碱性成纤维细胞生长因子与心肌肥大的研究进展
作者：罗惠兰
单位：第三军医大学新桥医院心内科(400037)
关键词：
重庆医学990452 罗惠兰 综述 何作云 审校
摘 要 血流动力性压力超负荷可直接使心肌细胞cAMP浓度增高，cAMP调控胞内碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)使其mRNA表达增加，进一步使细胞内蛋白质合成增加，细胞面积增大。本文就cAMP、bFGF与心肌肥大作一综述。
众所周知，心肌肥大是高血压病心脏损害的重要病理变化，进行性心肌肥大，将出现心肌缺血，心律失常，最终导致心力衰竭。因此，有关心肌肥大的发生机制一直是人们关注的热点，尤其是细胞内外的信号传导更是近年来人们研究的重点。
在心肌肥大的发病学中，血流动力学作用最早为人们所重视。压力和/或容量超负荷而使心室壁张力增高的多种刺激均可导致心肌肥大[1]。目前认为心脏对急、慢性血流动力学改变的应激需要主要通过增加原有细胞的蛋白质合成致细胞肥大以及细胞间质胶原纤维的增加来实现。近来研究表明，血流动力性应力刺激心肌细胞产生分泌多种生长因子，bFGF和TGFβ便是这些生长因子中的两种重要因子，通过特异性细胞表面受体和细胞内信号级联反应，调控特异基因转录，诱导心肌细胞肥大的发生[2，3，4，5]。然而外界刺激是怎样引起细胞内基因表达?其传导途径是目前研究的热点。cAMP介导的信号转导途径即是其中之一。
, 百拇医药
早在60年代，Sutherland就提出了“第二信使学说”认为体内各种含氮激素都是通过促进细胞内的环磷酸腺苷(cAMP)生成而发挥生理作用，激素因此被称为第一信使，cAMP被称为第二信使[7]。随着研究的深入，人们发现许多药物甚至没有神经，体液参与下的外界刺激也可以通过影响cAMP代谢而调节多种生理功能。
1 bFGF与心肌肥大的关系
心肌肥大时，其基因表达模式发生改变，呈现出胚胎期的心肌细胞的一些特点，因此可以认为心肌肥大在很大程度上重演了心肌细胞的分化过程。
实验证明，心肌细胞是多肽生长因子调控的靶细胞[3]。bFGF是以自分泌及/或旁分泌方式在局部发挥作用。同时它还可以通过胞内分泌的方式经核转位直接发挥基因调控作用，而不必分泌到细胞外[6]。Thoman G[5]等在培养的新生鼠心肌细胞中加入生长因子、采用northen杂交法检测actin及myosin基因家族的表达变化，bFGF及TGF-β1诱导胚胎型β-MHC上调约4倍，而成年型α-MHC被抑制50%～60%以上；skeletal α-actin(SKA)增加约2倍，而α-Cardia actin几乎不变。就心肌细胞而言，bFGF、aFGF、TGFβ1至少共同协调地调控5种基因表达，除上述MHC外，还包括atrial matriuretic factor(ANF)表达上调与肌浆网Ca2+ATPase(SERCA)表达下调[7]。这些变化与血流动力性超负荷诱导的变化一致，这说明aFGF、bFGF、TGFβ1能改变心肌细胞基因表达模式，足以激发胚胎型收缩蛋白的基因表达[8]。许多研究表明，bFGF信号传递是经酪氨酸磷酸化作用及丝裂素活化蛋白激酶(MAPK)途径[9，10]，bFGF可诱导成年心肌细胞总MAPK活性提高2倍多，在体时也可证实bFGF可与心肌细胞表达的功能性受体结合诱导酪氨酸磷酸化级联反应，进而诱导c-fos、c-myc、Egr-1等极早期应答基因表达。它们的表达产物可进一步调控一系列晚期应答基因[11，10]。因为MAPK激活及c-fos等基因的诱导也是压力超负荷心肌肥大的信号机制[12]。提示bFGF经AMPK传递的信号途径可能是介导压力超负荷致心肌肥大的重要机制之一。
, 百拇医药
2 cAMP与心肌肥大
心肌肥大的实质是蛋白质合成能力增强，有关压力超负荷与心肌肥大蛋白合成能力之间的第二信使联系已有初步研究。Schreiber等[13]发现在体外灌流心脏时，突然增加压力负荷后10分钟心肌腺苷酸环化酶(AC)活性即显著升高，Singh[14]报道牵张离体蛙心室可诱发cAMP浓度迅速升高，使用停搏心脏避免了心肌收缩活性对蛋白合成的影响，高压力灌住停搏心脏仍能诱导心肌内PKA活性增强，cAMP浓度升高及蛋白质合成加速[15]。Zimmer[16]应用实验性压力超负荷动物模型研究发现，压力超负荷—cAMP—心肌肥厚之间存在显著正相关。Watsen[17]应用抑制剂对照研究进一步证实，压力超负荷刺激心肌核糖体合成是cAMP依赖的。用胰高血糖素(glucagon)、forskolin及IBMX常压灌注大鼠心脏可同时引起心肌cAMP浓度升高及蛋白质合成增加；Tetrodotoxin抑制心脏搏动，glacagon，forskolin及IBMX仍能刺激心肌细胞cAMP浓度升高，蛋白合成增加；高压灌注(120mmHgVS60mmHg)心脏1小时后心肌PKA活性增强，cAMP浓度升高，蛋白合成增加，表明cAMP确实介导了压力超负荷致心肌肥大(蛋白合成)反应[15]。
