增多，但实际上VSMC的数量以损伤后2周起就保持恒定。因此作者认为VSMC数量的恒定与细胞死亡有关。Murie-Luce等[11]对大鼠球囊损伤后的血管再塑过程进行了研究，发现损伤后15d时VSMC出现了凋亡，20d时达到高峰，当新生内膜于45d时重新内皮化后便不再有细胞凋亡的发生。由此，作者推测大鼠主动脉内皮剥脱后15～45dVSMC数目的减少是由于细胞凋亡所致。
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4 心律失常
在窦房结、房室结、希氏束和浦肯野纤维的胚胎发育以及出生后数周的发育过程中均存在细胞凋亡，这些细胞发生凋亡过度或不足或延迟均可导致心律失常。James等[12]认为，在房室结，其胚胎样组织的不完全性凋亡可引起心肌细胞额外激动而形成自主性心律失常；房室结周边的联络环的不完全性凋亡可导致折返旁路的形成，进而造成折返性心律失常或预激综合征；传导系统中如希氏束和蒲肯野细胞发生过度性凋亡可导致传导阻滞。最近，James等[13]又对3例有家族史的、因心脏传导阻滞而猝死的患者进行了尸检，发现其中2例房室结缺如，1例仅极少量房室结残存；3例窦房结均因非炎症性因素破坏殆尽；心脏传导系统的心肌细胞几乎完全消失；作者还应用TUNEL染色观察到了凋亡细胞的存在。此结果进一步证实了心律失常的发生确与心肌细胞的凋亡有关。
5 心肌病和心肌炎
心肌病的组织学特征是可见广泛存在的局限性心肌纤维化和存活心肌细胞的肥大。James等[12]认为，心肌的纤维化很可能是由细胞凋亡引起的。Liu等[14]在扩张性心肌病的实验犬模型中发现不仅存在细胞增殖，而且心肌细胞还有明显的凋亡发生。Haider等[15]报道7例扩张型心肌病伴左心功能低下患者中有4例心肌细胞出现典型的DNA梯形特征，提示心肌细胞凋亡与扩张型心肌病间存在一定的关系。临床结果显示：病毒性心肌炎患者4%～48%可转变为扩张型心肌病，病毒感染细胞后，可诱导心肌细胞发生凋亡。Kawano等[16]在1例慢性心肌炎患者发现其心肌细胞发生了明显的凋亡，并推测心肌细胞发生凋亡很可能是心肌炎时细胞损伤的一个途径。
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6 心力衰竭
心脏超负荷的早期，心肌细胞出现代偿性肥大；若心脏负荷持续过大，则心肌细胞数量减少。心肌细胞在慢性压力负荷过重的情况下发生细胞数目的减少和心肌组织的纤维化是导致心肌功能障碍的主要因素。Teiger等[17]证实，小鼠心脏在压力负荷过大时引起心肌细胞肥大，并伴随心肌细胞数量的减少，尤其在压力负荷的早期(7d内)，细胞数量的减少主要是由于细胞凋亡的发生，在第4天时凋亡达到最高峰。Sharov等[18]通过冠状动脉微栓造成犬慢性心衰模型，发现在陈旧性心肌梗死的周边区出现了明显的细胞凋亡，进而指出心衰时心肌细胞数量的减少部分是由于发生凋亡所致。
7 动脉粥样硬化
动脉粥样硬化是一常见病，其发病机制中是否有细胞凋亡的参与，引起了许多学者的关注。Bennett等[19]将人的正常冠状动脉、主动脉以及有动脉粥样硬化的冠状动脉的血管平滑肌细胞分离并进行培养，以电镜下的凋亡小体和凝胶电泳中典型的阶梯状图谱为特点计算发生凋亡的细胞数量。结果发现正常动脉中的VSMC仅在去除血清生长因子后才发生凋亡，而动脉粥样硬化斑块中的VSMC，即使在高浓度的血清存在状态下也发生凋亡，其凋亡的发生率在去除血清后进一步增加。作者认为血清中的胰岛素样生长因子和血小板衍生生长因子是高效力的存活因子，VSMC发生凋亡是由特殊基因产物和具有存活因子作用的局部细胞因素共同调节的。Inser等[20]观察了56例因冠状动脉粥样硬化行PTCA术和再狭窄患者的旋切斑块，发现有35例标本中VSMC存在细胞凋亡。Geng和Libby[21]发现动脉粥样硬化血管内膜除存在VSMC的凋亡外，巨噬细胞亦发生明显的凋亡。Han等[22]观察到细胞凋亡后形成的凋亡小体绝大多数均被邻近的VSMC和巨噬细胞所吞噬。由此认为，VSMC和巨噬细胞的凋亡功能失调和/或凋亡小体的清除不足是促进动脉粥样硬化发生发展的重要因素。
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8 动脉瘤
动脉瘤是以动脉壁结构破坏而引起动脉进行性扩张并以最终导致破裂为特征。Lopez-candales等[23]在对10例动脉瘤和5例正常动脉进行研究后发现，动脉瘤单位面积内中膜平滑肌细胞密度比正常动脉低74%；在光学显微镜及电镜观察时未见到细胞坏死，但明显地见到平滑肌细胞发生了细胞凋亡；用原位末端标记技术(ISEL)观察到有30%的平滑肌细胞发生了凋亡。作者认为，细胞凋亡对动脉瘤病变的进展具有重要作用。
综上所述，细胞凋亡与多种心血管疾病的发生和发展有关。关于细胞凋亡发生的详细机制目前尚不十分清楚，相信随着对细胞凋亡研究的深入，其与心血管疾病的关系将会得以阐明，从而可通过调控细胞凋亡的发生进行心血管疾病的预防和治疗。
参考文献
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11 Murie-Luce BP,Gabbiani F,Fedard M,et al.Apoptosis participates in cellularity regulation during rat aortic intimal thickening.Am J Pathol,1995;146(5):1059～1064
12 James TN.Normal and abnormal consequences of apoptosis in the human heart:from postnatal morphogenesis to paroxysmal arrhythmias.Circulation,1994;90(1):556～573
13 James TN,Martin ES,Williis PW,et al.Apoptosis as a possible cause of gradual development of complete heart block and fatal arrhythmias associated with absence of the AV node,sinus node,and internodal pathways.Circulation,1996;93(7):1424～1438
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16 Kawano H,Okada R，Kaweno Y,et al.Apoptosis in acute and chronic myocarditis.Jpn Heart J,1994;35(6):745～750
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17 Teiger E,Dam TV,Richard L,et al.Apoptosis in pressure overload-induced heart hypertrophy in rat.J Clin Invest,1996(97):2891～2897
18 Sharov VG,Sabbah HN,Shimoyama H,et al.Evidence of cardiocyte apoptosis in myocardium of dogs with chronic heart failure.Am J Pathol,1996;148(1):141～149
19 Bennett MR,Evan GI,Schwart Z,et al.Apoptosis of human vascular smooth muscle cells derived from normal vessels and corpnary atherosclerotic plaques.J Clin Invest,1995;95(5):2266～2274
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20 Inser JM,Kearney M,Bortman S,et al.Apoptosis in human atherosclerosis and restenosis.Circulation,1995;91(11):2703～2711
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22 Han DK,Haudenschild CC,Hong MK,et al.Evidence for apoptosis in human atherogenesis and in a rat vascular injury model.Am J Pathol,1995;147(2):267～277
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1998-12-08收稿, 百拇医药