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目前，机械应力是否能直接导致cAMP增加而不依赖于肾上腺受体途径还没有定论。但有报道提示：细胞形变可直接刺激细胞内AC活性及cAMP含量增加且不依赖于Gs(兴奋性鸟苷酸调节蛋白)有人用cytochalasin B解离细胞膜的肌动蛋白骨架时发现cAMP的增加，但进一步的细胞变形却不再引起cAMP的增加。因此，机械应力直接导致AC活性及cAMP含量增加可能是通过细胞膜actin骨架发挥作用的[18，19]。
3 cAMP与bFGF基因表达调节的关系
cAMP调控基因表达首先必须激活蛋白激酶A(PKA)，后者再磷酸化并激活cAMP反应序列结合蛋白(CREB)[20]。CREB活化后形成二聚体，再与特定的DNA序列即CREB结合位点(CBSs)结合而发挥其调控基因表达的作用[21]。CBSs是许多可由cAMP诱导转录的真核基因启动子周围的一区域，含有一致或近乎一致的8个碱基对的回文结核5′-TGACGTACG-3′，即cAMP反应序列，它是靶基因识别cAMP信号的重要部位，CREB激活CBSs后进一步把转录信号传递给启动子(如TATA盒)而启动基因的转录[22]。
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bFGF基因DNA转录起始位点上游启动子区没有CAAT或TATA框，而通过独特调控序列调控转录[24]。Riva MA等[23]在培养的鼠皮层星状神经胶质细胞中加入肾上腺皮质激素(异丙肾上腺素)使细胞cAMP水平增高，发现bFGF mRNA表达增加，之后，直接加入8-bromo-cAMP于培养星状神经胶质细胞中bFGF mRNA表达结果相同即呈正相关，提示bFGF基因受cAMP调控。最近，Stachowiak MK[25]等通过对鼠肾上腺髓质细胞的研究证实，bFGF基因是cAMP调控的靶基因。他们采用bFGF启动子-报道基因(reporter gene)结构的转染试验及缺失突变分析结果表明，FGF的基础表达及cAMP对bFGF基因的诱导与转录起始位点上游512bp处的一个138bp的启动子片段有关，多数cAMP诱导的基因含有CRE(TGACAGCA)或AP-2连接元件(CCCCAGGC)[26]然而研究表明，bFGF基因-650/-512bp区域内并不含有与CRE、AP-2同源的序列，进一步研究发现，bFGF启动子的-650/～-512bp序列内含有与能被拓朴异构酶Ⅱ(topoismeraesⅡ)识别位点同源序列及成串的富含A/T的序列，这些序列都具有发现于其它基因中的基质附着区的特点[27]。该区域内还含有三个独特的对称性元件，它们可利用来源于负性DNA超螺旋的能量而形成十字形结构，进而连接二聚化的转录因子[28，29]。因此，尽管cAMP调控bFGF基因表达的机理还不完全清楚，但至少可以认为cAMP对bFGF启动子的刺激是由一些新的顺式元件(cis element)介导的，压力超负荷致心肌肥大时，bFGF cAMP表达增加可能是由cAMP介导的。
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4 结 论
心肌肥大的发病机制极其复杂，除了长期以来被人们所认识的神经，体液因素外，目前心脏病学家对压力超负荷心肌肥大中机械应力如何转换为细胞内生化信号，其转导途径的研究非常重视，目前研究认为机械应力直接诱导心肌细胞基因表达及蛋白质合成，IEGs首先被诱导然后是胚胎型基因被再次诱导，机械应力也能引起心肌细胞产生种种信号，而且参与这种机械应力信号传导途径的分子，与那些受生长因子刺激的细胞中起作用的分子相似。这样一旦细胞外刺激被接受并转换为细胞内信号，这种信号传导途径在许多类型的细胞中都是相同的。
总结前人的一系列研究认为，机械应力导致了第二信使cAMP水平的增高，从而介导了生长因子如bFGF mRNA表达的增加，目前研究得最多的细胞内信号传导途径为丝裂素活化蛋白激酶(MAPK)途径，酪氨酸蛋白激酶途径和Jast another kinase(JAK)途径，而bFGF mRNA表达是通过什么途径被调节尚不清，因此，进一步的研究具有极其重要的意义。可对心肌肥大起到预防及逆转作用，从而提高人们的生活质量。
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参考文献
[1] Bugaisky L The Heart aud Cardiovascular System.New York Raven Press,1986，1491
[2] Yamazaki T,Komuro I,Yazaki Y.J Mol cell cardiol,1995,27:133～140
[3] Michad D,Schneider D,Thomas G et al.Circulation,1990,81(5);1443～1456
[4] Thomas G,Parker and Michael D et al.Annu Rev Physid,1991，53:179～200
[5] Lembo G,Hunter JJ,Chien KR.Ann N Y Acad Sci,1995,752:115～27
, 百拇医药
[6] Clarke M,Calewell R,Chiao H et al.Circ Res,1995，76:927～934
[7] Amalric F,Bouche G.Bonnet H et al.Bionchem pharmacol,1994，47:111～115
[8] Harder BA,Schanb MC,Eppenberger HM et al.J Mol cell cardiol,1996，28:19～31
[9] Komuro L,J Biol chem,1991，266:1265～1268
[10] Hurley MM,Marcello U,Abress,J Bone Minerr Res,1996，11(9):1256～1263
, 百拇医药
[11] Milasincic DJ,Calera MR,Forzuer SR.Mol cell Bial,1996，16(11):5964～5973
[12] Mass A,Grohe C,Kubisch C et al.Eur Heart J,1995，16(Suppl C):12～14
[13] Yamazaki T,Komuro I,Yazaki Y.J Mol cell cardiol,1995，27:133～140
[14] Schreiber SS,Klein IL,Oratz M et al.J Mol cell cardiol,1971，2:55～65
[15] Singh J.Pflugers Arch,1982，395:162～164
, http://www.100md.com
[16] Xenophouose XP,Watson PA,Chna BHL et al.Circ Res,1989，65:647～656
[17] Zimmer HG,Petter H.Basic Res Cavdiol,1986，81(supper I):127～137
[18] Watson PA,Haneda T.Am J Physiel,1989，256:C 1257～1261
[19] Parker TG,Chow KL,Schwartz RJ et al.J Biol chem,1992，167:3343～3350
[20] Velez-C,Aranegu AE.Proc Soc Exp Biol Med,1995，210(1):57～63
, 百拇医药
[21] Moatning MR,Sevatino KA.Proc Natl Acad Sci USA,1986，83:6682～6686
[22] Nichols M,Weih F,Schmid W et al.EMBO J,1992，9:3337～3346
[23] Chrivia JC,Kwork RPS.Lamb N et al.nature,1993，365:885～859
[24] Riva MA,Molteni R et al.Neuroreport,1997，Jul,7;8(9-10)2165～8
[25] Ackerman AL,Minden AG and Yeung C.Proc Natl Acad Sci USE,1993，90:11865～ 11869
, http://www.100md.com
[26] Stachwiak MK,Moffell J et al.J cell Biology,1994，127(1):203～223
[27] Montming MR,Sevatino KA.Proc Natl Acad Sci USA,1986，83:6682～6686
[28] Phi-Van L,Strathing WH.Prog Mol Subcell Biol,1990，11:1～11
[29] 田今华,等.cAMP反应序列结合蛋白及其家族与转录调节.生理科学进展;1996，227～232
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单位：第三军医大学新桥医院心内科(400037)
关键词：
重庆医学990452 罗惠兰 综述 何作云 审校
摘 要 血流动力性压力超负荷可直接使心肌细胞cAMP浓度增高，cAMP调控胞内碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)使其mRNA表达增加，进一步使细胞内蛋白质合成增加，细胞面积增大。本文就cAMP、bFGF与心肌肥大作一综述。
众所周知，心肌肥大是高血压病心脏损害的重要病理变化，进行性心肌肥大，将出现心肌缺血，心律失常，最终导致心力衰竭。因此，有关心肌肥大的发生机制一直是人们关注的热点，尤其是细胞内外的信号传导更是近年来人们研究的重点。
在心肌肥大的发病学中，血流动力学作用最早为人们所重视。压力和/或容量超负荷而使心室壁张力增高的多种刺激均可导致心肌肥大[1]。目前认为心脏对急、慢性血流动力学改变的应激需要主要通过增加原有细胞的蛋白质合成致细胞肥大以及细胞间质胶原纤维的增加来实现。近来研究表明，血流动力性应力刺激心肌细胞产生分泌多种生长因子，bFGF和TGFβ便是这些生长因子中的两种重要因子，通过特异性细胞表面受体和细胞内信号级联反应，调控特异基因转录，诱导心肌细胞肥大的发生[2，3，4，5]。然而外界刺激是怎样引起细胞内基因表达?其传导途径是目前研究的热点。cAMP介导的信号转导途径即是其中之一。
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早在60年代，Sutherland就提出了“第二信使学说”认为体内各种含氮激素都是通过促进细胞内的环磷酸腺苷(cAMP)生成而发挥生理作用，激素因此被称为第一信使，cAMP被称为第二信使[7]。随着研究的深入，人们发现许多药物甚至没有神经，体液参与下的外界刺激也可以通过影响cAMP代谢而调节多种生理功能。
1 bFGF与心肌肥大的关系
心肌肥大时，其基因表达模式发生改变，呈现出胚胎期的心肌细胞的一些特点，因此可以认为心肌肥大在很大程度上重演了心肌细胞的分化过程。
实验证明，心肌细胞是多肽生长因子调控的靶细胞[3]。bFGF是以自分泌及/或旁分泌方式在局部发挥作用。同时它还可以通过胞内分泌的方式经核转位直接发挥基因调控作用，而不必分泌到细胞外[6]。Thoman G[5]等在培养的新生鼠心肌细胞中加入生长因子、采用northen杂交法检测actin及myosin基因家族的表达变化，bFGF及TGF-β1诱导胚胎型β-MHC上调约4倍，而成年型α-MHC被抑制50%～60%以上；skeletal α-actin(SKA)增加约2倍，而α-Cardia actin几乎不变。就心肌细胞而言，bFGF、aFGF、TGFβ1至少共同协调地调控5种基因表达，除上述MHC外，还包括atrial matriuretic factor(ANF)表达上调与肌浆网Ca2+ATPase(SERCA)表达下调[7]。这些变化与血流动力性超负荷诱导的变化一致，这说明aFGF、bFGF、TGFβ1能改变心肌细胞基因表达模式，足以激发胚胎型收缩蛋白的基因表达[8]。许多研究表明，bFGF信号传递是经酪氨酸磷酸化作用及丝裂素活化蛋白激酶(MAPK)途径[9，10]，bFGF可诱导成年心肌细胞总MAPK活性提高2倍多，在体时也可证实bFGF可与心肌细胞表达的功能性受体结合诱导酪氨酸磷酸化级联反应，进而诱导c-fos、c-myc、Egr-1等极早期应答基因表达。它们的表达产物可进一步调控一系列晚期应答基因[11，10]。因为MAPK激活及c-fos等基因的诱导也是压力超负荷心肌肥大的信号机制[12]。提示bFGF经AMPK传递的信号途径可能是介导压力超负荷致心肌肥大的重要机制之一。
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2 cAMP与心肌肥大
心肌肥大的实质是蛋白质合成能力增强，有关压力超负荷与心肌肥大蛋白合成能力之间的第二信使联系已有初步研究。Schreiber等[13]发现在体外灌流心脏时，突然增加压力负荷后10分钟心肌腺苷酸环化酶(AC)活性即显著升高，Singh[14]报道牵张离体蛙心室可诱发cAMP浓度迅速升高，使用停搏心脏避免了心肌收缩活性对蛋白合成的影响，高压力灌住停搏心脏仍能诱导心肌内PKA活性增强，cAMP浓度升高及蛋白质合成加速[15]。Zimmer[16]应用实验性压力超负荷动物模型研究发现，压力超负荷—cAMP—心肌肥厚之间存在显著正相关。Watsen[17]应用抑制剂对照研究进一步证实，压力超负荷刺激心肌核糖体合成是cAMP依赖的。用胰高血糖素(glucagon)、forskolin及IBMX常压灌注大鼠心脏可同时引起心肌cAMP浓度升高及蛋白质合成增加；Tetrodotoxin抑制心脏搏动，glacagon，forskolin及IBMX仍能刺激心肌细胞cAMP浓度升高，蛋白合成增加；高压灌注(120mmHgVS60mmHg)心脏1小时后心肌PKA活性增强，cAMP浓度升高，蛋白合成增加，表明cAMP确实介导了压力超负荷致心肌肥大(蛋白合成)反应[15]。
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目前，机械应力是否能直接导致cAMP增加而不依赖于肾上腺受体途径还没有定论。但有报道提示：细胞形变可直接刺激细胞内AC活性及cAMP含量增加且不依赖于Gs(兴奋性鸟苷酸调节蛋白)有人用cytochalasin B解离细胞膜的肌动蛋白骨架时发现cAMP的增加，但进一步的细胞变形却不再引起cAMP的增加。因此，机械应力直接导致AC活性及cAMP含量增加可能是通过细胞膜actin骨架发挥作用的[18，19]。
3 cAMP与bFGF基因表达调节的关系
cAMP调控基因表达首先必须激活蛋白激酶A(PKA)，后者再磷酸化并激活cAMP反应序列结合蛋白(CREB)[20]。CREB活化后形成二聚体，再与特定的DNA序列即CREB结合位点(CBSs)结合而发挥其调控基因表达的作用[21]。CBSs是许多可由cAMP诱导转录的真核基因启动子周围的一区域，含有一致或近乎一致的8个碱基对的回文结核5′-TGACGTACG-3′，即cAMP反应序列，它是靶基因识别cAMP信号的重要部位，CREB激活CBSs后进一步把转录信号传递给启动子(如TATA盒)而启动基因的转录[22]。
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bFGF基因DNA转录起始位点上游启动子区没有CAAT或TATA框，而通过独特调控序列调控转录[24]。Riva MA等[23]在培养的鼠皮层星状神经胶质细胞中加入肾上腺皮质激素(异丙肾上腺素)使细胞cAMP水平增高，发现bFGF mRNA表达增加，之后，直接加入8-bromo-cAMP于培养星状神经胶质细胞中bFGF mRNA表达结果相同即呈正相关，提示bFGF基因受cAMP调控。最近，Stachowiak MK[25]等通过对鼠肾上腺髓质细胞的研究证实，bFGF基因是cAMP调控的靶基因。他们采用bFGF启动子-报道基因(reporter gene)结构的转染试验及缺失突变分析结果表明，FGF的基础表达及cAMP对bFGF基因的诱导与转录起始位点上游512bp处的一个138bp的启动子片段有关，多数cAMP诱导的基因含有CRE(TGACAGCA)或AP-2连接元件(CCCCAGGC)[26]然而研究表明，bFGF基因-650/-512bp区域内并不含有与CRE、AP-2同源的序列，进一步研究发现，bFGF启动子的-650/～-512bp序列内含有与能被拓朴异构酶Ⅱ(topoismeraesⅡ)识别位点同源序列及成串的富含A/T的序列，这些序列都具有发现于其它基因中的基质附着区的特点[27]。该区域内还含有三个独特的对称性元件，它们可利用来源于负性DNA超螺旋的能量而形成十字形结构，进而连接二聚化的转录因子[28，29]。因此，尽管cAMP调控bFGF基因表达的机理还不完全清楚，但至少可以认为cAMP对bFGF启动子的刺激是由一些新的顺式元件(cis element)介导的，压力超负荷致心肌肥大时，bFGF cAMP表达增加可能是由cAMP介导的。
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心肌肥大的发病机制极其复杂，除了长期以来被人们所认识的神经，体液因素外，目前心脏病学家对压力超负荷心肌肥大中机械应力如何转换为细胞内生化信号，其转导途径的研究非常重视，目前研究认为机械应力直接诱导心肌细胞基因表达及蛋白质合成，IEGs首先被诱导然后是胚胎型基因被再次诱导，机械应力也能引起心肌细胞产生种种信号，而且参与这种机械应力信号传导途径的分子，与那些受生长因子刺激的细胞中起作用的分子相似。这样一旦细胞外刺激被接受并转换为细胞内信号，这种信号传导途径在许多类型的细胞中都是相同的。
总结前人的一系列研究认为，机械应力导致了第二信使cAMP水平的增高，从而介导了生长因子如bFGF mRNA表达的增加，目前研究得最多的细胞内信号传导途径为丝裂素活化蛋白激酶(MAPK)途径，酪氨酸蛋白激酶途径和Jast another kinase(JAK)途径，而bFGF mRNA表达是通过什么途径被调节尚不清，因此，进一步的研究具有极其重要的意义。可对心肌肥大起到预防及逆转作用，从而提高人们的生活质量。
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